本发明属于治疗胃溃疡的制药领域，特别涉及一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂及其制备方法。
背景技术：
胃溃疡是一种常见的消化道疾病，虽然发病原因很多，但主要由幽门螺杆菌感染引起。随着我国人民生活水平的提高和人均寿命的延长，人们对胃溃疡的预防及治疗意识不断增强。因此，胃溃疡正在成为当今全世界医药界的重要研究课题之一。胃溃疡的西医治疗中，泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、枸橼酸铋钾是常见的治疗药物，为了提高治疗效果，选用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等进行联合用药。
脂质立方液晶纳米粒是由一种或多种两亲性化合物组成的化学体系，即两亲性化合物和溶剂形成有序的体系，当两亲性化合物于溶剂混合时，溶剂由于自身的极性分配在两亲性化合物的极性端或非极性端，破坏了两亲性分子本身晶体的有序取向，使分子在空间中有序排列成液晶态。脂质立方液晶纳米粒的这种特性具备了既可以容纳极性分子也可以容纳非极性分子的优点，在作为药物载体，能够同时容纳多种不同极性的药物，包封率、载药量非常高，且具有非常好的缓释效果，具有不可比拟的优势。
冷冻干燥技术是将液体药物预先降温，冻结成冰点以下的固体，再在真空条件下进行冷冻干燥，除去药物中的水分的先进技术。该方法冻干后形成疏松粉末状，能广泛用于易水解、易氧化、不耐热等不稳定的药物，可保持药物原有的理化性质和生物活性；由于除去了大部分水分，药物中活性成分含量提高，且便于药物长期保存，遇水后能迅速复溶成冻干前的状态。
传统的胃溃疡药物直接裸露在空气中被氧化而严重影响药物活性，传统的胶囊剂服用后药效持续时间短，增加了每天药物服用量，多种不同极性的药物混合时常出现混合不均，严重影响药物治疗效果；药物接触空气易氧化，稳定性差，不易储存。因此，将用脂质立方液晶纳米粒作为载体，采用冷冻干燥技术制备治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉药物，能够有效解决上述问题的影响。
技术实现要素：
针对以上现有技术的不足，本发明提供了，具体通过以下技术实现。
一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂，包括以下按重量份数的组分：活性药物成分3.5～5.5份、联合用药3.5～4.8份、天然磷脂23～27份、脂肪酸甘油酯37～45份、泊洛沙姆7～9份、助溶剂11.4～14.2份、冻干保护剂3.3～5.8份；
所述活性药物成分为泮托拉唑，以及奥美拉唑、兰索拉唑、枸橼酸铋钾中至少一种，且泮托拉唑占所述活性药物成分总重量的46份～64份；
所述联合用药为阿莫西林和克拉霉素；
所述天然磷脂为大豆磷脂、卵凝脂e80、蛋黄卵磷脂pl100m中至少两种；
所述脂肪酸甘油酯为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯；
所述泊洛沙姆为泊洛沙姆231、331、401、407中至少两种；
所述助溶剂是溶质为乙醇、丙二醇、丙三醇中至少一种；
所述冻干保护剂为甘露醇、蔗糖、葡萄糖中至少两种。
优选地，包括以下按重量份数的组分：活性药物成分4份、联合用药4.2份、天然磷脂25份、脂肪酸甘油酯41份、泊洛沙姆8份、助溶剂13份、冻干保护剂4.8份。
优选地，所述活性药物成分为泮托拉唑、奥美拉唑，且两者重量比例为4.5～6.5：3.6～5.2；所述阿莫西林和克拉霉素的重量比为5.4～6.0：4.2～5.0。
优选地，所述助溶剂为丙二醇、丙三醇，且两者比例为3.5～4.5：6～8。
本发明还提供了一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
s1、称量泊洛沙姆、天然磷脂、脂肪酸甘油酯、助溶剂，在35～40℃下加热搅拌至完全溶解，搅拌速度400rpm，搅拌时间14min，得油状混合溶液；
s2、称量活性药物成分和联合用药，加入到步骤s1所得混合溶液中，在65～70℃的温度下经超声波分散18～20min，超声波频率为25～30khz，得液晶凝胶前体；
s3、在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-25～-35℃预冻3h；再在-45～-55℃下冷冻干燥30h～38h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
优选地，步骤s3为：将步骤s2所得液晶凝胶前体快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
1.运用脂质立方液晶纳米粒制备治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒药物，能够共载多种不同极性的药物，所需溶剂用量更少，保证了药物活性，增强了活性药物和联合用药的协同作用，提高药物整体药效；
2.采用脂质立方液晶纳米粒将药物包封在内部，具有很好的缓释效果，显著延长了药物的治疗效果和持续时间；
3.通过冷冻干燥制备成液晶凝胶冻干粉，保证药物的液晶凝胶形态不被破坏，保证了药效，缩小了药物体积，使同体积药物的药效相对增强，服用更方便，药物储存期更长。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂，包括以下按重量份数的组分：活性药物成分4份、联合用药4.2份、天然磷脂25份、脂肪酸甘油酯41份、泊洛沙姆8份、助溶剂13份、冻干保护剂4.8份。
