局部给药型的吞咽障碍改善用药物的制作方法

本发明涉及一种用于改善吞咽障碍及预防吸入性肺炎的药物组合物。

背景技术

吞咽障碍使饮食时的吞咽困难，进而不得不放弃经口摄取饮食物、摄取营养的情况也多有发生，从qol(生活质量)的观点来看是严重的问题。同时，对于护理饮食的人而言，在精神上、身体上也产生过大的压力。另外，认为在老年人的死亡原因方面，基于肺炎的比例急剧增加，而且几乎都是由吞咽障碍引起的吸入性肺炎。

吞咽障碍的发病大多起因于由脑血管障碍、帕金森病、年纪增长、抗精神病药的过量给药等引起的大脑基底核障碍。随着该部位的黑质纹状体多巴胺神经的活动减弱，由多巴胺神经促进性控制的p物质合成减少。合成的p物质通过从迷走神经和舌咽神经感觉支的神经末梢释放而引起吞咽反射。因此，p物质量的减少使吞咽反射减弱而产生误吸，特别是当口腔内的细菌因隐性误吸而进入肺时会引起吸入性肺炎。因此，改善吞咽反射在提高饮食困难的吞咽障碍患者的qol和减少护理人员的负担，以及预防吸入性肺炎方面极为重要。

作为吞咽障碍的治疗法，以往一直进行着康复训练。但是，康复训练有时强迫对象患者进行过度的努力，另外，有时根据症状不同而无法适应。根据下述的非专利文献和专利文献，作为使用药物等的对策，作为现有例报告了作为辣味成分的辣椒素通过促进p物质从神经末梢的释放来改善吞咽反射(专利文献1)，但也指出了长期使用辣椒素会引起p物质的枯竭。另外，启示了左旋多巴、金刚烷胺之类的用于治疗帕金森病的制剂也可通过作用于黑质纹状体中的多巴胺神经来改善吞咽障碍(非专利文献1)，但从副作用的方面考虑，必须慎重给药。另一方面，报告了血管紧张素转化酶与血管紧张素i一样，也以p物质为底物并参与其分解，从而推测通过服用血管紧张素转化酶抑制剂，可抑制p物质分解，改善吞咽障碍，抑制肺炎的发病(非专利文献1)。但是，为了通过经口给药来阻碍血管紧张素转化酶的作用，血管紧张素转化酶抑制剂直接以作为降压药的给药量来使用，所以无论是正常血压还是低血压者均使其血压降低，因此使用时需要注意。特别是对于老年人，过度的血压降低不仅会引起目眩、头晕、失眠、疲劳感，还有可能因脑内的血流量降低而产生各种不良情况。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2004-300103

非专利文献

非专利文献1：大类孝老年人吸入性肺炎的现状与对策第52回日本老年医学会学术集会记录日老医志(2010)47:558-560

技术实现要素：

如上所述，目前用于预防吸入性肺炎和改善吞咽障碍的组合物或处理均必然伴有副作用。因此，本发明人以副作用少的用于预防吸入性肺炎和改善吞咽障碍的医药的开发作为第1课题。并且，以在不伴有血压降低等副作用的情况下实现吸入性肺炎的预防和吞咽障碍的改善、且适用特定的给药方法的以血管紧张素转化酶抑制作用剂为有效成分的医药的开发作为第2课题。另外，以虽然通过经口给药无法期待给药后短时间内的吞咽障碍改善效果，但适用给药后迅速实现吞咽障碍改善的特定给药方法的以血管紧张素转化酶抑制作用剂为有效成分的医药的开发作为第3课题。

本发明人等鉴于上述情况进行了各种研究，结果发现通过将血管紧张素转化酶抑制作用物质在咽头局部直接给药，可在不出现降压作用的情况下得到良好的吞咽障碍改善作用。

本发明是基于上述见解而完成的，本发明的吞咽障碍改善用医药的特征在于，对咽头部局部给药，以血管紧张素转化酶抑制作用成分为有效成分。

本申请发明的吞咽障碍改善用药中包括吞咽障碍的治疗剂、吞咽障碍的预防剂。

本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本国专利申请2011-280365号的说明书和/或附图中记载的内容。

根据本发明，提供一种医药组合物，该医药组合物通过以不影响血压的给药方法、给药量使用血管紧张素转化酶抑制作用物质，能够期待吞咽障碍的改善和吸入性肺炎的预防。并且，本申请发明能够在经口给药不体现效果的时期改善吞咽障碍，换言之，为速效性。

