本发明提供一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂及其应用，属于医疗制剂领域。
背景技术：
：过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，是耳鼻喉科常见病和多发病，属i型变态反应性疾病，是在特应性个体接触过敏原后，由ige介导的介质(主要为组胺、白三烯等)释放，同时有多种免疫活细胞、细胞因子参与的鼻腔粘膜慢性炎性疾病。除了食盐和葡萄糖一般认为不会引起过敏外，世界上千千万万的物质都可能成为各种变态反应疾病的过敏原，只是引起过敏的程度各有不同。常见的过敏原大致可分为下列几类：①吸入性变应原：花粉、动物的毛发、皮屑、室内尘土、尘螨、霉菌、羽毛等。②食入性变应原：某些药物、食物，特别是鱼、蛋、奶及坚果类等。③接触性变应原：羊毛、染料、化妆品、乳胶手套、镍制品。④注入性变应原：昆虫叮咬毒液及某些药物。近年来，过敏性鼻炎在城市中的发病率明显增加，可能与城市污染有很大的关系。临床症状主要为鼻痒、打喷嚏、流清涕、鼻塞等不适，有的患者可合并过敏性结膜炎、过敏性咽喉炎，出现眼痒、眼红、咽痒、咳嗽等症状，鼻内镜下检查见鼻道内清水样鼻涕，鼻粘膜水肿、苍白、息肉样变等，其病理表现为鼻粘膜上皮肿胀，杯状细胞增多，毛细血管扩张，渗透性增强，嗜酸性粒细胞浸润在固有层的分泌腺和血管周围。目前过敏性鼻炎的治疗方法较多，但主要是用药物控制症状，防止并发症的发生，但长期使用会引起毒副作用的发生，而使用鼻可乐洗鼻剂洗鼻毒副作用小，尤其对合并有心肾疾患或妊娠的患者，无法使用药物治疗时，单独使用洗鼻剂洗鼻也可明显改善症状。鼻冲洗既可清除过多的分泌物，也能起到减少鼻腔过敏原的数量，提供鼻腔适度的温湿度，有助于受损鼻粘膜恢复其正常运动。同时冲洗后行鼻腔喷药，可使药物与鼻腔粘膜充分接触发挥药物疗效。另外，鼻冲洗不仅对过敏性鼻炎有效，对鼻息肉、鼻窦炎、鼻咽炎、鼻内镜术后也有很好的治疗作用，且毒副作用小，值得临床推广应用。目前市场上常用的洗鼻剂为鼻可乐洗鼻剂，其是由海盐、柠檬酸和柠檬酸钠等数种成分组成，使用时以1袋配240ml水，避免过热过冷，微温为宜。鼻可乐洗鼻剂用温水溶解后，会形成适合鼻粘膜的功能性洗鼻液，具有清洁、湿润和保护粘膜、促进鼻纤毛摆动的功能。该洗鼻剂具有较好的缓解鼻炎症状的效果，但其保存时间短，由于其化学组分复杂短时间内治疗效果和化学组分即发生较大变化。《氯霉素甲硝唑洗鼻剂含量及其氯霉素分解产物检测方法的研究》中介绍了一种氯霉素甲硝唑洗鼻剂，其主要由甲硝唑和氯霉素组成，具有抗菌、消炎、促进鼻腔术后恢复等作用，主要用于鼻窦炎、鼻息肉等鼻腔手术后的创面冲洗。一般情况下，氯霉素的液体制剂在生产和长期储藏过程中，可发生水解、光降解反应。其水解产物主要为1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(简称氯霉素二醇物)，光解产物主要为对硝基苯甲醛。综上，虽然洗鼻剂对于湿润鼻腔黏膜具有很好的应用前景，但现有的洗鼻剂或者疗效不确切，或者在储存时间短，短时间内发生药效的大幅度降低。基于此，研发一种疗效确切且保存性质稳定的洗鼻剂具有重要的现实意义。201711247446.4公开了一种用于治疗过敏性鼻炎的喷剂，包括中药提取物，按重量份数计，中药提取物主要由以下原料制成：大叶清香桂20～40份，苦地丁15～25份，细辛5～15份，连翘10～20份，薄荷5～15份，甘草5～15份，金银花5～15份。该中药组分中含有多种中药组分，其成分复杂，用于过敏性鼻炎时容易加重过敏症状。技术实现要素：为了克服上述现有技术的不足，本发明提供一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂及其应用。该洗鼻剂的活性成分由水溶性薄荷提取物、冰片和n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺组成，其具有很好的减缓鼻炎症状效果，在此基础上联用黄连碱可以提高活性组分的透皮吸收率，进而增强洗鼻剂的治疗效果。本发明所述的洗鼻剂疗效确切，制剂稳定性高，适合进行推广应用。本发明通过下述技术方案实现上述技术效果：一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物10-15重量份，冰片0.3-0.5重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.4-1.2重量份组成。