本发明涉及一种温敏性可注射型泪道栓及其制备方法，属于多功能温敏复合水凝胶医用研究领域。
背景技术：
：干眼症是指由于任何原因造成的泪液质或量异常，进而引起泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适、眼表组织病变等特征。常见症状有眼睛干涩、容易疲倦、视力下降等。研究表明，干眼征是由于泪腺泪液、粘蛋白层和油脂层分泌不足以及泪液过度蒸发所造成，该症状患者以老年人和长时间在电脑前工作的办公者居多。迄今为止，干眼征尚无有效治疗方法。临床上主要依靠生理盐水、人工泪液和抗免疫滴眼剂来缓解症状。欧美国家对于干眼病的治疗主要是通过设计一种泪道栓，用于堵住泪小管下端出口，使得泪液尽可能少地流失而实现对干眼症的治疗。泪道栓的治疗机制比较成熟，但设计的泪道栓大部分处于专利保护，而且没有详细的制备方法描述。基于泪道栓的研究，始于1935年beetham最早提出对泪小管进行热破坏而堵塞泪小口可缓解干眼病，1961年foulds设计了不可降解的凝胶对泪小管进行了堵塞来治疗干眼病。1975年，freeman设计的freemanplug为以后泪道栓的设计和制备开辟了新的思路。目前国内医院对干眼病的治疗主要使用欧美设计和制造的泪道栓，主要品牌有：formfittm、smartplugtm、ssoftplugtm、nugplugstm、extendtm、tearsnaturaletm等。干眼病主要由眼部泪液少导致，主要表现有眼干、异物感、畏光、刺疼感等。眼睛受到刺激由泪腺分泌泪液，经上泪小管和下泪小管流出，表现为流泪。泪道栓主要通过堵塞眼部下泪小管口，减少泪液流失，过多的泪液从上泪小管口溢出，保持眼部湿润，起到治疗干眼病的作用。经过几十年的发展，国外泪道栓的设计和制备工艺较成熟，申请的国际专利较多，其对干眼病的疗效明确，但在现有的外文文献和国际专利中，有关泪道栓的制备技术的描述较少。同时，目前国际通用的泪道栓主要是植入型固体泪道栓，存在着在患者眼部植入和取出不方便，给其大量的普及带来了困难。技术实现要素：本发明提出了一种温敏可注射型泪道栓及其制备方法，采用温敏材料制备的泪道栓，可在低温下采用注射器注射至人或动物的下泪道口，依靠人或动物体温使泪道栓凝固，堵塞下泪小管口，起到缓解干眼症的作用。即型凝胶(in-situgel)又称在体凝胶,是指高分子材料以溶液或半固体状态给药后,在给药部位对外界刺激(如用药部位的温度、ph值、离子种类和浓度、光照度等变化)发生响应,使得开始分散状态的凝胶发生构象的可逆转化,形成的半固体或固体制剂。其中以对温度变化响应的温敏性即型凝胶的生理相容性最好。温敏性即型凝胶制剂在存储和给药前(室温)以液体或半固体的形式存在,局部给药后因温度升高(体温)而使凝胶溶液凝结,形成具有良好的粘附性和缓释性能的凝胶。由于温敏性即型凝胶具有生产制备较为简单、生理相容性好量易于控制和粘附性好等优点,近年来已广泛应用于新型的鼻部、直肠和注射给药系统。温敏性即型凝胶主辅料主要包括poloxamer407(p407)、甲基纤维素和其他新型辅料(如peg-pla嵌段共聚物、乙羟基乙基纤维素和peg-聚ε-pcl嵌段共聚物等)。其中p407由于其良好的温敏胶凝性质及安全性，且易获得,在温敏性即型凝胶领域应用最为广泛,研究也最为深入。本发明主要是利用生物相容性高、具有独特温敏效果的高分子材料，研究出一种在30℃以内为液体，30℃以上迅速固化的温敏复合水凝胶材料，制备成可注射型泪道栓。依靠人或动物的体温使液态的复合水凝胶固化成泪道栓，堵塞下泪小管口，起到治疗干眼病的效果。对研究出的可注射型泪道栓进行制备工艺优化，选择合适的制备条件，将研制出的泪道栓迅速转变成产品，推广到市场上去，服务于广大患者。不但能明显缓解干眼病的症状，还可轻患者和社会的负担，提高治疗效果及患者对产品的依从性。本发明的具体技术方案如下：一种温敏可注射型泪道栓，由温敏复合水凝胶材料制成，在液态情况下被注射进人或动物眼睛的下泪道口，依靠人或动物的体温使液态的泪道栓凝固，堵塞下泪道口。进一步地，所述的注射温度为30℃以下。进一步地，所述的注射温度为10-15℃。进一步地，所述的泪道栓凝固温度不低于30℃。进一步地，所述的泪道栓由温敏复合水凝胶材料添加粘度增强剂和/或强度增强剂制成。进一步地，所述的温敏复合水凝胶材料为p407-p188泊洛沙姆、p407泊洛沙姆-丙烯酸聚合物、羧甲基壳聚糖-甘油磷酸钠、聚(n－异丙基丙烯酰胺)pnipaam均聚水凝胶或聚乙二醇(peg)-乳酸(plga)-羟基乙酸(pla)共聚物。进一步地，所述的粘度增强剂为羧甲基纤维素钠(cmc-na)、聚丙烯酸钠、壳聚糖、环糊精、卡波姆940、果胶或聚乙二醇。进一步地，所述的强度增强剂为聚乙烯醇(pva)、低分子聚乙烯蜡、壳聚糖、环糊精、羟丙基纤维素或琼脂。进一步地，所述的温敏复合水凝胶材料包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和水，其中泊洛沙姆407:泊洛沙姆188:水＝40～60:4～10:100(质量比)。进一步地，所述的粘度增强剂为羧甲基纤维素钠(cmc-na)，其添加比例为cmc-na:水＝0.8～1.6:100(质量比)。