本发明涉及纳米科技联合中药内病外治领域，特别涉及了一种针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴。
背景技术：
原发性肝癌合并中、重度癌痛是临床上最常见的症状之一,有效的止痛治疗已经成为其治疗重点。临床上，西药口服止痛剂往往效果不理想，中药口服剂因气味难闻，长期服用很难被患者接受；而麻醉止痛剂短期内成瘾，最终导致痛发频繁，难以摆脱疼痛的困境。
透皮治疗系统(tts)亦称透皮贴剂，作为一种新颖的剂型，自正式上市以来一直备受关注，目前已成为国内外药剂学研究的重点领域。透皮贴剂可控制药物以病人需要的剂量恒速持久地进入人血液循环系统，维持平稳的血药浓度，显著减少给药次数和不良反应的发生，同时避免了肝脏首过效应及胃肠道刺激，还可通过现代药物制剂技术实现控释和缓释等功能。
纳米粒属于载体粒子给药系统，容易穿透血管而不引起血管内皮损伤，保护药物免受酶降解，局部药物聚集浓度高，从而能提高疗效。中药往往需要大剂量达到效果，而运用纳米技术将中药炼制成颗粒可提高中药稳定性，减小用量，同时降低中药的个体差异，达到中药控释的效果。
技术实现要素：
本发明的目的是旨在针对晚期肝癌癌痛患者，提供一种无成瘾性、稳定、安全有效的中药透皮贴剂，特提供了一种针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴。
本发明提供了一种针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴，其特征在于：所述的针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴，从外到内依次为背衬层、贮药层、控释膜层和粘帖层；
其中贮药层是药物贮存主要部位，控释膜层位于贮药层和粘贴层之间，在透皮贴与人体皮肤接触，粘帖层开始向皮肤给药，在浓度梯度的作用下，贮药层向粘帖层补充药物，控释膜控释膜层是药物可透性的微孔径膜，起到控制药物转移的作用。
所述的贮药层的组成与重量配比为：蟾酥9g、马钱子6g、生川乌9g、生草乌9g、延胡索30g、血竭30g、乳香30g、没药30g、蜈蚣1条，皂角刺30g、重楼30g、猕猴桃根30g、独角莲20g、冰片5g、麝香5g，外用适量贴敷，为1月量；
每剂药方含量：蟾酥600mg、马钱子400mg、生川乌600mg、生草乌600mg、延胡索2g、血竭2g、乳香2g、没药2g、蜈蚣研末600mg，皂角刺2g、重楼2g、猕猴桃根2g、独角莲1.5g、冰片300mg、麝香300mg。
方解：本配方是根据中医“内病外治”法则而成，中药可透过皮肤黏膜吸收是中药外用的主要理论基础。“外治不由脏腑，却直达脏腑，尤其能识脏腑”指出药物可以通过皮肤，药效可作用于脏腑，而达到治病的目的。而恶性肿瘤则是全身性疾病，其出现的局部疼痛及体表转移性病灶引起的疼痛则是全身性疾病的局部表现，是全身性疾病的外在反应性体征。所以，局部的外在治疗则是全身性疾病治疗的一种方法，药物通过透皮渗入，腧穴吸入，以起到预期的目的，以此来减轻痛苦，改善体征，提高生活质量。
蟾酥、马钱子、生川乌、生草乌为君药，中医学认为，癌肿为邪毒结于体内而成，非攻不克。故常用有毒之品，借其性峻力猛以攻邪，即“以毒攻毒”，此法是治疗肿瘤的根本大法，故本方中运用蟾酥解毒消肿，散结止痛，经现代研究证实蟾酥对多种恶性肿瘤均有明显的抑制作用；马钱子善入经络，具有散结消肿、通络止痛之功效；生川乌、生草乌药性峻猛，温经散寒止痛，为辛通走窜之品。延胡索、血竭、乳香、没药、蜈蚣为臣药，延胡索活血化瘀，行气止痛，醋制延胡索，可增强其镇痛作用；血竭活血散瘀、消肿止痛，外用可收敛止血、软坚散结、生肌敛疮；乳香、没药气血并治，活血行气，消肿止痛；蜈蚣具有熄风止痉、解毒散结、通络止痛之功效，可宣通血脉，行气活血，散瘀止痛，且性善走窜引药入络，通达内外，使药力直达病所，缓解疼痛。