附图说明

图1是表示研究实验例1中的由氟哌啶醇反复给药产生的吞咽反射减弱作用的结果的图。

图2是表示在实施例1中的氟哌啶醇反复给药豚鼠吞咽障碍模型中，研究由卡托普利水溶液的咽头部局部给药产生的吞咽反射改善作用的结果的图。

图3是表示在实施例2中的氟哌啶醇反复给药豚鼠吞咽障碍模型中，研究由赖诺普利水溶液的咽头部局部给药产生的吞咽反射改善作用的结果的图。

图4是表示研究实施例3中的对正常豚鼠咽头部局部给药p物质受体拮抗作用物质所产生的吞咽反射的减弱作用，和咽头部的前局部给药卡托普利水溶液所产生改善作用的结果的图。

图5是表示在实施例4中的氟哌啶醇反复给药豚鼠吞咽障碍模型中，研究p物质受体拮抗作用物质的咽头部局部给药对由赖诺普利水溶液的咽头部局部给药产生的吞咽反射改善作用所产生的作用的结果的图。

图6是表示在比较例1中的氟哌啶醇反复给药豚鼠吞咽障碍模型中，研究由卡托普利水溶液的咽头部局部给药和经口全身给药产生的给药30分钟后吞咽反射改善作用的结果的图。

图7是表示在比较例2中的氟哌啶醇反复给药吞咽障碍模型中，研究由赖诺普利水溶液的咽头部局部给药和经口全身给药产生的给药后120分钟后吞咽反射改善作用的结果的图。

图8是表示研究比较例3中的对正常大鼠进行血管紧张素i静脉给药所引起的血压上升时的、由卡托普利水溶液和赖诺普利水溶液前给药产生的影响的结果的图。

具体实施方式

1.吞咽障碍改善药：血管紧张素转化酶抑制作用物质

血管紧张素转化酶抑制作用物质是将血管紧张素i转化为血管紧张素ii的酶的抑制物质，通常用于治疗高血压。血管紧张素转化酶的底物选择性低，也以p物质为底物进行分解。通过服用血管紧张素转化酶抑制作用物质，从而可通过阻碍p物质的分解而提高p物质的体内浓度，改善吞咽障碍。

在本发明中，血管紧张素转化酶抑制作用物质主要是指卡托普利、赖诺普利、依那普利、贝那普利、咪达普利、阿拉普利、培哚普利、喹那普利、替莫普利、群多普利、西拉普利、地拉普利等，以及它们的活性代谢产物。

2.给药的方式：给药途经

本发明的以血管紧张素转化酶抑制作用物质为有效成分的吞咽障碍改善药可以将其有效成分局部给药。更具体而言，本申请发明的吞咽障碍改善药中包含将有效成分的血管紧张素转化酶抑制作用物质对选自口腔内、咽头部、喉头部和呼吸道中的至少1个部位局部给药的吞咽障碍改善药。如上所述，通过对选自口腔内、咽头部、喉头部和呼吸道中的至少1个部位局部给药，能够在不产生由血管紧张素转化酶抑制作用物质引起的血压降低作用的情况改善吞咽障碍，由此，能够预防吸入性肺炎。

更优选的是，本申请发明的吞咽障碍改善药中包含将有效成分的血管紧张素转化酶抑制作用物质对咽头部局部给药的吞咽障碍改善药。作为局部给药，例如可以以直接涂布于咽头部粘膜的方式使用。

3.给药剂型

本申请发明的吞咽障碍改善药适合用于口腔内粘膜、咽喉头部粘膜和呼吸道粘膜吸收的方式。更具体而言，可以制成含有作为有效成分的血管紧张素转化酶抑制作用物质的喷雾、膜剂、口腔·咽头内贴剂、雾化吸入剂、直接涂布等的液剂。

(1)作为膜剂或口腔·咽头内贴剂中使用的可食性、水溶性的膜基剂，例如可以使用明胶、果胶、阿拉伯木聚糖、海藻酸钠、卡拉胶、黄原胶、瓜尔胶、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、水溶性羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。

(2)作为吸入剂(雾化吸入剂)或喷雾剂(喷雾)中使用的载体，可以使用糖类、糖醇类、氨基酸类和/或无机盐类。作为糖类，可举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、右旋糖苷等。作为糖醇类，可举出甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、木糖等。作为氨基酸类，可举出亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘氨酸等。作为无机盐类，可举出碳酸钙、氯化钠、磷酸钙等。可优选使用乳糖。

(3)直接涂布用的液剂中根据需要可以添加乳化剂、悬浮剂或保存剂。作为乳化剂，可举出聚山梨酯80、聚桂醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、卵磷脂等，作为悬浮剂，可举出聚乙烯醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶等。

