本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种盐酸阿米替林口腔速溶膜剂。
背景技术：
不同年龄段人群由于其生理、心理的差异，需考虑不同的生理和药动学特点，其制剂配方的调配能力也相差很大。在各种不同的给药途径中，口服给药最容易为患者所接受。目前，常用的口服剂型主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和液体制剂等，而对于儿童和老人患者，普通的片剂、胶囊剂等，易产生吞咽困难或不易咀嚼等问题，因此，儿童用药多为糖浆剂、混悬剂等液体制剂。但液体制剂的运输、储存和携带都不方便，且以水为分散介质的液体制剂，容易发霉变质，因此要特别注意防腐的问题。
为克服这些问题，研究人员研发了可在唾液中快速溶解或崩解的口崩片。然而，口崩片也存在一些不足之处，如口崩片主要通过冻干技术制备，需要特殊的冻干设备，成本常比较昂贵。此外，大多数的口崩片脆碎性较大，包装和运输都较不易，且口崩片常存在砂砾感，患者顺应性较差。因此，新的剂型-口腔速溶膜剂被研发出来。目前，许多公司已经将其原有的口腔崩解片产品转成口腔速溶膜剂。
口腔速溶膜剂是一种新型的药物传递系统、载药多聚体膜剂。其规格类似于邮票，目前市场上常见的规格有2cm×2cm和2cm×3cm。给药时，只需将其置于舌上，便能在唾液中快速地溶解、释放药物。与常规剂型相比较，口腔速溶膜剂具有无需饮水、给药方便、起效迅速的优点，特别适合儿童给药。
盐酸阿米替林，临床上广泛用作抗抑郁药和止痛剂，属于三环类抗抑郁药，主要通过阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收而发挥作用，也可阻断乙酰胆碱和组胺等神经递质。此外，盐酸阿米替林在儿科治疗中还可用于治疗儿童多动症。治疗儿童多动症时，7岁以上儿童一次10～25mg，每日2～3次。目前，国内盐酸阿米替林的剂型主要是片剂，国家食品药品监督管理总局网站公开的数据表明：盐酸阿米替林原料药，国产药品有2种，进口药品为0；盐酸阿米替林片国产药品有3种，进口药品为0，目前尚没有盐酸阿米替林口腔速溶膜剂的相关报道。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，本发明给药方便、崩解迅速、无需饮水、起效迅速。
本发明提供了一种盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，包括盐酸阿米替林、成膜材料、增塑剂、崩解剂和促渗剂，成膜材料为羟丙基甲基纤维素(hpmc)和透明质酸(ha)，盐酸阿米替林、成膜材料、增塑剂、崩解剂和促渗剂的质量比为1:1-1.2:0.2-0.5:0.05-0.10:0.02-0.13。
进一步地，盐酸阿米替林、羟丙基甲基纤维素和透明质酸的质量比为1:1-1.2:0.01-0.10。
具体地，hpmc的型号为e5。
进一步地，增塑剂为聚乙二醇(peg)、甘油和柠檬酸三乙酯中的一种或几种。
进一步地，聚乙二醇的分子量为200g/mol～600g/mol。
进一步地，崩解剂为预胶化淀粉(ps)、交联聚维酮(pvpp)、羧甲基纤维素钠(cms-na)和低取代羟丙基纤维素(l-hpc)中的一种或几种。
进一步地，促渗剂为丙二醇，具有温和的促渗作用，对黏膜组织没有损伤，且对水难溶性药物有一定的提高溶解度的作用。
本发明的成膜材料为hpmc和ha，低黏度hpmc和ha成膜性能较好，崩解也较快。hpmc具有较好的成膜性和生物相容性。hpmc有成膜性良好的特点，根据分子量的不同其释放度可以调整。ha是人体内源性物质，具有良好的亲水性和保湿作用，也具有一定的促进吸收的作用。二者按照一定比例混合使用后，不仅可制备快速释放的膜剂，也有利于提高药物的吸收速度。
进一步地，盐酸阿米替林口腔速溶膜剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将透明质酸溶于醇溶剂中，然后在搅拌条件下向其中依次加入羟丙基甲基纤维素、增塑剂、促渗剂、崩解剂和盐酸阿米替林至完全溶解；
(2)将步骤(1)得到的溶液脱气、涂膜、干燥，得到盐酸阿米替林口腔速溶膜剂。
进一步地，在步骤(1)中，醇溶剂为20％～80％质量分数的乙醇水溶液。
进一步地，在步骤(1)中，在40℃～60℃下搅拌溶解。
进一步地，在步骤(2)中，干燥温度为50℃-70℃。
进一步地，在步骤(2)中，干燥时间为1.5-2.5h。
进一步地，在步骤(2)中，干燥后还包括冷却、脱模后裁剪的步骤。
本发明制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，主要用于治疗儿童多动症。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明的口腔速溶膜剂在给药时，只需将其置于舌上，便能在唾液中快速地溶解、释放药物。给药方便、无需饮水、起效迅速，特别适合儿童给药。
本发明的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，测定其崩解时间和单位面积体外渗透量，崩解迅速，渗透较好，同时，本发明的口腔速溶膜剂制备工艺简单，有利于工业化大生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例1-6所制备的膜剂的崩解时间测试结果；
图2是本发明实施例7-15所制备的膜剂的崩解时间及弹性模量测试结果；
图3是本发明实施例16-20所制备的膜剂的崩解时间测试结果；
图4是本发明实施例21-26所制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂的崩解时间测试结果；
图5是本发明实施例21-26所制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂的单位面积累积渗透量测试结果；
图6是本发明实施例27-35所制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂的崩解时间及弹性模量测试结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将0.12g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于60℃的烘箱中干燥2h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例2
参照实施例1的方法制备膜剂，不同之处在于ha的质量为0.06g。
实施例3
参照实施例1的方法制备膜剂，不同之处在于ha的质量为0.04g。
实施例4
参照实施例1的方法制备膜剂，不同之处在于ha的质量为0.03g。
实施例5
参照实施例1的方法制备膜剂，不同之处在于ha的质量为0.024g。
实施例6
参照实施例1的方法制备膜剂，不同之处在于ha的质量为0.02g。
对实施例1-6所制备的膜剂进行崩解时间测试，结果如图1所示。结果表明，各膜剂的崩解时间为30-45s之间。且实施例4中的膜剂崩解时间最短，由此可见ha和hpmc的最佳质量比为1:40。
实施例7
将0.03g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。再向其中加入0.3g分子量为400g/mol的peg(以下简称peg-400)作为增塑剂，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于60℃的烘箱中干燥2h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例8
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于peg-400的质量为0.4g。
实施例9