蒲公英、猕猴桃根、独角莲、皂角刺共为佐药，重楼可止血止痛、抗癌抗肿瘤，具有较好的免疫调节、抗感染及镇痛作用；猕猴桃根为辽宁、广西民间用药，可清热解毒，活血消肿，具有明显的抗肿瘤作用；独角莲为辽宁民间用药，属佛焰苞目天南星科的多年生草本植物，其具有祛风化痰、逐瘀消肿、通络止痛、解毒散结之功；皂刺可消肿透脓，杀虫抗癌，外用主治痈疽肿毒，能引药直达疮所，四药共用起到清热解毒抗癌之功效，亦可制约其他药物辛热。再使冰片、麝香携众药透皮引经，直达病所。诸药共奏解毒消癥，活血化痰，散结镇痛之功。
中药方纳米透皮制剂采用纳米技术将中药粉碎成纳米级细度，按照贴剂剂型要求制成新剂型，具体制备方法如下：
a：将中药按处方量称定、混合均匀，将其粉碎成60目的粗粉，加入8倍的水，制成混悬液，在胶体磨中混匀进行细化处理，细化液再置于均质机中进行混匀细化进行，纳米化粉碎，制成粒径在0.1-5μm的纳米级粉碎物即纳米粉或纳米化微乳液；
b：溶解于可与水共溶的有机溶剂中，配置为原料药溶液；将亲水性辅料溶于水，配置成含有亲水性辅料的水溶液；在搅拌条件下，将原料药溶液与辅料水溶液混合，得到中药纳米混悬液；
c：将混悬液冷冻干燥，得到中药纳米粉体；
d：取不同比例的传递体、促渗剂、基质、一定量的中药纳米粉体，搅拌均匀即得贮药层；
e：贮药层均匀涂在背衬层上，辅以控释膜层和粘帖层，抽真空密封，将药膜贴于清洁躯干或毛发平坦区，隔日1剂。
临床试验：
选取2017年1月-2017年6月在沈阳军区总医院治疗的肝癌并伴有中、重度癌性疼痛的患者30例。纳入标准①所有患者均符合《内科肿瘤学》所制定的西医诊断标准，经超声、ct或mri影像学检查明确有肝内实质性占位病变；持续4周以上afp＞400μg/l；生活质量评分在40分以上，预计生存期在1个月以上；②伴有由于直接由肿瘤发展侵犯引起的疼痛，或与肿瘤相关但不是直接引起的疼痛，或由肿瘤治疗引起的疼痛的患者；依据疼痛数字评分法(numericalratingscale，nrs)指导原则,将疼痛分级，nrs评分≥4分。③疼痛部位固定，表皮未见破损，局部未发现红肿及发热；④年龄在30～75岁之间；⑤肝、肾、心、肺功能正常者；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书者。排除标准①年龄＜30岁或＞75岁的患者；②对阿片类药物、解热镇痛药物过敏及酒精过敏者；③伴有精神意识障碍疾病患者。采用随机数字法抽取患者分为实验组15例(男9例,女6例；年龄35～68岁,平均49.75岁)；对照组15例,男8例,女7例；年龄35～75岁,平均51.20岁)。依据疼痛数字评分法(numericalratingscale，nrs)指导原则,将疼痛分级。实验组中度疼痛9例，重度疼痛6例。对照组中度疼痛10例，重度疼痛5例。两组患者在年龄、性别、中医症候积分、初、复治情况上基本均衡，疼痛等方面比较,差异无显著性意义(p>0.05),具有可比性。
对照组给予世界卫生组织(who)三阶梯止痛方案治疗，具体：癌痛中度及以上(nrs≥4分)患者，起始剂量给予盐酸羟考酮缓释片10mgq12h口服，首次服药1h后进行评估：如nrs<4分继续观察，24h内按需给予当前有效剂量(即释吗啡片5mg)镇痛；如nrs≥4分，给予即释吗啡片5～10mg口服，并在1h后继续评估，按nccn指南即释吗啡滴定原则予以调整吗啡片剂量，并计算出1个疗程吗啡应用总量。实验组在who三阶梯止痛方案治疗基础上，给予中药纳米透皮贴剂治疗，具体：每贴剂药方：每剂药方含量：蟾酥600mg、马钱子400mg、生川乌600mg、生草乌600mg、延胡索2g、血竭2g、乳香2g、没药2g、蜈蚣研末600mg，皂角刺2g、重楼2g、猕猴桃根2g、独角莲1.5g、冰片300mg、麝香300mg，2组疗程均为14d，将药膜贴于清洁躯干或毛发平坦区，并计算出1个疗程吗啡应用总量。观察两组患者治疗前及治疗结束时的疼痛程度、kps评分、滴定后吗啡应用量，并观察治疗组药物起效时间及局部皮肤的不良反应。