4.给药对象

本发明的吞咽障碍改善药可以对如下人群进行给药，即，吞咽障碍患者或者可能患有吞咽障碍的老年人、脑血管障碍患者、帕金森病患者或接受抗精神病药的给药的患者。

应予说明，喷雾、雾化吸入剂或直接涂布是不要求唾液的吞咽动作的方法，因此是可以不考虑吞咽功能障碍的程度而使用的给药。因此，重度的吞咽障碍优选采用喷雾、雾化吸入剂或直接涂布进行给药。

5.给药时期·次数

本发明的吞咽障碍改善药可以以1日1次～数次在口腔内、咽头部、喉头部和/或呼吸道局部给药。应予说明，本申请发明能够在经口给药不体现效果的时期改善吞咽障碍。换言之，为速效性，因此可优选例如在每餐前和/或睡前将血管紧张素转化酶抑制成分直接涂布于咽头部粘膜。

以下，利用实施例等详细说明本发明，但本发明并不受以下的记载任何限定性解释。

如上所述，已知通过氟哌啶醇之类的抑制多巴胺神经的作用的抗精神病药的给药等，会导致由大脑基底核障碍引起的吞咽障碍发病。因此本发明人等构建了通过氟哌啶醇的反复过量给药来诱发吞咽功能障碍的动物模型并进行了药效评价。

[实验例1]

对到货后惯化饲养1周的6周大的hartley系雌性豚鼠(330～390g)注射生理食盐水或氟哌啶醇溶液，注射条件：1mg/kg的给药量、每隔约12小时1日2次、皮下注射7日。其后，将豚鼠的四肢固定，用探针在咽头正前部用约5秒注入500μl的蒸馏水，根据咽头部的肌肉运动测定注入10秒后和30秒后的吞咽次数。然后，再次注射生理食盐水或氟哌啶醇溶液(1mg/kg)。

[结果]

测定以1分钟的间隔实施共计4次。将结果示于图1。由图1可知，与反复给药生理食盐水的豚鼠组相比，氟哌啶醇反复给药组的饮水次数明显降低。根据该结果，作为氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型，用于以下实验中的药剂有效性评价。

[实施例1]卡托普利局部给药的效果

与实验例1同样地对6周大的hartley系雌性豚鼠(330～390g)反复给药1mg/kg的氟哌啶醇溶液，在第8日与上述同样地测定饮水反射，将其作为前值。前值测定次日，使用喷雾式探针对豚鼠的咽头粘膜直接喷雾100μl的蒸馏水或卡托普利50mm、50μm和50nm水溶液(ph7.0)。喷雾30分后与前值测定同样地测定(测定值)饮水反射。

将结果示于图2。由图2可知，蒸馏水喷雾组的饮水次数未观察到明显变化，但对于卡托普利50mm和50μm水溶液喷雾组，明显观察到饮水次数的增加。

[实施例2]赖诺普利局部给药的效果

与实施例1同样地，制作氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型，使用喷雾式探针对豚鼠的咽头粘膜直接喷雾100μl的赖诺普利0.5nm～500μm水溶液(ph7.0)，由此测定对饮水反射的影响。

将结果示于图3。由图3可知，蒸馏水喷雾组的饮水次数未观察到明显变化，但对于赖诺普利水溶液喷雾组，观察到饮水次数随剂量的增加而增加，50nm以上时与卡托普利50μm水溶液喷雾给药组同样地，饮水次数明显增加。

[实施例3]p物质的参与·吞咽障碍预防

在豚鼠的咽头部将作为p物质受体拮抗作用物质的fk888(10μm50μl/豚鼠)利用喷雾式探针局部给药，与实验1同样地测定饮水反射次数。

将结果示于图4。由图4可知，通过fk888的咽头部局部给药，观察到吞咽反射的减弱。并且，在fk888给药30分钟前，与实施例1同样地将卡托普利水溶液用喷雾式探针对咽头部局部给药后，由fk888给药引起的吞咽反射的减弱得到抑制。

[实施例4]p物质的参与·吞咽障碍改善作用机制

制作氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型，使用喷雾式探针将赖诺普利50nm水溶液100μl直接喷雾于咽头粘膜后，将不影响吞咽反射的下限剂量的10nm、100μl的作为p物质受体拮抗作用物质fk888使用喷雾式探针在咽头粘膜局部给药，与实验例1同样地测定饮水次数。

将结果示于图5。由图5可知，在赖诺普利50nm水溶液100μl给药30分钟后观察到的饮水次数的增加几乎被赖诺普利给药15分钟后的fk888(10nm、100μl)给药完全抑制。

