本发明涉及一种生物可吸收性医疗器械及其制备方法，属于医疗器械技术领域。
背景技术：
本发明的医疗器械可以是支架、针头插管、导管、人工血管、支架型血管、载药癌症治疗器械等各种医疗器械，以下将以支架为例进行说明。生物体内植入用支架，用于治疗血管或者其他生物体内管腔发生狭窄或闭塞所引发的各种疾病，通过扩张狭窄或闭塞部位，确保管腔内流通，因此通常为管状医疗器械。
为了将支架从体外推送至体内，置入手术时支架直径较小，到达目标病变部位时直径扩大，使管腔维持原本的状态。
支架一般为不锈钢、钴铬等金属线材、或金属管材经加工后的圆筒状物。将收缩状态下的支架安置在导管的一端，推送入生物体内，利用某种方法使其在目标部位扩张后紧密贴付固定在管腔内壁上，来达到维持管腔形状的目的。
目前，作为医疗领域的标准的不可吸收性金属基材支架取得了广泛的成功。然而，永久性植入支架与周围组织间的永久性的相互作用，会导致内皮细胞机能不全、晚期血栓形成等风险，存在着一定问题。
最近，为了解决了上述问题，专家提出了生物可吸收性支架的构想。该支架在彻底完成维持血管血流通常以及/或药物传送等机能前的期间内存在于体内，支架在完成所有使命后在生物体内被完全吸收。
相关支架为，聚乳酸、聚(乳酸-乙二醇)等生物可吸收性聚合物为基材的支架(专利文献1)、镁及镁合金等生物可吸收性金属为基材的支架(专利文献2、专利文献3、专利文献4)。
以生物可吸收性聚合物的基材的支架，有时无法为维持血管畅通以及传送药物等机能提供所必需的力学特性。因此，专家期待镁及镁合金等生物可吸收性金属基材的支架具有足够力学特性。
然而，镁及镁合金等生物可吸收性金属存有在生物体内急速降解的倾向，因此，使血管能够充分再成形的期间内，支架维持足够的机械强度极为困难。
【专利文献1】专利第455845号
【专利文献2】特表2001-511049
【专利文献3】特开2006-167078
【专利文献4】特开2004-160236。
技术实现要素：
因此，本专利的目的为，调整镁及镁合金等生物可吸收性金属所制成的生物体内置入用支架的生物体内的降解速度，制备出能够在血管再成形所需期间内(例如至少2个月以上)能够维持支撑管腔内壁所需的足够的机械强度的生物吸收性医疗器械。
本专利的其他目的为，提供上述生物可吸收性医疗器械的降解速度的调整方法。
本专利的发明者就传统的镁及镁合金等生物可吸收性金属所制成的生物可吸收性医疗器械进行了彻底性的研究。研究结果为，利用含有臭氧的氧气对医疗器械表面进行处理。在该结果上进一步研究后意外发现，支架表面经臭氧氧化处理后，形成了具有特定厚度的氧化膜，该氧化膜能够有效调整生物可吸收性医疗器械的降解速度，从而完成了本发明专利。
本发明的第一个目的是提供一种生物可吸收性医疗器械，所述生物可吸收性医疗器械以镁或镁合金为基材，在基材表面涂覆了经臭氧氧化处理的氧化膜。
在本发明的一种实施方式中，所述镁合金为镁97％以上、合金元素为0.1～3.0％的镁合金。
在本发明的一种实施方式中，所述合金元素为钙、锌、锰或铌。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化膜表面涂覆了第一聚合物，所述第一聚合物含有不会阻碍聚合物及内皮细胞增生的治疗药物。
在本发明的一种实施方式中，所述第一聚合物中治疗药物的含量按重量计为20％～70％。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化膜表面单独涂覆第一聚合物，或在第一聚合物的表面涂覆第二聚合物，所述第二聚合物含有不会阻碍聚合物及内皮细胞增生的治疗药物。
在本发明的一种实施方式中，所述第二聚合物中治疗药物的含量按重量计为20％以下。