(1)采用nrs法评估癌痛，于用药前1d(0d)、用药第14天(14d)记录nrs分值，并计算疼痛强度差和nrs加权值以判断疗效；(2)采用我国试行的肿瘤患者的生活质量评分标准于0d、14d记录患者治疗前后生活质量评分；(3)观察患者的不良反应情况；疗效评价标准：疗效判断方法：nrs加权值(a－b)/a×100≥75％定为临床治愈；nrs加权值(a－b)/a×100≥50％，但＜75％定为显效；nrs加权值(a－b)/a×100≥25％，但＜50％定为有效；nrs加权值(a－b)/a×100＜25％定为无效。
结果：(1)用药第14天，两组患者的nrs评分均较用药前d1下降，差异有统计学意义(p＜0.01)。(2)实验组总有效率为82.5％，对照组为68.4％，实验组的总疗效优于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)。(3)用药第14天，两组的生活质量评分均明显改善，与用药前1d比较差异有统计学意义(p＜0.01)；但治疗后组间比较，差异无统计学意义(p＞0.05)。(4)用药期间，实验组滴定后吗啡总使用量及增加比例远低于对照组(p<0.05)。
对肝癌患者来说，癌性疼痛成为最常见的且最难控制的突出症状，其发生率约占肝癌患者的75％，成为影响患者生存质量的重要因素。从疗效对比可以看出，对于中、重度肝癌癌痛患者，实验组联用中药透皮贴剂，在癌痛缓解方面明显优于对照组，二者有统计学差异(p<0.05)。说明采用有效的“内病外治”在镇痛方面确有较好疗效，不但避免了内服药物造成的胃肠道反应，也减少了大剂量镇痛剂的应用，降低了由此带来的毒副作用。同时，透皮贴剂使用中未发现严重皮肤红肿、过敏等不良反应。
中医药学是我国优秀传统文化的瑰宝,经过数千年的积累,形成了完整的理论体系。将纳米技术引入现代中药的制备，研究和开发纳米新剂型，利用纳米载药系统的优势，对解决目前中药常规制剂存在的生物利用度低，剂型单一等问题具有重大意义。纳米中药透皮贴剂具有良好的储存稳定性，并具有一定的缓释性能。本发明将中药、纳米技术及透皮贴剂结合于一体，创新性极强，针对晚期肝癌的患者，相辅相成，得彰效显。
本发明的优点：
本发明所述的针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴，将中药、纳米技术及透皮贴剂结合于一体，创新性极强，针对晚期肝癌的患者，相辅相成，得彰效显。
附图说明
下面结合附图及实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1为针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴示意图；
图中1为背衬层、2为贮药层、3为控释膜层，4为粘帖层。
具体实施方式
实施例
本实施例提供了一种针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴，其特征在于：所述的针对晚期肝癌癌痛患者的纳米中药制剂透皮贴，从外到内依次为背衬层、贮药层、控释膜层和粘帖层；
其中贮药层是药物贮存主要部位，控释膜层位于贮药层和粘贴层之间，在透皮贴与人体皮肤接触，粘帖层开始向皮肤给药，在浓度梯度的作用下，贮药层向粘帖层补充药物，控释膜控释膜层是药物可透性的微孔径膜，起到控制药物转移的作用。
所述的贮药层的组成与重量配比为：蟾酥9g、马钱子6g、生川乌9g、生草乌9g、延胡索30g、血竭30g、乳香30g、没药30g、蜈蚣1条，皂角刺30g、重楼30g、猕猴桃根30g、独角莲20g、冰片5g、麝香5g，外用适量贴敷，为1月量；
