本发明涉及一种治疗卒中后抑郁的中药组合物，属于中药制剂领域。
背景技术：
：：卒中后常见的心理精神疾病包括卒中后抑郁，不仅影响患者的生活质量，同时还影响神经功能康复，增加死亡率和自杀率。目前，治疗卒中后抑郁的主要药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssris)等新型抗抑郁药。尽管此类药物能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，但仍有约20～40％躯体症状如胃肠道副反应等没有得到缓解，导致患者依从性下降或中断治疗。同时此类西药存在起效延迟、增加脑出血、脑卒中、心肌梗死等风险，进一步限制了卒中后抑郁的临床治疗成效。技术实现要素：发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种治疗卒中后抑郁的中药组合物，与抗抑郁药连用可起到较好的治疗效果。为了解决上述技术问题，本发明公开了一种治疗卒中后抑郁的中药组合物，包括以下重量份的原料组成：柴胡15-30份、香附10-20份、当归10-20份、生地10-20份、桃仁10-20份、红花10-15份、枳壳10-20份、陈皮10-20份、赤芍10-20份、白术10-20份、甘草10-15份、桔梗10-20份、牛膝6-20份、川芎10-20份、水蛭4-6份、三七10-15份、茯苓15-20份、石菖蒲15-20份、胆南星12-20份、贯叶金丝桃3-6份、刺五加12-20份、黄连3-6份。优选地，该中药组合物包括以下重量份的原料组成：柴胡15份、香附15份、当归10份、生地15份、桃仁12份、红花12份、枳壳10份、陈皮10份、赤芍10份、白术10份、甘草12份、桔梗10份、牛膝15份、川芎15份、水蛭6份、三七10份、茯苓15份、石菖蒲15份、胆南星15份、贯叶金丝桃6份、刺五加15份、黄连6份。卒中后抑郁的发生与脑血管事件密切相关，多数情况下，缺血性脑卒中的基础病因是“故邪痰瘀”。缺血性卒中乃脏腑功能失调，产生风、火、痰、瘀、虚，肝(风)阳暴张、风火相煽，虚风内旋，夹痰浊瘀血并走于上，致脑脉痹阻发为本病，中风日久，风、火渐熄，而痰瘀之邪始终胶固；卒中中老年人多发，“年过四旬，阴气自半”，肝肾阴精渐亏，阴虚阳亢，虚火灼津，津液膏脂聚为痰浊，血行涩滞，而致痰瘀阻络。卒中后抑郁是在中风基础上致病，即“因病而郁”，故从病理上分析psd痰瘀阻滞已成。肝主疏泄，调畅情志，疏理气机，是一身气机的枢纽，气机失畅乃因情志内伤而致，情志与肝关系密切。中风后患者面对突如其来的变故，情志不遂，肝失疏泄，气机不畅，导致郁结难舒，即“因郁而病”，则肝气郁结又具。同时，肝失疏泄，气机失和，血行瘀滞，津停为痰；痰浊、瘀血痹阻脉络，气机升降失常，互为因果，进一步加重病势。因此认为“肝郁气滞、痰瘀阻络”为卒中抑郁共病的基本病机，以疏肝通瘀化痰法为卒中抑郁共病的治则治法。本发明的配方中柴胡主入肝经，为疏肝解郁第一要药，条畅肝气而达生升之机，是以为君；制香附性辛、微苦、微甘，为气病之总司，辛能通行，苦能疏泄，理气疏肝，助柴胡以解肝郁；川芎行气活血助柴胡解肝经郁滞；贯叶金丝桃、刺五加疏肝解郁；当归冠养血活血，补肝养肝药之首，红花、赤芍、三七活血祛瘀，水蛭破血逐瘀，生地、当归养血益阴，清热活血，与炒桃仁辛润通络，活血润肠，共成柔肝活血，养肝润肠之效，是以为臣；炒枳壳理气化积，降气通腑；与陈皮合用，升降相因，斡旋气机；枳壳、茯苓化痰理气；而畅达中气，促胃肠动力，改善抑郁，是以为佐；石菖蒲芳香走窜，开窍豁痰，引药上行以达巅顶；胆南星清热息风化痰。生白术、炙甘草二药健脾益气，扶土而抑木，更防肝气之犯，桔梗与牛膝配伍，升清降浊，调和气血协调相因，少许黄连与柴胡共泻肝火，亦为佐使之品。