上述的减缓鼻炎症状的洗鼻剂，所述的水溶性薄荷提取物的制备方法包括：将大豆饼粕去杂粉碎后过40目筛，用10倍量纯水浸泡30min，加入5％氢氧化钠调节溶液ph至9-10，加热至80℃搅拌提取1h，过滤后将滤渣浸泡于10倍量水中，以食用级盐酸调节溶液ph值为7，以3000u/100g豆粕的比例加入耐高温型液化a-淀粉酶，加热到80℃搅拌酶解30min，升高温度至100℃，保持此温度10min后灭酶，冷却至60℃，加入0.2％双氧水脱色4h后离心，将滤渣用纯水洗涤2次，离心甩干，低温干燥即得水溶性薄荷提取物。上述所述的洗鼻剂中，所述的冰片和n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺均可采用现有技术制备得到或者市售购买获得。本发明还对上述所述减缓鼻炎症状的洗鼻剂进行了优选，优选的考察指标为鼻炎的缓解程度，申请人发现，当水溶性薄荷提取物、冰片以及n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺的重量份数比为30∶1∶2时，其对于鼻炎的缓解效果更强。作为本发明所优选的一种实施方式，申请人发现，当在上述洗鼻剂组方的基础上加用黄连碱时，其可以显著提高活性成分的透皮吸收率，并显著增强药物制剂的稳定性，一定程度上增强了所述洗鼻剂对于鼻炎的缓解程度和清洁度。优选地，所述的洗鼻剂中黄连碱与水溶性薄荷提取物的重量比为1∶100，此时洗鼻剂的稳定性最高，透皮效率最好。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后向其中加入黄连碱，混匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。如上所述的减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，所述的水溶性薄荷提取物与生理盐水的重量比为1∶15-19，优选为1∶17。本发明还提供上述洗鼻剂的应用，所述的洗鼻剂可用于术后清洁鼻腔，所述的洗鼻剂具有较好的湿润黏膜以及清洁效果，对于术后鼻腔内的淤血清理和黏膜修复具有很好的效果。本发明实施例9表明，本发明洗鼻剂具有很好的术后鼻腔清洁效果，其中治疗1组和治疗2组的鼻腔清洁效果均明显现有市售产品，同时本发明洗鼻剂具有很好的抗炎和促进创面愈合效果，其创面愈合时间大大缩小，其中治疗2组的创面愈合时间要短于治疗1组。本发明还提供上述洗鼻剂另一种应用，所述的洗鼻剂具有很好的抗过敏效果，具有很好的减缓鼻炎症状的作用。本发明实施例7表明，本发明各洗鼻剂对二甲苯致小鼠耳炎均具有较好的抑制作用。其中在实施例1-实施例3中，实施例2的效果较佳，为本发明的较优实施例。但在联用黄连碱(黄连碱与水溶性薄荷提取物为1∶100)后，黄连碱与处方中其他组分表现除显著协同作用，治疗效果显著增强。但当改变黄连碱与水溶性薄荷提取物比例(参比实施例3和参比实施例4)，抑制效果则显著降低，这表明这种协同作用与黄连碱与水溶性薄荷提取物的重量比关系密切。同时，该结果表明，当处方中缺少水溶性薄荷提取物或n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺，其抑制作用也较差。本发明实施例8表明本发明所述的洗鼻剂对于鼻炎症状具有明显的缓解作用，其中治疗2组的效果明显好于治疗1组，这表明在处方基础上联合使用黄连碱可以提高本发明洗鼻剂对鼻炎的治疗效果。本发明与现有技术相比具有如下技术优势：1)本发明所述的洗鼻剂组方合理，对于鼻炎症状缓解具有显著的治疗效果，在其基础上联用黄连碱，各组分在鼻炎症状缓解方面具有显著的协同作用。2)本发明所述的洗鼻剂不仅能够抗炎和促进创面愈合效果，其创面愈合时间大大缩小，其中联用黄连碱创面愈合时间要短于治疗1组。3)本发明所述的洗鼻剂组分明确，其使用和携带方便，用于鼻炎症状缓解时不会产生任何副作用，从而提高了用药依从性，增强了治疗效果。具体实施方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明专利保护的范围。实施例1一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物10重量份，冰片0.3重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.4重量份组成。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用15倍体积的生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。实施例2一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物13重量份，冰片0.4重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.8重量份组成。