每剂药方含量：蟾酥600mg、马钱子400mg、生川乌600mg、生草乌600mg、延胡索2g、血竭2g、乳香2g、没药2g、蜈蚣研末600mg，皂角刺2g、重楼2g、猕猴桃根2g、独角莲1.5g、冰片300mg、麝香300mg。
方解：本配方是根据中医“内病外治”法则而成，中药可透过皮肤黏膜吸收是中药外用的主要理论基础。“外治不由脏腑，却直达脏腑，尤其能识脏腑”指出药物可以通过皮肤，药效可作用于脏腑，而达到治病的目的。而恶性肿瘤则是全身性疾病，其出现的局部疼痛及体表转移性病灶引起的疼痛则是全身性疾病的局部表现，是全身性疾病的外在反应性体征。所以，局部的外在治疗则是全身性疾病治疗的一种方法，药物通过透皮渗入，腧穴吸入，以起到预期的目的，以此来减轻痛苦，改善体征，提高生活质量。
蟾酥、马钱子、生川乌、生草乌为君药，中医学认为，癌肿为邪毒结于体内而成，非攻不克。故常用有毒之品，借其性峻力猛以攻邪，即“以毒攻毒”，此法是治疗肿瘤的根本大法，故本方中运用蟾酥解毒消肿，散结止痛，经现代研究证实蟾酥对多种恶性肿瘤均有明显的抑制作用；马钱子善入经络，具有散结消肿、通络止痛之功效；生川乌、生草乌药性峻猛，温经散寒止痛，为辛通走窜之品。延胡索、血竭、乳香、没药、蜈蚣为臣药，延胡索活血化瘀，行气止痛，醋制延胡索，可增强其镇痛作用；血竭活血散瘀、消肿止痛，外用可收敛止血、软坚散结、生肌敛疮；乳香、没药气血并治，活血行气，消肿止痛；蜈蚣具有熄风止痉、解毒散结、通络止痛之功效，可宣通血脉，行气活血，散瘀止痛，且性善走窜引药入络，通达内外，使药力直达病所，缓解疼痛。蒲公英、猕猴桃根、独角莲、皂角刺共为佐药，重楼可止血止痛、抗癌抗肿瘤，具有较好的免疫调节、抗感染及镇痛作用；猕猴桃根为辽宁、广西民间用药，可清热解毒，活血消肿，具有明显的抗肿瘤作用；独角莲为辽宁民间用药，属佛焰苞目天南星科的多年生草本植物，其具有祛风化痰、逐瘀消肿、通络止痛、解毒散结之功；皂刺可消肿透脓，杀虫抗癌，外用主治痈疽肿毒，能引药直达疮所，四药共用起到清热解毒抗癌之功效，亦可制约其他药物辛热。再使冰片、麝香携众药透皮引经，直达病所。诸药共奏解毒消癥，活血化痰，散结镇痛之功。
中药方纳米透皮制剂采用纳米技术将中药粉碎成纳米级细度，按照贴剂剂型要求制成新剂型，具体制备方法如下：
a：将中药按处方量称定、混合均匀，将其粉碎成60目的粗粉，加入8倍的水，制成混悬液，在胶体磨中混匀进行细化处理，细化液再置于均质机中进行混匀细化进行，纳米化粉碎，制成粒径在0.1-5μm的纳米级粉碎物即纳米粉或纳米化微乳液；
b：溶解于可与水共溶的有机溶剂中，配置为原料药溶液；将亲水性辅料溶于水，配置成含有亲水性辅料的水溶液；在搅拌条件下，将原料药溶液与辅料水溶液混合，得到中药纳米混悬液；
c：将混悬液冷冻干燥，得到中药纳米粉体；
d：取不同比例的传递体、促渗剂、基质、一定量的中药纳米粉体，搅拌均匀即得贮药层；
e：贮药层均匀涂在背衬层上，辅以控释膜层和粘帖层，抽真空密封，将药膜贴于清洁躯干或毛发平坦区，隔日1剂。
临床试验：
选取2017年1月-2017年6月在沈阳军区总医院治疗的肝癌并伴有中、重度癌性疼痛的患者30例。纳入标准①所有患者均符合《内科肿瘤学》所制定的西医诊断标准，经超声、ct或mri影像学检查明确有肝内实质性占位病变；持续4周以上afp＞400μg/l；生活质量评分在40分以上，预计生存期在1个月以上；②伴有由于直接由肿瘤发展侵犯引起的疼痛，或与肿瘤相关但不是直接引起的疼痛，或由肿瘤治疗引起的疼痛的患者；依据疼痛数字评分法(numericalratingscale，nrs)指导原则,将疼痛分级，nrs评分≥4分。③疼痛部位固定，表皮未见破损，局部未发现红肿及发热；④年龄在30～75岁之间；⑤肝、肾、心、肺功能正常者；⑥自愿参加本研究并签署知情同意书者。