该中药组合物制备方法为：所述柴胡、香附、当归、生地、桃仁、红花、枳壳、陈皮、赤芍、白术、甘草、桔梗、牛膝、川芎、水蛭、三七、茯苓、石菖蒲、胆南星、贯叶金丝桃、刺五加和黄连按配方量加水混合，浸泡30～60min，以常温或温水25～50℃为宜，煎煮两次，每次水量液面没过原料1～2cm，合并滤液既得，可制成常用的内服剂型。其中，第一次煎煮30min以上，第二次煎煮15min以上。该中药组合物的使用方法为：一日两次，中饭、晚饭后半小时，水煎两遍，一次约400ml，七天为一疗程。本发明还提供一种治疗卒中后抑郁的药物组合物，包括：(1)抗抑郁药；(2)权利要求1所述的中药组合物。所述抗抑郁药为抗抑郁西药，选自氢溴酸西酞普兰、盐酸帕罗西汀、盐酸文拉法辛、米氮平、氟西汀中的任意一种或者几种的组合。该药物组合物的使用方法为：抗抑郁药每日1次，每次20mg左右，中药组合物每次400毫升，每日二次，以8周为一疗程服用。收效后再继续服用2个疗程的中药组合物(停用抗抑郁药)，根据医生专业评估以决定是否继续服用至1年。脑卒中是全球性重大疾病，卒中后不仅需要神经功能康复，也需要对抗抑郁等心理精神疾病所带来负面效应。但卒中后抑郁病因复杂，机制不清，传统抗抑郁药物的疗效有限，同时还存在不同程度的用药副反应。经临床验证表明，该中药配方合理，诸药合用，共奏疏肝解郁，理气化痰，活血散结之功，中药治疗6～8周后患者hamd评分较对照组降低、bi指数升高。另外，上述中药组合物与抗抑郁药产生了协同作用，并且在治疗8周后优势增加，提示该方辅助治疗卒中后抑郁疗效好，且随着时间延长，效果更好，临床疗效总有效率达94％，治愈率74％。有益效果：1、本申请中药组合物由纯中药制成，药物价格低，原材料丰富易得，易于被患者接受，副反应小，安全性高，易于患者坚持服用；2、本申请中药组合物联合抗抑郁药治疗时，可以缩短西药起效时间，长期效应优势明显，疗效可以长期维持在较高水平，并可在治疗后期逐渐取代抗抑郁药，维持疗效，在治疗过程中配合综合康复治疗效果更为显著。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。图1是实施例8中药组合物对psd模型大鼠抑郁相关指标的影响；图2是实施例8中药组合物对psd模型大鼠神经功能相关指标的影响；图3是实施例8中各组大鼠bdnf、trkb、psd95比较。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本发明。实施例1该中药组合物由以下重量份的原料组成：柴胡15份、香附15份、当归10份、生地15份、桃仁12份、红花12份、枳壳10份、陈皮10份、赤芍10份、白术10份、甘草12份、桔梗10份、牛膝15份、川芎15份、水蛭6份、三七10份、茯苓15份、石菖蒲15份、胆南星15份、贯叶金丝桃6份、刺五加15份、黄连6份。实施例2该中药组合物由以下重量份的原料组成：柴胡20份、香附10份、当归15份、生地20份、桃仁15份、红花15份、枳壳15份、陈皮10份、赤芍12份、白术15份、甘草15份、桔梗12份、牛膝12份、川芎12份、水蛭3份、三七15份、茯苓10份、石菖蒲12份、胆南星12份、贯叶金丝桃3份、刺五加10份、黄连3份。实施例3该中药组合物由以下重量份的原料组成：柴胡25份、香附20份、当归20份、生地15份、桃仁20份、红花12份、枳壳20份、陈皮15份、赤芍15份、白术20份、甘草20份、桔梗15份、牛膝15份、川芎15份、水蛭6份、三七12份、茯苓20份、石菖蒲20份、胆南星15份、贯叶金丝桃6份、刺五加20份、黄连6份。实施例4实施例1～3按各自配方组合，按照常规的水煎法制取药剂，煎前用常温水浸泡30min，液面没过饮片两横指约2厘米，煎煮两次，第一次煎煮30min后导出煎液，再次加水没过饮片约2厘米然后煎煮15min，合并两次滤液即得。实施例5本发明以实施例1中所给的中药组合物做临床疗效总结，如下：一般资料：临床观察病例100例，男50例，女50例，年龄50～65岁。