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于peg-400的质量为0.5g。
实施例10
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于选用甘油作为增塑剂，其质量为0.3g。
实施例11
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于选用甘油作为增塑剂，其质量为0.4g。
实施例12
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于选用甘油作为增塑剂，其质量为0.5g。
实施例13
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于选用柠檬酸三乙酯作为增塑剂，其质量为0.3g。
实施例14
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于选用柠檬酸三乙酯作为增塑剂，其质量为0.4g。
实施例15
参照实施例7的方法制备膜剂，不同之处在于选用柠檬酸三乙酯作为增塑剂，其质量为0.5g。
对实施例7-15制备的膜剂进行崩解时间和弹性模量测试，结果如图2所示。图中折线图代表崩解时间，柱状图代表弹性模量，从图中可看出，实施例8中的膜剂的崩解时间最短，实施例7-15制备的膜剂的弹性模量在70-250mpa之间。
实施例16
将0.03g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。再向其中加入0.4g的peg-400作为增塑剂，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于50℃的烘箱中干燥2h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例17
将0.03g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。再向其中加入0.4g的peg-400作为增塑剂，60℃下磁力搅拌溶解。再加入ps作为崩解剂，其质量为0.06g，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于60℃的烘箱中干燥2h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例18
参照实施例17的方法制备膜剂，不同之处在于选用pvpp作为崩解剂，其质量为0.12g。
实施例19
参照实施例17的方法制备膜剂，不同之处在于选用cms-na作为崩解剂，其质量为0.12g。
实施例20
参照实施例17的方法制备膜剂，不同之处在于选用l-hpc作为崩解剂，其质量为0.08g。对实施例16-20制备的膜剂进行崩解时间测试，结果如图3所示。从图中可看出，实施例17中的膜剂的崩解时间最短，约为28s。由此可见，最佳的崩解剂为ps。
实施例21
将0.03g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。再向其中加入0.4g的peg-400作为增塑剂，60℃下磁力搅拌溶解。再加入0.06g的ps作为崩解剂，60℃下磁力搅拌溶解。最后加入盐酸阿米替林1.125g，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于60℃的烘箱中干燥2h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例22
将0.03g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。再向其中加入0.4g的peg-400作为增塑剂，60℃下磁力搅拌溶解后加入0.02g丙二醇作为促渗剂。再加入0.06g的ps作为崩解剂，60℃下磁力搅拌溶解。最后加入盐酸阿米替林1.125g，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于60℃的烘箱中干燥2h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例23
参照实施例22的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于丙二醇的质量为0.03g。
实施例24
参照实施例22的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于丙二醇的质量为0.05g。
实施例25
参照实施例22的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于丙二醇的质量为0.06g。
实施例26
参照实施例22的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于丙二醇的质量为0.08g。
对实施例21-26制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂进行崩解时间测试，结果如图4所示。从图中可看出，实施例22中的膜剂的崩解时间最短，约为50s。
将实施例21-26所制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂进行体外经皮渗透性实验，在5min、10min、20min、30min、60min、120min取样，测定单位面积累积渗透量，结果如图5所示。
实施例27
将0.03g的ha溶于15ml60％乙醇中，60℃下磁力搅拌溶解，然后向其中加入1.2g的hpmc，60℃下磁力搅拌溶解。再向其中加入0.4g的peg-400作为增塑剂，60℃下磁力搅拌溶解后加入0.085g丙二醇作为促渗剂。再加入0.06g的ps作为崩解剂，60℃下磁力搅拌溶解。最后加入盐酸阿米替林1.125g，60℃下磁力搅拌溶解。
将溶液静置脱气，按照15cm×15cm的规格涂膜于基材上，然后于50℃的烘箱中干燥1.5h。
将干燥后的膜剂静置冷却，脱膜，裁剪成1.5cm×2cm大小规格。
实施例28
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于干燥时间为2h。
实施例29
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于干燥时间为2.5h。
实施例30
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于干燥温度为60℃。
实施例31
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于在60℃的烘箱中干燥2h。
实施例32
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于在60℃的烘箱中干燥2.5h。
实施例33
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于在70℃的烘箱中干燥1.5h。
实施例34
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于在70℃的烘箱中干燥2h。
实施例35
参照实施例27的方法制备盐酸阿米替林口腔速溶膜剂，不同之处在于在70℃的烘箱中干燥2.5h。
对实施例27-35制备的盐酸阿米替林口腔速溶膜剂进行崩解时间测试和弹性模量测试，结果如图6所示。图中折线图代表崩解时间，柱状图代表弹性模量，从图中可看出，实施例31、32中的膜剂的崩解时间最短，约为40s。各膜剂的弹性模量在25mpa左右。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。