所述活性药物成分为泮托拉唑、奥美拉唑，两者重量比例为5：4.4；所述联合用药为阿莫西林和克拉霉素，且两者重量比例为5.4：4.6；所述天然磷脂为大豆磷脂、卵凝脂e80，且两者重量比例为3：2；所述脂肪酸甘油酯为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯，且两者重量比例为3：7；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆401和407，且两者重量比例为1：1；所述助溶剂为85％的丙二醇水溶液；所述冻干保护剂为甘露醇、蔗糖，且两者重量比例为2：1。
本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
s1、称量泊洛沙姆、天然磷脂、脂肪酸甘油酯、助溶剂，在35～45℃下加热搅拌至完全溶解，搅拌速度400rpm，搅拌时间14min，得油状混合溶液；
s2、称量活性药物成分和联合用药，加入到步骤s1所得混合溶液中，在65～70℃的温度下经超声波分散18～20min，超声波频率为25～30khz，得液晶凝胶前体；
s3、在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂，包括以下按重量份数的活性药物成分3.5份、联合用药4.8份、天然磷脂23份、脂肪酸甘油酯45份、泊洛沙姆9份、助溶剂11.4份、冻干保护剂3.3份。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂，包括以下按重量份数的活性药物成分5.5份、联合用药3.5份、天然磷脂27份、脂肪酸甘油酯37份、泊洛沙姆7份、助溶剂14.2份、冻干保护剂5.8份；
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-35℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-25℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例6
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-55℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例7
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-45℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例8
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥38h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例9
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥36h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例10
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥32h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
实施例11
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：本实施例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥30h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例1
本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂，包括以下按重量份数的组分：活性药物成分6份、联合用药5份、天然磷脂28份、脂肪酸甘油酯34份、泊洛沙姆6份、助溶剂15份、冻干保护剂6份。
所述活性药物成分为泮托拉唑、奥美拉唑，两者重量比例为5：4.4；所述联合用药为阿莫西林和克拉霉素，且两者重量比例为5.4：4.6；所述天然磷脂为大豆磷脂、卵凝脂e80，且两者重量比例为3：2；所述脂肪酸甘油酯为单油酸甘油酯、二油酸甘油酯，且两者重量比例为3：7；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆401和407，且两者重量比例为1：1；所述助溶剂为85％的丙二醇水溶液；所述冻干保护剂为甘露醇、蔗糖，且两者重量比例为2：1。
本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
s1、称量泊洛沙姆、天然磷脂、脂肪酸甘油酯、助溶剂、冻干保护剂，在35～45℃下加热搅拌至完全溶解，搅拌速度400rpm，搅拌时间14min，得油状混合溶液；
s2、称量活性药物成分和联合用药，加入到步骤s1所得混合溶液中，在65～70℃的温度下经超声波分散18～20min，超声波频率为25～30khz，得液晶凝胶前体；
s3、在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例2