诊断依据：参照《中医病证诊断疗效标准》中中风病及抑郁证诊断标准，辨证标准符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》中肝郁脾虚辨证标准。用法用量：一日两次，中饭、晚饭后半小时，水煎两遍，一次约400ml。七天为一疗程。疗效标准：采取hamd减分率判定临床疗效。治愈：hamd减分率≥75％；显效：50％≤hamd减分率＜75％；有效：30％≤hamd减分率＜50％；无效：hamd减分率＜30％。治疗效果：服药6-8个疗程，治愈74例，未见复发；显效11例，有效8例，无效7例。无严重不良反应发生。实施例6取实施例1制备的中药药剂，进行临床试验。研究方法1.研究对象1.1病例来源：所有病例均来自本院门诊及病房。1.2诊断标准(1)西医诊断标准：符合全国第四届脑血管病会议制定的缺血性脑卒中诊断标准，同时符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》(ccmd-3)中抑郁症诊断标准，脑血管疾病急性期(2周)后，经头颅mri证实存在脑血管疾病，并排除病前有严重智力障碍；根据抑郁自评量表(sds)评分≥30分，汉密尔顿抑郁量表(hamd)评分≥8分；未使用或停用其他抗抑郁药物2周以上；知情同意过程符合规定。所选病例病前无抑郁症病史，并且排除观察期间因感染性疾病、癌症、糖尿病、心衰、肝功能及肾功能衰竭或者其他原因死亡。(2)中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》中中风病及抑郁证诊断标准，辨证标准符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》中肝郁脾虚辨证标准。1.3纳入标准：(1)符合上述诊断标准者；(2)年龄50～80岁，性别不限；(3)无下述排除标准之任意一项。1.4排除标准：(1)患者家属及患者不配合本试验研究者；(2)合并甲状腺功能减退，肝、肾功能损伤，心脏病等；(3)有器质性精神障碍、痴呆、认知障碍；(4)交流障碍无法完成心理量表测评检查；(5)重度抑郁hamd≥25分或有自杀倾向；(6)有其他社会因素干预，如行政、家庭纠纷等。2.疗效标准采取hamd减分率判定临床疗效。治愈：hamd减分率≥75％；显效：50％≤hamd减分率＜75％；有效：30％≤hamd减分率＜50％；无效：hamd减分率＜30％。减分率＝(治疗前得分－治疗后得分)/治疗前得分总有效率＝(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数3.分组及随机方法采用随机数字表将入组患者随机分为治疗组和对照组各50例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。4.具体操作4.1对照组给予口服抗抑郁药氢溴酸西酞普兰(西安杨森制药有限公司，规格20mg/粒)，每日1次，每次1粒，疗程8周并且不再选择其他抗抑郁药物治疗。同时给予脑血管病常规治疗，并加强康复训练、心理干预等辅助治疗。治疗组在对照组给药基础上给予上述中药药剂，每次400毫升，每日二次，疗程8周。4.2抑郁程度评分根据hamd评分标准进行评分，两组患者治疗前及治疗4、8周各进行1次评分。4.3日常生活活动能力采用barthelindex(bi)指数，治疗前及治疗4、8周各评价1次。4.4血清bdnf检测治疗前及治疗4、8周时各抽取患者空腹静脉血2ml，3000r/min离心15min，取上清液放入-80℃冰箱内保存待测。采用elisa法测定bdnf水平。bdnf试剂盒购自美国promage公司。5.统计分析方法采用spss16.0软件进行分析。正态分布计量数据以x±s表示，采用t检验、多因素方差分析、重复测量方差分析；定性资料使用χ2检验。