本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种日服一次的硝苯地平控释片及其制备方法。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病之一，是导致心脑血管事件发生、死亡(如脑卒、冠心病、心力衰竭、肾衰竭)的重要危险因素。我国是高血压大国，在高血压人群中，轻中度高血压患者比例为89％，其中轻度高血压66％，中度23％。轻中度高血压在我国高血压患者中占有绝大的比例，虽然血压值较低，但其与心脑血管事件风险密切相关。市场上治疗高血压的药物主要有利尿药、acei、β受体阻滞剂、钙通道阻滞药(ccbs)。
硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要应用于高血压、冠心病和心绞痛的治疗，现已成为目前临床上治疗上述疾病的首选药物之一。其主要药效学作用是阻滞钙离子内流，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌舒张、降低外周阻力而发挥降压作用。单独使用对轻中度高血压均有效，其作用与β受体阻滞剂和噻嗪类利尿药相当，还能逆转高血压所致的左心室肥厚，不良反应轻，耐受良好。同其他降压类药物相比，其可选择性抑制钙离子经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩张血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压，但不影响脑及冠状动脉和肾血流量，并且因其只抑制过度开放的钙通道，对正常开放的钙通道无影响，因此不会引起过度降压。
对于患有心血管疾病的患者而言，通常需要长期服药，而硝苯地平普通片往往需要频繁给药，不仅加重患者负担，而且患者容易出现错服或漏服的问题，影响治疗效果。此外，硝苯地平普通片会反射性引起心率加快、激活交感神经等不良反应，因此出现了硝苯地平缓控释制剂。缓控释剂型在降压和抗心绞痛治疗中一般耐受性良好，可使血管渐进性地舒张并避免反射交感神经激活。
目前国内硝苯地平缓控释制剂根据剂型、剂量以及工艺的不同主要分为四种类型：硝苯地平缓释片i、硝苯地平缓释片ii、硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片iv。进口药品中主要为拜耳制药的硝苯地平控释片(商品名为拜新同)，其剂型为渗透泵控释片，在体内实现恒速零级释放的效果。
然而随着近些年时辰药理学和时辰药效学的概念被广泛应用于临床治疗，人们逐渐了解到“生物节律性”这一概念。生物节律性是人体生命活动的基本特征，即在一天之中体内的生理活动或生化过程会随着时间呈现节律性变化，例如一般情况下人体血压在一日之中会出现两个峰值分别为早十点和傍晚六点。同时由于体内激素分泌、血浆蛋白的含量等因素的变化，一定程度上会影响药物的吸收、转运、代谢以及排泄的过程，从而关系到药物的药效。因此，发展基于时辰药理学原理，符合机体生物节律性的时辰给药系统变得十分必要。由于如高血压等典型时辰性疾病，其在24小时内会出现“两峰一谷”的状态(在凌晨2～3点最低，清晨起床后血压迅速增高)，从而导致心血管疾病的高发期就处于清晨。此时传统意义上的控释剂型如渗透泵片的恒速零级释放并不是必须的，患者更需要能在疾病高发期较快速发挥药效的药物。基于上述的原因，提出了多相释药系统这一概念，其中较为典型的剂型就是本发明所涉及的包芯片。包芯片由含药片芯及一层或多层屏障层组成，其中屏障层通常起到调节释放的作用，可以根据需求选择是否含药；含药片芯也可根据需要选择为缓释型或速释型。由于片芯和阻滞层的组成和比例都十分灵活，包芯片可以实现多种释药行为，如双峰型、脉冲型和延时型等，充分满足不同疾病的需求。与传统渗透泵片相比，避免了丙酮等有机溶剂的使用，此外制备工艺主要包含制粒和压片，不涉及激光打孔等操作，技术难度低，便于进行工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种硝苯地平控释包芯片及其制备方法，本发明提供的硝苯地平控释片组成简单，易于工业化生产。另外针对高血压这种时辰性疾病易于凌晨发病的特点，该包芯片的释放曲线呈‘s’型在体内实现先慢后快的释放，可以在疾病高发期快速释药，以到达较好的疗效。
本发明提供一种硝苯地平控释片，包括含药内芯和包裹在所述内芯上的干法包衣层。控释片经口服后，遮光层溶解，内部控释包芯片被暴露出来。在胃肠道中外部干法包衣层随着骨架的溶蚀缓慢释药，当外部包衣层溶蚀到特定程度后内芯开始实现较快释放。通过处方设计，控制干法包衣层溶蚀速度，实现特定时间和部位的快速释放。
