本发明涉及药物制造领域，具体地说是一种接枝药物的交联透明质酸微针。
背景技术：
目前，常用的给药手段有三大类：口服给药、经皮给药和注射给药。口服给药是最传统的给药手段，患者服用简单方便，是目前最广泛使用的一种给药手段，但是由于肝脏的首过效应且无法直达患处导致口服给药效率低下；经皮给药操作简单，使用安全，但由于受到皮肤的角质层屏障作用的阻挡，很难被皮肤吸收因此难以达到良好的效果；而注射射法虽然给药量高，起效迅速，但具有注射疼痛、风险高、并发症和副作用多等缺点。
微针作为一种新的经皮给药手段由于操作简单，无痛给药，药物利用率高的优点引起广泛关注。目前通过微针给药的方式进行给药大多采用可溶微针，通过微针刺入表皮，使针体可溶于水的大分子药物溶解于皮下。此种方法与注射给药的给药效果相同，均可以达到快速起效的作用。但是目前通过这种可溶微针给药的方法很难实现药物的缓释。
技术实现要素：
本发明就是为了解决现有方法很难实现药物的缓释的技术问题，提供一种接枝药物的交联透明质酸微针，在微针刺入皮下后，底部可溶于水的聚合物快速溶解将上端接枝了药物的交联透明质酸微针释放到皮下，通过交联透明质酸的降解逐步释放药物从而达到长效药物缓释的效果。
为此，本发明提供一种接枝药物的交联透明质酸微针，接枝药物的交联透明质酸微针设有微针底座和分布于底座上的针体阵列；针体阵列中的上端由接枝了药物的交联透明质酸制成，下端由可溶解的高分子化合物制成。
优选的，针体的组成成分中，接枝药物可以为与透明质酸的任意官能团进行接枝反应大分子或小分子药物。
优选的，大分子药物选自活性多肽或蛋白质类药物。
优选的，大分子药物为胰岛素、干扰素、胶原蛋白、肝素、过氧化物歧化酶或组织生长因子中的一种或几种。
优选的，小分子药物选自抗生素、维生素或抗肿瘤药物。
优选的，针体的组成成分中，交联透明质酸为化学交联或天然交联，交联剂选为1，4-丁二醇而缩水甘油醚(BDDE)、碳二亚胺(EDC)、二乙烯基砜(DVS)、聚乙烯醇(PEG)中的一种或几种。
优选的，针体的组成成分中，交联透明质酸的交联度为5％～30％。
优选的，针体的组成成分中，底部可溶解部分高分子材料选取聚乙烯醇、聚羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、蚕丝蛋白、糊精、透明质酸或明胶中的一种或几种。
由于本发明在使用时只穿透了对药物扩散起屏障作用的皮肤角质层而不穿透真皮层，针头不触碰到有丰富神经和毛细血管的真皮层，因而对人体不造成疼痛和不适感，更能为广大消费者接受。透明质酸本身对人体无害，可以长时间处于皮下缓慢降解达到药物缓释的作用。
与现有的技术相比，本发明所述的接枝药物的交联透明质酸微针不但解决了经皮给药药物利用率低的问题，同时通过交联透明质酸的降解逐步释放药物从而达到长效药物缓释的效果。因此，本发明所述接枝药物的交联透明质酸微针具有操作简单、安全可靠、长效药物缓释的优点。
附图说明
图1为本发明透明质酸接枝染料木素的化学反应过程图；
图2为本发明接枝药物的交联透明质酸微针阵列示意图；
图3为本发明贴片体外测试图；
图4a和图4b分别为本发明体外实验前后微针对比图；
图5为本发明微针力学测试图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的接枝药物的交联透明质酸微针做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将抗癌药物染料木素(C15H10O5)接枝于未交联透明质酸微针的乙酰氨基上，然后将接枝的未交联透明质采用化学交联法制备交联透明质酸，选用的交联剂为1，4-丁二醇而缩水甘油醚(BDDE)，具体交联方法为将1g接枝的非交联透明质酸溶解于9.8ml的0.25mol/l的NaOH溶液中，同时加入200μl交联剂BDDE，在40℃、100r/min条件下反应2h，反应产物用95％乙醇提纯，洗涤，除去交联剂等杂质，在未干燥的条件下重溶于水得到接枝了染料木素的交联透明质酸稠状物。透明质酸接枝染料木素的化学反应式如图1所示。
实施例2
将聚二甲基硅氧烷和固化剂按质量比10:1进行混合，充分搅拌均匀并抽真空去除其中的气泡；然后将去除气泡的含固化剂的液态聚二甲基硅氧烷浇注在水平放置的容器内，置于60℃的烘箱中加热8小时，即得到固态的聚二甲基硅氧烷。然后将其从容器中取出，并利用激光切割，采用微纳米加工工艺来制备微针模板，选用的模板类型为方形。
室温下，取洁净干燥的上述微针模板，在模腔上方室温下，用移液器填充100μl磺酰罗丹明B(sulforhodamine B)溶液，待混合溶液覆盖模腔，真空15min；用移液器将多余溶液吸出，继续真空20min；填充实施例1中制备接枝药物的交联透明质酸稠状物，待混合溶液覆盖模腔，真空处理30min；用刀片将多余稠状物刮除，继续真空处理20min；在模腔上方均匀填充未交联透明质酸溶液，真空1h；将微针模板置于通风处自然风干，脱模，干燥。用此方法得到的尖部载有荧光染料的接枝药物的交联透明质酸微针阵列示意图如图2所示。
效果验证
1、体外猪皮刺穿测试
将平整的新鲜猪皮脱毛，取一片干燥后的实施例2中的微针贴片，将针尖对准猪皮表层垂直刺入，用手按压该微针贴片的背面，按压的时间为2min，然后取下作用后的微针贴片，用酒精棉片拭除残余荧光溶液。可在光学显微镜和荧光显微镜下观察作用后的猪皮。
在光学显微镜下可观察到，作用后的猪皮表面有清晰的红色的针孔，其他部分皮肤表面完好，针孔与微针一一对应，红色针孔为紫红色模型药物磺酰罗丹明B所留，表明该微针贴片的针体可有效地刺穿猪皮表层，猪皮表面针孔显微照片如图3所示。
2、微针溶解情况观察
取效果验证1中体外实验后的微针贴片进行显微观察，可以看到微针体外实验前微针形态良好，荧光染料基本集中于针尖；体外试验后，微针上端留在猪皮内，只保留下端可溶解的未交联透明质酸部分。说明微针刺入猪皮内后，上端交联部分随下端可溶解的未交联部分的溶解保留在皮下，且分离状况良好。体外实验前后微针显微图片如图4所示。
3、微针力学测试
取一片干燥后的实施例2中的微针贴片，刮取单根微针进行力学测试，同时在与力学实验机连接的计算机上得到具体的针尖位移与压力的数值，可以用来模拟微针刺入皮肤的刺入力，进行多组重复性试验，将多组数值取平均，通过对数据的处理得到位移与压力的关系图，如图5所示。从图中可得出微针的力学性能较好，相对锋利可以刺穿皮肤。
与现有的技术相比，本发明所述的接枝药物的交联透明质酸微针不但解决了经皮给药药物利用率低的问题，同时通过交联透明质酸的降解逐步释放药物从而达到长效药物缓释的效果。因此，本发明所述接枝药物的交联透明质酸微针具有操作简单、安全可靠、长效药物缓释的优点。