临床治疗结果1临床资料选取本院住院的缺血性psd患者100例，采用随机数字表将入组患者随机分为治疗组和对照组各50例。其中治疗组中男30例，女20例；年龄54～80岁，平均(67.94±8.07)岁；脑卒中平均病程(3.40±1.40)个月，psd病程为15～33d，平均(24.44±6.19)d。对照组中男30例，女20例；年龄55～78岁，平均(67.58±6.77)岁；脑卒中平均病程(3.50±1.50)个月，psd病程15～32d，平均(23.82±5.58)d。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。2数据整理将100例卒中后抑郁患者随机分为中药治疗组和对照组。8周后联用中药组合物治疗有效率达94.0％，见表1。表1两组psd患者临床疗效比较table1comparisononclinicaleffectonpsdpatientsbetweentwogroups与对照组比较：*p＜0.05*p＜0.05vscontrolgroup观察评价各组患者hamd评分、bi指数和血清bdnf水平的变化情况，见表2。研究结果发现中药组合物能降低卒中后抑郁患者的hamd评分，改善bi指数，升高血清bdnf水平，表明本发明中药组合物对psd具有一定治疗作用，并缩短了西药起效时间。表2两组患者治疗前后不同时间hamd评分、bi指数和血清bdnf水平比较table2comparisononhamd，barthelindex，andlevelsofbdnfinserumofpatientsbetweentwogroupsatdifferenttimepointsbeforeandaftertreatment与本组治疗前比较：**p＜0.01：与本组治疗4周后比较：δδp＜0.01；与对照组同时间比较：▲p＜0.05▲▲p＜0.01◆◆p＜0.01vspretreatmentofsamegroup；△△p＜0.01vstreatmentfor4weeksofsamegroup；▲p＜0.05▲▲p＜0.01vscontrolgroupatsametimepoint实施例7取实施例1制备的中药药剂，整体动物水平考察该中药药剂对psd治疗作用。1.1中药药剂样品制备和质量控制：方药制备：取实施例1制备的中药药剂水煎液制成浸膏，-20°冰箱保存。含药血清的制备：以临床用量×动物等效剂量比值给予sd大鼠灌胃，连续10天。于末次给药后1h行腹主动脉采血，分离血清，用0.22微孔滤器过滤，-80°冰箱保存。药品质量控制：对多份水煎液和含药血清应用uplc法建立指纹图谱，并结合uplc/q-tof-ms技术对其进行多成分结构鉴定。参照内标，采用hplc-dad/hplc-dad-ms方法对水煎液和含药血清中的主要成分进行定量分析。两种方法结合，建立中药药剂的质量控制方法，保证样品前后的一致性。1.2psd模型制备：参照koizumi(koizumietal.jpnjstroke,1986,8:1-8)方法建立大脑中动脉线栓(mcao)模型，术后24h按longa(longaetal.stroke,1989,20:84-89)标准行神经功能评分，选取≥1且＜4分的大鼠，单笼孤养，术后恢复7d。参考willner(willner.neuropsychobiology.2005；52:90-110)方法进行慢性不可预见温和刺激建立psd模型，其过程如下：对所有大鼠予以夹尾(1min)、禁水(24h)、禁食(24h)、高温环境(45℃，5min)、冰水游泳(4℃，5min)、昼夜颠倒(24h)和水平摇晃(160次/min，30min)共7种方法刺激，1周内每天采用1种刺激，共重复3周，即在诱导过程中每种刺激共执行3次，期间所有大鼠孤养。1.3分组与给药：首先进行蔗糖水消耗试验和旷场实验(open-fieldtest，oft)，并进行行为学评分。测出蔗糖水消耗试验和oft的基线值，从中筛选出得分均一的大鼠。