[比较例1]卡托普利局部给药的优点

对于由血管紧张素转化酶抑制作用物质产生的吞咽障碍改善作用，通过经口给药(向胃内给药、p.o.)和使用喷雾式探针对咽头粘膜的局部给药(s.i.)来比较饮水次数的变化。与实施例1同样地，制作氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型，将卡托普利50μm水溶液或50mm水溶液使用喷雾式探针对咽头粘膜局部给药100μl，或者将相同剂量的卡托普利经口给药(向胃内给药)。给药30分钟后进行饮水次数的测定。

将结果示于图6。由图6可知，通过卡托普利50μm水溶液、50mm水溶液100μl的局部给药，均在给药后30分钟早期显示出吞咽障碍的改善作用，与此相对，经口给药时任何剂量都不产生影响。

[比较例2]赖诺普利局部给药的优点

与比较例1同样地，对于由赖诺普利产生的吞咽障碍改善作用，通过经口给药(向胃内给药、p.o.)和对咽头粘膜的局部给药(s.i.)来比较饮水次数的变化。制作氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型，将赖诺普利50mm水溶液100μl使用喷雾式探针在咽头粘膜局部给药，或者将相同剂量的赖诺普利经口给药(向胃内给药)。给药2小时后(经口给药时血中浓度达到最大的时间)进行饮水次数的测定。

将结果示于图7。由图7可知，通过赖诺普利50mm水溶液100μl的局部给药，即使在给药2小时后仍显示出吞咽障碍的改善作用，与此相对，经口给药时不产生影响。

[比较例3]对血管紧张素i诱发血压上升的效果

对于实施例1和实施例2中显示吞咽障碍的改善效果的卡托普利50μm水溶液100μl或赖诺普利5μm水溶液100μl的剂量对血压产生的影响，使用sd系雄性大鼠(350～400g)进行解析。将各剂量的卡托普利或赖诺普利水溶液经口给药，1小时后测定血压。其后通过将血管紧张素i静脉内给药(300ng/kg)而诱发血压上升，测定平均血压的变化。

将结果示于图8。由图8可知，卡托普利50mm水溶液100μl或赖诺普利5mm水溶液100μl的给药可抑制由血管紧张素i给药引起的升压反应，但卡托普利50μm水溶液100μl或赖诺普利5μm水溶液100μl的给药不产生影响。

已知氟哌啶醇的过量给药在人体临床中也诱发血中p物质量的降低和吞咽反射的减弱，从而认为本发明中使用的氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型也反映了人体临床状态。

由实施例1、实施例2和比较例3可知，通过将对血压不产生影响的剂量的血管紧张素转化酶抑制作用物质对咽头部局部给药，吞咽反射减弱得到改善。

根据实施例3，认为血管紧张素转化酶抑制作用物质对咽头部的局部给药，通过抑制咽头部组织中的p物质分解而预防性抑制由p物质受体拮抗作用物质引起的吞咽障碍。另外，根据实施例4，认为血管紧张素转化酶抑制作用物质对咽头部的局部给药，通过抑制咽头部组织中的p物质分解而使由p物质引起的吞咽反射增强，改善了氟哌啶醇反复给药诱发豚鼠吞咽障碍模型的障碍。

根据实施例1、实施例2、比较例1、比较例2和比较例3，可判断通过将血管紧张素转化酶抑制物质局部给药，不仅以不影响血压的低剂量改善吞咽障碍，还可得到由经口给药无法实现的早期的吞咽障碍改善作用。比较例1中的卡托普利水溶液50mm、100μl的给药量是在各种动物模型中体现出优越的降血压作用的剂量。另外，比较例2中的赖诺普利水溶液50mm、100μl的给药量经过体重换算与作为人的高血压治疗药的临床剂量几乎等量，在人和动物中均是体现充分的降血压作用的剂量，但即使在血中浓度最高的时刻，经口给药时也观察不到吞咽障碍改善作用。即，可判断即使经口服用人体临床中用于治疗高血压的剂量，也得不到像局部给药那样的吞咽障碍的早期改善作用。根据以上，可判断血管紧张素转化酶抑制作用物质对咽头部的局部给药，作为能够在不诱发来自神经末梢的p物质枯竭的情况下、并且在不会像经口服用多巴胺制剂、血管紧张素转化酶抑制作用物质那样伴有血压降低等各种副作用的情况下而给药后早期显示药效的吞咽障碍改善药，是优异的使用方法。

将本说明书中引用的全部刊行物、专利和专利申请作为参考直接纳入本说明书中。