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂，包括以下按重量份数活性药物成分3份、联合用药3份、天然磷脂17份、脂肪酸甘油酯46份、泊洛沙姆13份、助溶剂16份、冻干保护剂2份。比较例3
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-40℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例4
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-20℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例5
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-60℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例6
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-40℃下冷冻干燥34h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例7
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥40h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
比较例8
本比较例与比较例1基本相同，不同之处在于：本比较例提供的一种治疗胃溃疡的液晶凝胶纳米粒冻干粉胶囊剂的制备方法中，步骤s3为：在步骤s2所得液晶凝胶前体中加入冻干保护剂，然后快速降温至-30℃预冻3h；再在-50℃下冷冻干燥28h，得到疏松状冻干粉；最后装入空胶囊壳中得胶囊剂。
应用例1：检测液晶凝胶纳米粒冻干粉的组分比例对冻干粉包封率的影响，以及液晶凝胶纳米粒冻干粉制备时快速降温的温度、冷冻干燥的温度、冷冻干燥的时间对冻干粉外观、复水性、包封率的影响。
(1)外观评价
以维持原体积，不塌陷，不皱缩，饱满，可整块脱落但不散碎为佳。色泽评价以色泽均匀，无花斑，质地细腻者为佳。
(2)复水性评价
取各实施例或比较例制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉，加入蒸馏水，振摇分散。振摇后能很快分散得到均匀的凝胶溶液者为佳。以振摇次数少，复水性好的为佳。
(3)包封率的检验方法
精密量取液晶纳米粒冻干粉于量瓶中，加入适量石油醚，振摇，分取上层石油醚层，加热挥去石油醚得游离油，测得游离油量w游。根据公式“包封率％＝(w总-w游/w总)×100％”计算包封率。
(4)检测结果
①根据液晶凝胶纳米粒冻干粉快速降温的组分比例，检测实施例1～3、比较例1～2的包封率，结果见下表1。
表1
由表1可知，按照实施例1～3的组分配方和比例制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的包封率均在80％以上，其中实施例1的包封率最好，说明实施例1～3的组分配方和比例均较优，实施例1的组分配方和比例最优；比较例1和2的包封率只有实施例1～3的一半，说明其组分配方和比例较差。
②根据液晶凝胶纳米粒冻干粉制备时快速降温的温度，检测实施例1、4、5和比较例3、4制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的外观、复水性和包封率，结果见下表2。
表2快速降温的温度对冻干粉的影响
由表2可知，按照实施例1、4、5的快速降温的温度所制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的包封率均在80％以上，其中实施例1的包封率最好，说明实施例1、4、5的快速降温的温度较优，实施例1的快速降温的温度最优；比较例3和4的包封率只有50％左右，说明其快速降温的温度不适于该药物的制备。
③根据液晶凝胶纳米粒冻干粉制备时冷冻干燥的温度，检测实施例1、6、7和比较例5、6制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的外观、复水性和包封率，结果见下表3。
表3冷冻干燥的温度对冻干粉的影响
由表3可知，按照实施例1、6、7的冷冻干燥的温度所制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的包封率均在80％以上，其中实施例1的包封率最好，说明实施例1、6、7的冷冻干燥的温度较优，实施例1的冷冻干燥的温度最优；比较例6和7的包封率不到50％，说明其冷冻干燥的温度不适于该药物的制备。
④根据液晶凝胶纳米粒冻干粉制备时冷冻干燥的时间，检测实施例1、8、9、10、11和比较例7、8制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的外观、复水性和包封率，结果见下表4。
表4冷冻干燥的时间对冻干粉的影响
由表4可知，按照实施例1、8、9、10、11的冷冻干燥的时间所制备的液晶凝胶纳米粒冻干粉的包封率均在80％以上，其中实施例1的包封率最好，说明实施例1、8、9、10的冷冻干燥的时间较优，实施例1的冷冻干燥的时间最优；比较例7和8的包封率只略高于50％，说明其冷冻干燥的时间不适于该药物的制备。