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用17倍体积的生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。实施例3一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物15重量份，冰片0.5重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺1.2重量份组成。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用19倍体积的生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。实施例4一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物10重量份，冰片0.3重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.4重量份、黄连碱0.1份组成。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用15倍体积的生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后向其中加入黄连碱，混匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。实施例5一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物13重量份，冰片0.4重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.8重量份、黄连碱0.13份组成。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用17倍体积的生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后向其中加入黄连碱，混匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。实施例6一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物15重量份，冰片0.5重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺1.2重量份、黄连碱0.15份组成。一种上述减缓鼻炎症状的洗鼻剂的制备方法，其包括如下步骤：首先制备水溶性薄荷提取物，使用19倍体积的生理盐水将水溶性薄荷提取物复溶，向其中加入n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺和冰片，振荡混合均匀后向其中加入黄连碱，混匀后调整混合液的ph为6.8-7.4，即得。参比实施例1除制备处方中不含n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺外，其余处方和制备工艺同实施例2。参比实施例2除制备处方中不含水溶性薄荷提取物外，其余处方和制备工艺同实施例2。参比实施例3一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物13重量份，冰片0.4重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.8重量份、黄连碱0.26份组成。参比实施例4一种减缓鼻炎症状的洗鼻剂，其活性成分由水溶性薄荷提取物13重量份，冰片0.4重量份、n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺0.8重量份、黄连碱0.065份组成。对比实施例1按照201711247446.4实施例所述处方和制备工艺制备得到。