大鼠随机分为6组(n＝10)：假手术组(给予假手术处理，除栓线不插入颈总动脉外，同手术组)、单纯卒中组(采用线栓法制备局灶性脑缺血mcao模型，神经功能缺损评分>1分且<4分的大鼠入组)、单纯抑郁组(cums结合孤养法)、psd模型组(mcao模型术后恢复7d后加以孤养法结合cums法)、中药药剂水煎液高、中、低剂量组、氟西汀组和中药联合氟西汀组。给药：除假手术组与单纯卒中组外，其余各组应激造模21d。各组动物均与应激造模同时给药，假手术组、单纯卒中组、单纯抑郁组、psd组灌胃蒸馏水，中药药剂高、中、低剂量组分别灌胃不同剂量水煎液，氟西汀组灌服氟西汀溶液。1.4抑郁的行为学评价(应用美国cleversysinc.系统)：按照团队合作的实验室已建立的方法进行(tang,jetal,scientificreports,2015,5:13573)。悬尾实验(tst)：用于反映动物的行为绝望。在距尾尖1cm的部位用胶带将小鼠倒挂于横置的铁杆(直径约1cm)上，小鼠头部距离地面高度约30cm。应用depressionscan系统记录6分钟内小鼠的行为，测量后4分钟内小鼠四肢与躯干完全不动的时间。强迫游泳实验(fst)：用于反映动物的行为绝望。实验前小鼠训练游泳15min，24h后测试。将小鼠放入水深15cm的玻璃缸内(高20cm，直径14cm)，水温25℃。应用depressionscan记录6min内小鼠的运动状态，测量后4min内小鼠躯体及四肢不动的时间。糖水偏爱实验(spt)：反映抑郁症动物快感缺失症状。将分别装有蒸馏水和1％蔗糖水溶液的水瓶放于鼠笼上，为防止小鼠产生位置偏爱，5小时后交换两只水瓶的位置。记录10小时内小鼠摄入蒸馏水及糖水的量，计算糖水偏爱率(糖水摄入量与总摄水量的比值)。开场实验(opt)：评价实验动物在新异环境中自主行为、探究行为与紧张度的一种方法。将动物放入箱内(40×40×35cm)底面中心，同时进行摄像和计时。记录在5min内的总活动路程和在中央区域的活动时间，行为分析采用any-maze软件。新环境进食抑制实验(nsf)：小鼠禁食24h后，被放置在一个新的鼠笼内，底部铺上厚约1cm的垫料，中心放置已经称重的粮食。检测小鼠开始吃食的潜伏时间。以吃食的潜伏期和消耗食物的重量为观测指标。如果小鼠10min内没有吃食则定义为潜伏时间是10min。一般行为观察：应用homecagescan系统记录小鼠在饲养笼内24小时的一般活动情况，观察其活动规律和昼夜节律改变。1.5实验结果发明人发现在应激后第14天，psd组大鼠糖水偏爱率较假手术组、mcao组和cums组显著下降(p＜0.01)，中药药剂能够逆转降低的糖水偏好(p＜0.01)；强迫游泳中的不动时间较假手术组、mcao组、cums组显著延长(p<0.01)，中药药剂逆转psd模型所致不动时间延长(p＜0.05)。实施例8中药药剂对psd模型大鼠神经功能和抑郁相关指标的影响发明人前期以mcao+cums成功建立了psd模型。结果显示，模型组大鼠强迫游泳(fst)中不动时间显著增加，中药药剂水煎液组与模型组相比，fst和悬尾实验(tst)中不动时间缩短，神经功能缺损得到一定修复，见图1和图2，图中*代表p<0.05，**代表p<0.01。westernblot检测结果显示，psd模型大鼠脑内bdnf/trkb通路和psd95的表达降低。中药药剂和氟西汀均可增加脑源性神经营养因子(bdnf)、磷酸化络氨酸激酶b(ptrkb)和络氨酸激酶b(trkb)的表达，同时也能上调psd95，见图3。本发明提供了一种治疗卒中后抑郁的中药组合物的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
：的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。当前第1页12当前第1页12