本发明属于药剂学领域，具体涉及一种新型阿哌沙班制剂--阿哌沙班柔性脂质体。以及使用平行人造膜渗透性实验验证它能增加阿哌沙班脂质膜渗透转运。
背景技术：
阿哌沙班为具有以下结构的已知化合物：
阿哌沙班的化学名称为4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1h-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。属于口服选择性活化xa因子抑制剂，为全球第三代口服抗凝药。由辉瑞公司与百时美施贵宝公司联合开发研制，2012年通过美国食品与药品管理局(fda)批准上市用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险；2013年获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(vte)。阿哌沙班为白色至淡黄色结晶性粉末，在水性介质(ph1.2-ph6.8)中溶解度为0.04mg/ml，阿哌沙班为非离子化合物，水溶解性不受ph影响。在乙腈、甲醇中极微溶解，氯仿中溶解。且阿哌沙班稳定性好，无引湿性。阿哌沙班绝对生物利用度约为50％，为bcsiii类药物。其低渗透性导致其生物利用率较低。
脂质体是由磷脂双分子膜所形成的封闭囊泡，被广泛用于控释，药物载体，药物靶向，增强药物溶解度和增加药物口服吸收。在脂质体处方基础上进行改进，加入表面活性剂，形成一种具有高度变形性的自聚集泡囊，也称为柔性脂质体。即在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂，主要是表面活性剂如胆酸钠、去氧胆酸钠、吐温等，使脂质体类脂膜具有高度的变形能力，有利于增加药物的口服吸收。
本发明首次将阿哌沙班包封于柔性脂质体中，通过增加药物的溶解度，促进药物跨膜转运，达到改善药物口服吸收，提高生物利用度的作用。
技术实现要素：
本发明的目的旨在提供一种新型的阿哌沙班制剂--阿哌沙班柔性脂质体，增加阿哌沙班的渗透性，从而提高阿哌沙班的口服吸收与生物利用度。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：阿哌沙班脂质体，主要由下述重量份物质制成：所述阿哌沙班1份、磷脂1～100份、胆固醇0～50份、表面活性剂0.1～50份。
所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。
所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、胆酸、吐温80、泊洛沙姆和司盘。
所述的阿哌沙班脂质体采用薄膜分散法制备而成：将阿哌沙班、磷脂、胆固醇以及脂溶性表面剂溶于有机溶剂中，在20～70℃下减压挥去有机溶剂，形成薄膜，然后加入溶有水溶性表面活性剂的水相介质中水合，然后进行超声或高压均质处理即得阿哌沙班脂质体液体制剂。所述水相介质为纯水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液或者是ph为4～8的磷酸盐缓冲液、枸缘酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或tris-hcl缓冲液，有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。
综上所述，本发明首次将阿哌沙班制备成阿哌沙班柔性脂质体，作为口服制剂使用，它能提高阿哌沙班的跨膜转运，有利于增加阿哌沙班的口服吸收。
具体实施方式
本发明中阿哌沙班脂质体采用薄膜分散法制备，通过下面实施例说明本发明的具体实施方案，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1含吐温80的阿哌沙班脂质体
该实施例提供的阿哌沙班脂质体的制备方法为：磷脂100mg、胆固醇12.5mg、阿哌沙班5mg，用15ml氯仿溶解于圆底烧瓶中；37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，在瓶内壁上形成一层脂质薄膜；加入含有32mg吐温80的pbs(ph7.4)20ml与玻璃珠手摇，使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后，37℃磁力搅拌30min；探头超声3min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为116nm，该脂质体包封率为86％，包封产率为82％
实施例2含牛胆酸钠的阿哌沙班脂质体
该实施例提供的阿哌沙班脂质体的制备方法为：磷脂100mg、牛胆酸钠12.5mg、阿哌沙班5mg置于圆底烧瓶中，加入15ml氯仿-甲醇(2：1)复合溶剂，水浴超声使其充分溶解；37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，在瓶内壁上形成一层脂质薄膜；加入20ml磷酸盐缓冲液(ph7.4)与玻璃珠手摇，使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后，37℃磁力搅拌30min；探头超声3min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为102nm，该脂质体包封率为86％，包封产率为79％。
实施例3普通阿哌沙班脂质体
该实施例提供的阿哌沙班脂质体的制备方法为：磷脂100mg、胆固醇12.5mg、阿哌沙班5mg，用15ml氯仿溶解于圆底烧瓶中；37℃℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，在瓶内壁上形成一层脂质薄膜；加入20ml磷酸盐缓冲液(ph7.4)与玻璃珠手摇，使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后，37℃磁力搅拌30min；探头超声3min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为127nm，该脂质体包封率为86.33％，包封产率为80.33％
实施例4-平行人造膜渗透性实验
取阿哌沙班/pbs混悬液与实施例1-3的阿哌沙班脂质体，利用平行人造膜(脂质膜)渗透性实验测定有效渗透系数(pe)，结果见表1。
表1：实施例1-3与阿哌沙班/pbs混悬液的平行人造膜渗透性实验结果
如表1所示，阿哌沙班脂质体能有效增加阿哌沙班的被动转运，提高药物的渗透性，阿哌沙班柔性脂质体提高药物渗透性效果大于普通脂质体，这有利于改善阿哌沙班的口服吸收，提高药物口服生物利用度。