实施例7本发明洗鼻剂对二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应抑制的影响表1本发明洗鼻剂对二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应抑制作用左耳重(克)右耳重(克)耳重差(克)模型对照组0.0133±0.0050.0280±0.0080.0148±0.0006实施例1组0.0135±0.0050.0198±0.0100.0061±0.0006*实施例2组0.0133±0.0040.0185±0.0050.0052±0.0008*实施例3组0.0132±0.0020.0197±0.0070.0063±0.0005*实施例4组0.0134±0.0050.0191±0.0060.0057±0.0007实施例5组0.0133±0.0050.0173±0.0100.0040±0.0006*实施例6组0.0131±0.0040.0186±0.0110.0055±0.0008*参比实施例1组0.0133±0.0020.0234±0.0140.0101±0.0005*参比实施例2组0.0135±0.0050.0253±0.0120.0118±0.0007参比实施例3组0.0133±0.0050.0212±0.0090.0079±0.0006*参比实施例4组0.0134±0.0040.0224±0.0130.0090±0.0008*对比实施例1组0.0133±0.0060.0251±0.0090.0129±0.005**与模型对照组比较，p＜0.01*与模型对照组比较，p＜0.05按照现有文献中方法构建二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应模型，左耳为正常耳，向右耳涂抹本发明洗鼻剂及参比制剂，各外用制剂的浓度为10mg/ml。涂抹量为2ml/耳朵。结果见表1。实验结果表明，本发明各洗鼻剂对二甲苯致小鼠耳炎均具有较好的抑制作用。其中在实施例1-实施例3中，实施例2的效果较佳，为本发明的较优实施例。但在联用黄连碱(黄连碱与水溶性薄荷提取物为1∶100)后，黄连碱与处方中其他组分表现除显著协同作用，治疗效果显著增强。但当改变黄连碱与水溶性薄荷提取物比例(参比实施例3和参比实施例4)，抑制效果则显著降低，这表明这种协同作用与黄连碱与水溶性薄荷提取物的重量比关系密切。同时，该结果表明，当处方中缺少水溶性薄荷提取物或n-[(4-甲基哌嗪基-1)甲基]-n-(2-叔丁基噻唑基-5)-烟酰胺，其抑制作用也较差。实施例8本发明洗鼻剂对鼻炎症状的缓解作用选取健康活泼、外观形态、行为体征无异常表现的豚鼠60只，随机分成对照组、治疗1组和治疗2组。治疗1组给予实施例2所述的洗鼻剂，治疗2组给予实施例5所述的洗鼻剂。各组每天早晚各给药一次，连续给药10d模型制作：1.腹腔注射：卵白蛋白(ova)注射液30mg、氢氧化铝al(oh)330mg，共同溶解于1ml生理盐水中制成混合悬液，对造模组豚鼠进行腹腔注射；同时用生理盐水1ml对空白组进行同样操作。隔日注射1次，共注射7次。2.雾化吸入：配制0.5％的ova生理盐水溶液，将其加入多功能超声雾化器的雾化杯中，将5只豚鼠(考虑密度)放入透明的豚鼠集体盒中，上面用洁净的玻璃盖好，将雾化器的气雾导管通过玻璃盖上的小孔导入豚鼠集体盒中，开启雾化器，调节气雾流量，每批10min左右，每批雾化量10ml；空白组用生理盐水同样操作。每日吸入1次，连续5次。3.滴鼻刺激：造模开始3天后，用2％ova生理盐水液进行滴鼻，每日1次，每侧鼻孔0.1ml，连续4天。造模成功后，隔日给予ova1g/l滴鼻以维持对鼻黏膜的刺激。行为学观察：每次滴鼻刺激后观察豚鼠5min内的喷嚏次数和搔鼻次数。其观察结果分别如表2和表3所示。表2本发明洗鼻剂对喷嚏次数的影响组别1d4d7d10d对照组3.5±0.83.3±0.93.4±0.83.2±0.7治疗1组3.4±0.52.8±0.42.0±0.61.2±0.3治疗2组3.2±0.62.4±0.11.4±0.30.5±0.2表3本发明洗鼻剂对喷嚏次数的影响组别1d4d7d10d对照组10.6±1.511.3±2.110.7±1.810.7±1.6治疗1组10.4±1.57.8±1.46.0±0.63.2±0.3治疗2组10.2±1.66.4±1.14.4±1.31.5±0.7由表2和表3可以看出，本发明所述的洗鼻剂对于鼻炎症状具有明显的缓解作用，其中治疗2组的效果明显好于治疗1组，这表明在处方基础上联合使用黄连碱可以提高本发明洗鼻剂对鼻炎的治疗效果。实施例9本发明洗鼻剂对术后鼻腔清洁的效果鼻腔术后会产生大量淤血以及涉及鼻腔创口的愈合，为了验证本发明洗鼻剂的鼻腔治疗效果，选择鼻息肉或鼻炎手术患者作为研究对象30人，随机分成3组，对照组使用市售的洗鼻剂，治疗1组给予实施例2所述的洗鼻剂，治疗2组给予实施例5所述的洗鼻剂。分别监测创面愈合时间和鼻腔清洁度，检测结果如下所示。其中鼻腔清洁度以直观观察进行评分，以“++++”“+++”“++”“+”作为其清洁度程度的表示。创面愈合以连续两次使用洗鼻剂时无淤血流出作为判定标准。表4本发明洗鼻剂对术后鼻腔清洁的效果由表4可以看出，本发明洗鼻剂具有很好的术后鼻腔清洁效果，其中治疗1组和治疗2组的鼻腔清洁效果均明显现有市售产品，同时本发明洗鼻剂具有很好的抗炎和促进创面愈合效果，其创面愈合时间大大缩小，其中治疗2组的创面愈合时间要短于治疗1组。当前第1页12