所述内芯包括以下组分，以占内芯片总重量的质量百分比计：
硝苯地平：5～20％；
填充剂：25～85％；
骨架材料：20～60％；
润滑剂：0.1～2％。
所述干法包衣层包括以下组分，以占干法包衣层总质量的质量百分比计：
硝苯地平：1～10％；
骨架材料：50～90％；
溶蚀控制剂：10～50％；
润滑剂：0.1～5％。
优选的，所述硝苯地平为硝苯地平微粉；
所述硝苯地平微粉的粒径为5～30μm。
在所述含药内芯中，所述填充剂包括蔗糖、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉中的一种或几种；
所述骨架材料包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯中的一种或几种；
所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的的一种或几种。
优选的，所述填充剂占所述含药内芯总重量的30～70％；
所述骨架材料占所述含药内芯总重量的25～55％；
所述润滑剂占所述含药内芯总重量的0.2～10％。
在所述干法包衣层中，所述骨架材料包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯和聚维酮中的一种或几种；
所述溶蚀控制剂包括乙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物和聚维酮中的一种或几种；
所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
优选的，所述骨架材料占所述干法包衣层总重量的60～85％；
所述溶蚀控制剂占所述干法包衣层总重量的10～45％；
所述润滑剂占所述干法包衣层中重量的0.5～3％。
优选的，所述含药内芯与所述干法包衣层的质量比为1∶(2～20)。
优选的，所述硝苯地平控释片还包括包裹在控释包芯片上的遮光层，包衣增重为2～10％。
本发明提供一种硝苯地平控释片的制备方法，包括以下步骤：
a)将5～20％的硝苯地平、25～85％的填充剂、20～60％的骨架材料混合后制粒，并将制得的颗粒与0.1～2％的润滑剂混合，得到含药内芯层物料；
将1～10％的硝苯地平、50～90％的骨架材料和10～50％的溶蚀控制剂混合后制粒，并将制得的颗粒与0.1～5％的润滑剂混合，得到干法包衣层物料；
b)将所述步骤a)中含药内芯层物料进行压片得到内层片芯；
c)将所述步骤a)中干法包衣层物料和所述步骤b)中内层片芯进行二次压片，得到包芯片；
d)采用包衣液对所述步骤c)得到的包芯片进行包衣，得到包衣片，所述包衣液包括成膜材料和溶剂。
本发明的一个目的是提供了一种控释包芯片制剂，片剂在胃肠道内先是缓慢释放，通过控制外层骨架溶蚀的时间和程度，从而控制内芯片快速释放的时间与部位。通过与时辰药理学和药效学的结合，对常见的控释渗透泵片进行改进，完善释药曲线，达到更好的疗效。
本发明的另一目的是提供一种组成简单，制备工艺简便易于工业化生产的硝苯地平控释片及其制备方法。从生产效率角度出发，本发明所述的制备方法只涉及到了制粒和压片，工艺流程简单，生产耗时低从而节约成本提高效率。对比渗透泵制剂如专利cn100563638c以及cn101310712b中公开的制备流程可知，该发明涉及的制粒和压片工艺外还包含了激光打孔、有机溶剂包衣。本发明所述的制备方法主要采用干法包衣技术，其生产时间短、自动化程度高，由于整个过程中几乎不使用溶剂，所以无安全性以及环境保护等问题。
上述目的及其他目的可凭借本发明实现，本发明涉及口服固体控释剂型，该剂型包含0.5～20％重量硝苯地平，其体外释放度(采用中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法释放装置，转速100rpm，释放介质为37℃900mlph6.8(磷酸盐缓冲液)为2小时后累积释放10～30％，4小时后累积释放25～50％，8小时后释放不少于65％，12小时后释放不少于80％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。
图1为实施例1硝苯地平控释包芯片释放曲线
图2为实施例2硝苯地平控释包芯片释放曲线
图3为实施例3硝苯地平控释包芯片释放曲线
图4为实施例4硝苯地平控释包芯片释放曲线
图5为实施例5硝苯地平控释包芯片释放曲线
图6为实施例6硝苯地平控释包芯片释放曲线
图7为实施例7硝苯地平控释包芯片释放曲线
图8为实施例8硝苯地平控释包芯片释放曲线
图9为实施例9硝苯地平控释包芯片释放曲线
具体实施方式