进一步地，所述的强度增强剂为聚乙烯醇(pva)，其添加比例为pva:水＝3～8:100(质量比)。进一步地，泪道栓采用浓度为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和水配置而成，其中泊洛沙姆407:泊洛沙姆188:水＝40～60:4～10:100(质量比)。进一步地，可注射泪道栓制备中还添加了质量浓度羧甲基纤维素钠(cmc-na)，其添加比例为其添加比例为cmc-na:水＝0.8～1.6:100(质量比)。进一步地，可注射泪道栓制备中还添加了聚乙烯醇(pva)，其添加比例为pva:水＝3～8:100(质量比)。本发明具有以下的技术效果：1、本发明通过选用温敏型材料制成可注射泪道栓，在低温条件下具有良好的流动性，可通过注射器注射进人或动物的下泪道口，依靠人或动物体温使复合水凝胶迅速凝固，堵塞下泪道口，起到缓解干眼症的作用，在去除时可通过外界注入低温洗眼液体等降低下泪道口局部温度的方式，使固态泪道栓变成液体状，通过人工泪液冲洗，将可注射凝胶冲洗干净，在应用中具有简单方便，便于操作及推广的优点。2、本发明选用通过不同比例的凝固主辅料组合，实现凝固温度可调，适应了不同环境下人体和动物的需求，同时在材料中加入了粘度增强剂和强度增强剂，其中粘度增强剂利于复合水凝胶附着在泪道口，不至于流失掉；强度增强剂则增强复合水凝胶的刚性，使得其固化后具有合适的硬度和强度，能够很好地自动附载在泪道口。3、本发明选择的凝固原料以及粘度增强剂cmc-na和强度增强剂pvp均符合医药材料标准，生物相容性高，无免疫原性，生理条件下不会显著降解，且在泪水的浸泡下不会发生降解和破损，制备成的可注射泪道栓植入后必须具备良好的稳定性，不被泪液溶解或者不在泪液中发生化学反应等，应用在动物和人眼时具有安全可靠、副作用少的特点。4、本发明根据人和普通动物的体温设计可注射泪道栓凝固温度为不低于30℃，确保了在普通生活环境下泪道栓可凝固在下泪道口，同时也扩展了液态注射的温度范围，并且在去除时，容易通过低温的人工泪液将可注射凝胶冲洗干净，具有广阔的实用性。附图说明图1为本发明温敏可注射型泪道栓在人眼中植入方法示意图；图2为本发明一种实施例中可注射泪道栓热固性特性实验结果；图3为本发明一种实施例中固化后温敏可注射型泪道栓的电镜图；附图标记为：1—上泪小管；2—泪囊；3—下泪小管；4—鼻泪管；5-下鼻道；6—泪腺；7—泪腺导管。具体实施方式本项目提出了一种采用温敏复合水凝胶材料及辅料制备的温敏型智能可注射泪道栓，其中复合水凝胶材料包括有机硅、丙烯酸系聚合物、聚氨酯、烃聚合物等聚甲基、丙烯酸树脂和聚甲基丙烯酸十八酯等。如图1所示，温敏性可注射泪道栓材料在低温条件下具有良好的流动下，可通过注射器注射进人或动物的下泪道口，依靠人或动物体温使可注射泪道栓迅速凝固，堵塞下泪道口，起到缓解干眼症的作用，在去除时可通过外界注入低温洗眼液体等降低下泪道口局部温度的方式，使固态泪道栓变成液体状，通过人工泪液冲洗，将可注射凝胶冲洗干净。本发明通过选择合适的复合水凝胶材料或者通过复合材料的配比，使得温敏复合水凝胶的凝固温度在30℃以上，注射温度可设置在30℃以下，改成10-15℃内注射，同时在温敏复合水凝胶材料添加粘度增强剂和强度增强剂，其中粘度增强剂利于复合水凝胶附着在泪道口，不至于流失掉；强度增强剂则增强复合水凝胶的刚性，使得其固化后具有合适的硬度和强度，能够很好地自动植入在泪道口。可注射泪道栓在未植入泪道前为液体状，有良好的流动性；植入后在泪道温度的刺激下，此复合温敏复合水凝胶快速固化，从而转变为具有一定的弹性和粘性的固态泪道栓，牢固地附着在下泪小管口，抑制泪液的外溢，保持眼球的湿润性，起到治疗干眼症的作用，本产品使用方便可靠，极具市场推广价值。实施例1：测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为8mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为15pa。结果表明，该材料可基本满足可注射泪道栓功能要求，但液态时粘度偏低，固化后机械强度偏低。实施例2：测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为70mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为15pa。结果表明，该材料可基本满足可注射泪道栓功能要求，但固化后机械强度偏低。实施例3：测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为8.1mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.50mpa。结果表明，该材料可基本满足可注射泪道栓功能要求，但液态时粘度偏低。