在本发明的一种实施方式中，所述第一聚合物和第二聚合物中的聚合物独立选自聚乳酸、聚(乳酸-乙二醇)、聚乙二醇酸、聚(乳酸-ε-乙内酯)、聚ε-乙内酯、聚-β-羟丁酸、聚羟基异戊酸、聚亚烷基碳酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙二酸、聚合无水物、聚磷脂酰、聚氨基酸、纤维素、胶原蛋白、白蛋白、酪朊、多糖类，或其中至少两种聚合物的共聚物，或透明质酸，或透明质酸诱导体。
在本发明的一种实施方式中，所述聚合物为聚(乳酸-乙二醇)、聚乙二醇酸、聚(乳酸-ε-乙内酯)或聚ε-乙内酯。
在本发明的一种实施方式中，所述治疗药物为抗增生药物、抗炎症药物、抗新生物药、抗分裂药、抗血小板药物、抗凝药物、抗纤维药物及抗血栓药、细胞增生抑制剂、抗过敏药、抗氧化药物、羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂、核酸药物或血管再狭窄抑制药物。
在本发明的一种实施方式中，所述治疗药物为西罗莫司、咗他莫司、依维莫司、速甾醇、多烯紫杉醇肝素钠、水蛭素、阿加曲班、希美加群、美拉加群、达比加群、达比加群酯、血管肽、甲巯丙脯酸、吡嘧司特钾、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹他伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、dna质粒、遗传基因、decoy核酸、sirna、低聚核苷酸、反义低聚核苷酸、核酶、适体或他米巴罗汀。
在本发明的一种实施方式中，所述的生物可吸收性医疗器械是将以镁或镁合金为基材的生物可吸收性医疗器械，置于温度为20～150℃，臭氧含量为2～10％的干燥氧气中，处理1h以上，使该基材表面形成氧化膜；然后在氧化膜表面单独涂覆含量按重量计为20％～70％治疗药物的第一聚合物，或者在氧化膜表面涂覆含有按重量计为20％～70％治疗药物的第一聚合物，在第一聚合物表面涂覆含有按重量计为20％以下治疗药物的第二聚合物。
在本发明的一种实施方式中，所述的生物可吸收性医疗器械为支架、针头插管、导管、人工血管、支架型血管或载药癌症治疗器械。
本发明的第二个目的是提供一种所述生物可吸收性医疗器械的制备方法，所述方法是将以镁或镁合金为基材的生物可吸收性医疗器械，置于温度为20～150℃，臭氧含量为2～10％的干燥氧气中，处理1h以上，使该基材表面形成氧化膜。
在本发明的一种实施方式中，所述干燥氧气中臭氧含量为3～10％，温度为30～100℃。
本发明的有益效果是：本专利的生物可吸收性医疗器械为，通过在基材表面设有用于调整降解速度的氧化膜，来实现生物体内基材的降解速度的调整。此外，采用臭氧氧化法能够形成超薄氧化膜，且通过改变氧化条件，能够很容易地对氧化膜的成分及厚度进行控制。经由本专利，能够解决生物体内植入的医疗器械与生物体的永久性相互作用所导致的内皮细胞机能不全及晚期血栓形成的风险。更进一步的，某些情况下，狭窄部位的状态不同，支架所需的降解速度也不同，能够根据需求制备相应的支架。
附图说明
图1为支架的平面图；
图2为支架的横截面图；
图3为药物涂层支架的横截面图；
图4为实施例1支架置于37℃生理盐水中浸渍48小时后的放大图；
图5为实施例2支架置于37℃生理盐水中浸渍48小时后的放大图；
图6为比较例1支架置于37℃生理盐水中浸渍6小时后的放大图；
图7为实施例1的支架与比较例1的支架各5只置入实验兔的髂骨动脉后第28天采集支架时的图像；
图8为实施例1与比较例1采集支架时的管腔面积比较图表。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
支架的基材选用具有优越生物可吸收性的镁或者镁占比90％以上的镁合金。此外，支架基材的表面涂覆了经由臭氧氧化处理所形成的氧化膜。