实施例1
处方(1000片量)：
内芯片：
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：按照上述处方，将内芯层的各组分和干法包衣层的各组分(润滑剂除外)分别混合20min，使用50％乙醇分别制软材。将所得软材过30筛制粒，在50℃条件下干燥30min后进行干整粒。内芯层和包衣层颗粒分别与处方量的润滑剂混合5min。采用5mm圆形平斜磨具压制内芯片，硬度为3kg/cm2；使用9mm圆形浅凹磨具压制包芯片，硬度为14kg/cm2。
在包芯片外包一层薄膜衣，得到硝苯地平控释包芯片，遮光层包衣液固含量为10％，片床温度为40℃，遮光层的包衣增重为4％。
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图1所示。
实施例2
处方(1000片量)：
内芯片：
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：按照上述处方，将内芯层的各组分和干法包衣层的各组分(润滑剂除外)分别混合20min，使用95％乙醇分别制软材。将所得软材过30筛制粒，在50℃条件下干燥30min后进行干整粒。内芯层和包衣层颗粒分别与处方量的润滑剂混合5min。采用6mm圆形浅凹磨具压制内芯片，硬度为3kg/cm2；使用9mm圆形浅凹磨具压制包芯片，硬度为10kg/cm2。
最后在包芯片外包一层薄膜衣，得到硝苯地平控释包芯片，遮光层包衣液固含量为10％，片床温度为40℃，遮光层的包衣增重为4％。
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图2所示。
实施例3
处方(1000片量)：
内芯片：
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：同实施例2
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图3所示。
实施例4
处方(1000片量)：
内芯片：
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：同实施例2
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图4所示。
实施例5
处方(1000片量)：
内芯片：
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：同实施例2
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图5所示。
实施例6
处方(1000片量)：
内芯片：
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：按照上述处方，将内芯层的各组分和干法包衣层的各组分(润滑剂除外)分别混合20min，使用50％乙醇分别制软材。将所得软材过30筛制粒，在50℃条件下干燥30min后进行干整粒。内芯层和包衣层颗粒分别与处方量的润滑剂混合5min。采用6mm圆形平斜磨具压制内芯片，硬度为3kg/cm2；使用9mm圆形浅凹磨具压制包芯片，硬度为12kg/cm2。
最后在包芯片外包一层薄膜衣，得到硝苯地平控释包芯片，遮光层包衣液固含量为10％，片床温度为40℃，遮光层的包衣增重为4％。
本发明测定了本实施例得到的控释片在ph为6.8的1％十二烷基硫酸钠溶液中释药行为，结果如图6所示。
实施例7
内芯处方：同实施例6处方
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：同实施例1
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图7所示。
对比例1
处方(1000片量)：
内芯片：
制备工艺：上述以等量递增法混合均匀，使用吐温80配制粘合剂制粒。将所制得的颗粒与硬脂酸镁混合后，使用6mm圆形平斜磨具压制片重为50mg，硬度为3kg/cm2的内芯片。
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：同实施例2
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图8所示。
对比例2
内芯片处方：同实施例3内芯片处方
干法包衣层：
遮光层：
欧巴代04f14000025g
水225g
制备工艺：同实施例1
测定了本实施例得到的控释片在含1％十二烷基硫酸钠的ph6.8磷酸盐缓冲液中的释药行为，结果如图9所示。