实施例4：测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为72mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.55mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例5：测试结果：产品凝固温度为30.4℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为85mpa·s；在30.4℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.74mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例6：测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为84mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.75mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例7测试结果：产品凝固温度为30℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为62mpa·s；在30℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.48mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例8测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为62mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.48mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例9材料名称参数描述复合水凝胶丙烯酸和泊洛沙姆407(p407)丙烯酸：p407：水＝25:33:100粘度增强剂聚丙烯酰胺聚丙烯酰胺：水＝3.3:100强度增强剂环糊精环糊精：水＝5.8:100测试结果：产品凝固温度为32℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为62mpa·s；在32℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.53mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例10测试结果：产品凝固温度为31℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为75mpa·s；在31℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.42mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。实施例11测试结果：产品凝固温度为30℃；在15℃液态情况下，采用粘度计测量得到配料的粘度约为55mpa·s；在30℃固化条件下，制备得到直径3mm、高度4mm的柱状产品，测量得到其挤压强度为0.56mpa。结果表明，该材料无论在温度、粘度和强度方面均可满足可注射泪道栓功能要求。针对实施例1-4中的材料及产品进行了如下的药用特性实验，结果如下：一、温敏复合水凝胶进行了热降解特性实验图2中给出了三种材料复合水凝胶热降解曲线。在空气中并以约4℃·min-1的升温速率测得的tg曲线。三种复合水凝胶表现出类似的热降解特性。由实施例1中的p407/p188、实施例3中的p407/p188—pva、实施例2中p407/p188—cmc-na的热分解曲线可知，第一步热分解，在105℃为三种复合水凝胶的热分解点，质量分解约32％左右；第二步热分解，即p407/p188的热分解占主导，在210-280℃为分子骨架的断裂，即聚合物质量大幅度下降约30-45％；第三步热分解345-600℃，聚合物热分解趋于平缓，由图可以看出三种复合水凝胶的降解速率依次增大。以上数据表明，本产品可满足人体温度下的材料稳定性要求。二、复合水凝胶的热凝固特性实验：实施例4制备的产品在31℃迅速固化，实验显示在倒立的橡胶管中很稳定地附着，其强度足以稳定的植入在泪道口，阻止泪液的流失。同时温度降低到30℃以下时固体又重新变成液体复合水凝胶状态，显示出很好的可逆性，这一性能有助于植入可注射泪道栓的取出。三、植入方法实验实施例4制备的产品，通过微型注射器将配备好的液体复合水凝胶注射到眼睛的下泪道口，待温度逐渐上升，复合水凝胶慢慢固化，实现堵塞泪道口，防止泪液流失，起到治疗干眼病的功能。取出时通过10℃-15℃的人工泪液进行冲洗，使得下泪道口局部温度下降，固态凝胶变成液体状，并随着人工泪液将可注射凝胶冲洗干净。四、结构及电镜实验如图3所示，电子显微镜下观察实施例4制备的产品可见，固化后的复合水凝胶有很多交叉的孔洞，层层叠加在一起形成，说明其具备一定的弹性，适合作为泪小管处的泪道栓使用。本发明的可注射泪道栓在材料选取中均选择符合医药材料标准，具有生物相容性高、应用在动物和人眼时具有安全可靠、副作用少的特点，极具市场推广价值。当前第1页12