镁及镁合金所制成的支架基材，通常在100～200℃温度下经臭氧氧化处理。然而，将基材暴露在该加热条件下，可能会使镁合金的结晶构造发生变化。结晶构造一旦发生变化，生物体内镁合金的降解条件可能也会发生变化。因此，生物可吸收性医疗器械中，最好应选用加热后结晶构造不会发生变化的具有精密结晶构造且强度优异的镁合金基材。具有精密结晶构造且强度优异的相关镁合金为，例如特开2008-69418号中所记载的长周期层叠构造或含有最精密的原子面积层缺陷的合金相以及具备hcp构造的镁合金相的结晶组织的镁合金等。
此外，为了使镁合金的所有合金化元素能够最终于生物体内降解，在生物安全性层面上生物相容性至关重要。例如，镁合金的合金化元素的钙、锌、锰为人体所必需的元素，进入人体后会随着代谢被排出体外，因此很适合作为用于镁合金的合金化元素。然而，锂、铝、锆元素随着腐蚀所每日释放出的元素含量均以mg为单位计算，虽不会超出每日允许摄入量，但其毒性造成的影响较大，因此，将这些元素用作镁合金的合金化元素时，需要对含量实现严格控制。钇及稀土类元素在改良镁合金的力学特性及腐蚀性上发挥着非常重要的作用，但在生物毒性及代谢路径上却仍未得到验证。
因此，从生物安全性的角度上来说，应选用含有较少的合金化元素的镁合金。相关的合金化元素较少的镁合金例如，镁97重量％以上、铌0.1～3.0％重量的镁合金。铌能够使镁合金的结晶化构造更为稳定，即使经100～200℃下的臭氧氧化处理后，镁合金的结晶构造也不会发生改变，适于选用作生物可吸收性医疗器械的基材。
上述镁合金经由各种金属材料生产工序后制备而成，通常包括铸造、压铸、铸造塑性加工、铸造强加工、压片固化成形、急速凝固、急速凝固粉末冶金等。上述加工工序中，为实现高强度、高延展性、高耐腐蚀性，一般认为急速凝固粉末冶金法尤为重要。
本专利中，镁及镁合金构成的支架基材的臭氧氧化处理，臭氧含量为2～10容量％以下，以3～10容量％的干燥氧气中，温度150℃以下，以30～100℃、处理时间1小时以上为宜，经1～2小时处理后，支架基材表面形成氧化膜。
干燥气体中臭氧含量不足2容量％时氧化力不足，超过10容量％时又会产生氧化过剩的问题。此外，处理温度不足30℃时臭氧发生不完全反应；处理温度超过100℃时，可能会对基材的金属结晶产生热影响。处理时间不足1小时时，臭氧发生不完全反应，无法形成稳定的氧化膜。通常为了避免对基材产生热影响，在一定的温度条件下，调整干燥气体中的臭氧含量及处理时间。利用上述经由臭氧氧化处理所形成的氧化膜厚度，能够调整支架的降解速度。氧化膜的厚度能够维持血管再成形期间支撑管腔内壁所必需的机械强度即可。例如，血管再成形期间为1～2个月时，氧化膜的厚度以
本专利中用于调整生物可吸收性医疗器械降解速度的含臭氧的干燥氧气，从反映速度理论上来说，以臭氧浓度较高为宜。臭氧气体一般使用放电式臭氧发生器进行制备，制备而成的臭氧与干燥氧气稀释后使用。此外，也可利用硅胶等吸收剂吸收浓缩后使用。上述臭氧发生器所提供的原料气体，一般都利用高纯度氧气储气瓶。从反应速度理论上来说，以氧气浓度较高的原料气体为宜，但氧气容量至少应为99.99(5n)容量％以上，且以99.999(6n)容量％以上为宜。使用该种高纯度氧气储气瓶，可省去另外的干燥处理。此外，调整医疗器械降解速度时的加热方法为，利用加热室，对医疗器械的全表面以特定温度行均匀加热。此外，仅对医疗器械内表面行加热处理的情况下，可从处理物的外侧进行部分加热，可省去加热室的步骤。
以下将通过图纸对本专利支架的一个实施例进行说明。图1所示的支架基材为略管状体，且管状体的内部可沿着半径方向扩张，多个单元(6)上下连接，多个单元围绕基材(1)的中心轴(c1)配置排列形成环状单元体(4)，多个上述环状单元体(4)的至少一处经由连接部(5)互相连接，形成支架。图2为支架的横截面图，支架基材的表面(7)设有经臭氧氧化处理后形成的氧化膜。经由该氧化膜，能够降低镁及镁合金的腐蚀速度。