排除标准①年龄＜30岁或＞75岁的患者；②对阿片类药物、解热镇痛药物过敏及酒精过敏者；③伴有精神意识障碍疾病患者。采用随机数字法抽取患者分为实验组15例(男9例,女6例；年龄35～68岁,平均49.75岁)；对照组15例,男8例,女7例；年龄35～75岁,平均51.20岁)。依据疼痛数字评分法(numericalratingscale，nrs)指导原则,将疼痛分级。实验组中度疼痛9例，重度疼痛6例。对照组中度疼痛10例，重度疼痛5例。两组患者在年龄、性别、中医症候积分、初、复治情况上基本均衡，疼痛等方面比较,差异无显著性意义(p>0.05),具有可比性。
对照组给予世界卫生组织(who)三阶梯止痛方案治疗，具体：癌痛中度及以上(nrs≥4分)患者，起始剂量给予盐酸羟考酮缓释片10mgq12h口服，首次服药1h后进行评估：如nrs<4分继续观察，24h内按需给予当前有效剂量(即释吗啡片5mg)镇痛；如nrs≥4分，给予即释吗啡片5～10mg口服，并在1h后继续评估，按nccn指南即释吗啡滴定原则予以调整吗啡片剂量，并计算出1个疗程吗啡应用总量。实验组在who三阶梯止痛方案治疗基础上，给予中药纳米透皮贴剂治疗，具体：每贴剂药方：每剂药方含量：蟾酥600mg、马钱子400mg、生川乌600mg、生草乌600mg、延胡索2g、血竭2g、乳香2g、没药2g、蜈蚣研末600mg，皂角刺2g、重楼2g、猕猴桃根2g、独角莲1.5g、冰片300mg、麝香300mg，2组疗程均为14d，将药膜贴于清洁躯干或毛发平坦区，并计算出1个疗程吗啡应用总量。观察两组患者治疗前及治疗结束时的疼痛程度、kps评分、滴定后吗啡应用量，并观察治疗组药物起效时间及局部皮肤的不良反应。
(1)采用nrs法评估癌痛，于用药前1d(0d)、用药第14天(14d)记录nrs分值，并计算疼痛强度差和nrs加权值以判断疗效；(2)采用我国试行的肿瘤患者的生活质量评分标准于0d、14d记录患者治疗前后生活质量评分；(3)观察患者的不良反应情况；疗效评价标准：疗效判断方法：nrs加权值(a－b)/a×100≥75％定为临床治愈；nrs加权值(a－b)/a×100≥50％，但＜75％定为显效；nrs加权值(a－b)/a×100≥25％，但＜50％定为有效；nrs加权值(a－b)/a×100＜25％定为无效。
结果：(1)用药第14天，两组患者的nrs评分均较用药前d1下降，差异有统计学意义(p＜0.01)。(2)实验组总有效率为82.5％，对照组为68.4％，实验组的总疗效优于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)。(3)用药第14天，两组的生活质量评分均明显改善，与用药前1d比较差异有统计学意义(p＜0.01)；但治疗后组间比较，差异无统计学意义(p＞0.05)。(4)用药期间，实验组滴定后吗啡总使用量及增加比例远低于对照组(p<0.05)。
对肝癌患者来说，癌性疼痛成为最常见的且最难控制的突出症状，其发生率约占肝癌患者的75％，成为影响患者生存质量的重要因素。从疗效对比可以看出，对于中、重度肝癌癌痛患者，实验组联用中药透皮贴剂，在癌痛缓解方面明显优于对照组，二者有统计学差异(p<0.05)。说明采用有效的“内病外治”在镇痛方面确有较好疗效，不但避免了内服药物造成的胃肠道反应，也减少了大剂量镇痛剂的应用，降低了由此带来的毒副作用。同时，透皮贴剂使用中未发现严重皮肤红肿、过敏等不良反应。
中医药学是我国优秀传统文化的瑰宝,经过数千年的积累,形成了完整的理论体系。将纳米技术引入现代中药的制备，研究和开发纳米新剂型，利用纳米载药系统的优势，对解决目前中药常规制剂存在的生物利用度低，剂型单一等问题具有重大意义。纳米中药透皮贴剂具有良好的储存稳定性，并具有一定的缓释性能。本发明将中药、纳米技术及透皮贴剂结合于一体，创新性极强，针对晚期肝癌的患者，相辅相成，得彰效显。