此外，在药物支架的情况下，如图3所示，该氧化膜(8)的表面再涂覆以第一聚合物层，第一聚合物层含有不阻碍聚合物与内皮细胞增生的治疗药物(10)，且该聚合物与治疗药物(10)的重量构成比率的范围为，聚合物8～3：治疗药物2～7(两者相加为10)。在该第一聚合物层的表面再涂覆以第二聚合物层(11)。第二聚合物层(11)可以有单一聚合物构成，也可以是含有聚合物和治疗药物，且相对聚合物80％的治疗药物的重量构成比率为20％以下。第一聚合物层(9)中，药物的比例不足2时，聚合物涂层的药物释放速度过低；药物比例超过7时，聚合物涂层会变脆，难以紧密附着在支架基材上。第二聚合物层中，通过形成聚合物80％以上且药物重量比率不足20％的涂层，能够使上述药物以合适的速度持续释放，从而不对内皮细胞增生产生阻碍作用，支架能够发挥出药物效果。尤其是第二聚合物层可以是不含药物或者含有少量药物。其中，在第二聚合物层不含有药物的情况下，由于构成第二聚合物层的聚合物组织维持了精密性，能够抑制第一聚合物层中所含药物的释放，从而产生出药物持续释放的显著效果。此外，其他优越性还包括，通过在支架基材的表面形成氧化膜后，在氧化膜的表面涂覆以生物可吸收性聚合物，能够提升支架的耐腐蚀性。进一步的，通过改变聚合物层的厚度，并与氧化膜的厚度相结合，能够易于调节支架的降解时间。
本专利中，上述聚合物以生物可吸收性材料为宜。生物可吸收性聚合物，可以是聚乳酸(dl体)、聚(乳酸-乙二醇glycol)、聚乙二醇酸、聚ε-乙内酯、聚-β-羟丁酸(phb)、聚羟基异戊酸(phv)、聚亚烷基碳酸酯(polyalkylenecarbonate)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚丙二酸(pml)、聚合无水物、聚磷脂酰、聚氨基酸、纤维素、胶原蛋白、白蛋白、酪朊、多糖类(psac)以及这些材料的共聚物及透明质酸及其诱导体。以上材料中，又以聚(乳酸-乙二醇glycol)、聚乙二醇酸、聚(乳酸-ε-乙内酯)、聚ε-乙内酯为宜。
此外，治疗药物可以是西罗莫司、咗他莫司、依维莫司等抗增生药物、类固醇抗炎症药等抗炎症药物、速甾醇(tachysterol)、多烯紫杉醇(docetaxel)等抗新生物药及/或抗分裂药、肝素钠、水蛭素(hirudin)、阿加曲班、希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、达比加群(dabigat-ran)、达比加群酯(dabigatranetexilate)等抗血小板药物、抗凝药物、抗纤维药物及抗血栓药、血管肽(angiopeptin)、甲巯丙脯酸(captopril)等细胞增生抑制剂及抗增生药物、抗生物质、吡嘧司特钾(pemirolastpotassium)等抗过敏药、抗氧化药物、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹他伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等hmg-coa还原酶抑制剂、dna质粒(plasmiddna)、遗传基因、decoy核酸、sirna、低聚核苷酸(oligonucleotide)、反义低聚核苷酸(antisenseoligonucleotide)、核酶(ribozyme)、适体(aptamer)等核酸药物、他米巴罗汀(tamibarotene)等血管再狭窄抑制药物等。
以下将就本专利支架的生产工序进行说明。首先，以预先设计的支架形状数据为基础，使用cam制作激光加工的刀位轨迹(toolpath)。设计刀位轨迹时，应考虑经激光切割后的支架能够维持形状，且不残留切削痕迹。然后对金属材质的薄壁管材行激光加工处理。这时，应以抑制毛刺发生的高速、高品质加工为目标，对加工条件进行选定。
经由激光切割加工形成网状形状后，利用电解研磨对表面行光滑处理，将边缘部处理成圆滑的形状。镁及镁合金材质支架的加工工序中，激光切割加工后的后处理工艺尤为重要。经激光切割加工后的支架，首先要使用酸性液体溶解金属切断面的氧化物，然后再行电解研磨处理。电解研磨为，在电解液中，将支架与不锈钢等材质的金属板一同浸渍，两者间经由直流电源连接。支架一侧为阳极，金属板一侧为阴极，电压流通后，位于阳极一侧的支架发生溶解，从而获得研磨效果。为了得到合适的研磨效果，需要对电解液的成分及电力条件进行详细的研究探讨。
随后，利用臭氧含量不到2～10容量％的干燥氧气，在20～150℃以下的温度中，对支架行1小时以上的臭氧氧化处理。首先将支架置于玻璃管中，然后使上述离子发生器产生的含臭氧的氧气与支架通气接触，从而对支架表面实行臭氧氧化。该方法的优点在于方法简便，通过气相反应能够使支架表面形成一层较薄的氧化膜。
以下，将就实施例与比较例，对本专利进行说明。
实施例1：
臭氧氧化处理步骤为，将镁合金支架(φ1.8mm*0.2mm*18mml)置于圆筒状的玻璃管中，以纯氧(99.999％)为原料，使用无声放电式离子发生器制备臭氧(4％vol)，在100℃下将支架与臭氧通气接触1小时。随后，将镁合金支架置于37℃的生理盐水中浸渍48小时，但同时需维持支架的形状(图4)。此外，72小时后，支架的一部分开始溶解，96小时后支架无法保持形状。
实施例2
将与实施例1相同的镁合金支架置于圆筒状的玻璃管中，以纯氧(99.999％)为原料，使用无声放电式离子发生器制备臭氧(4％vol)，在25℃下将支架与臭氧通气接触6.5小时。随后，将镁合金支架置于37℃的生理盐水中行浸渍处理。然而，24小时后，支架的一部分开始溶解，48小时后支架无法保持形状(图5)。
比较例1
对表面未经处理的镁合金支架(φ1.8mm*0.2mm*18mml)，按照与实施例1相同的处理后置于37℃生理盐水浸渍后的结果为，6小时后，支架的一部分开始溶解(图6)，18小时后支架完全溶解。
从上述实施例1、2以及比较例1中可得知，臭氧氧化处理提升了镁支架的耐腐蚀性。此外，根据臭氧氧化处理条件的不同，能够调整镁支架的降解速度。
实施例3
准备9只与实施例1相同的镁合金支架，臭氧浓度为4vol％，处理时间为1小时，处理温度变更范围为15～175℃，对支架行臭氧氧化处理。随后，将经臭氧氧化处理的9只支架置于37℃的生理盐水中浸渍48小时，观察其抗腐蚀性，实验结果如表1所示。表1中，○代表“经48小时浸渍后支架维持了形状”，△代表“经24小时浸渍后支架维持了形状、但48小时后支架无法维持形状”，×代表“经24小时浸渍后支架无法维持形状”。
表1
实施例4
实施例1中经臭氧氧化处理的镁合金支架与比较例1中未经表面处理的镁合金支架各准备5只，将支架逐个分别置入5只实验兔的髂骨动脉中，并于置入后第28天采集支架。确认了置入支架的5只实验兔的存活率，通过对所有支架随访观察时血管造影，确认了血管的畅通。利用造影图像，于支架的近端、中间部、远端，测量各支架的血管内腔面积。结果显示，经臭氧氧化处理的镁支架的晚期血管内腔面积显著较大(图7及图8)。
【产业上的可利用性】
本专利中经臭氧氧化处理的镁合金支架，通过在基材表面设有降解速度调整用氧化膜，能够对生物体内基材的降解速度进行调整，解决当前生物体内置入支架与生物体间永久性相互作用所导致的内皮细胞机能不全及随后的血栓形成等风险。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。