本发明涉及一种多元复合促透剂合成工艺及多元复合促透剂，属于促透剂制备技术领域。
背景技术：
促透剂又称透皮吸收促进剂，其作用机制主要是通过可逆性改变皮肤结构来渗透进入皮肤并降低药物经过皮肤所受阻力，达到促进药物全身吸收或局部治疗的目的。透皮吸收是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径,它具有很多优点,如:避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；降低药物不良反应；恒速给药并可随时停止给药等。但由于皮肤角质层本身的屏障作用,使许多药物对皮肤的渗透性不大。促透剂通过改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构使其类脂质完全流化,从而促进药物渗透。促透剂可提高皮肤角质层的水合作用,从而增加药物在皮肤中的溶解度,便于药物分子穿透,促进药物吸收。可膨胀和软化角质层,从而使汗腺、毛囊的开口变大,从而有利于药物分子的通过。
目前促透剂一般为单一的天然促透剂或合成促透剂。天然促透剂如萜类、精油及内酯等，如簿荷脑、龙脑、桉油及川穹、小豆蔻提取物等。合成促透有吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类、有机酸及酯类和酞胺类等，其中最有代表性的是月桂氮酮(氮酮、azone)。现有的促透剂有的只具有天然成分，有的只具有合成成分，促透剂收率低、纯度差、合成周期长，透皮促进效果差，容易对皮肤造成刺激。
技术实现要素：
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种多元复合促透剂合成工艺及多元复合促透剂，不仅含有天然促透成分还含有合成促透成分，并且收率高、纯度好、合成周期适宜，透皮促进效果好，皮肤刺激性低。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种多元复合促透剂合成工艺，所述合成工艺包括以下步骤:
(1)以环己烷或四氢呋喃作为溶剂，在制备容器内加入己内酞胺或ε-已内酰胺、无水氟化钾、氢氧化钾和相转移催化剂形成混合物,搅拌使混合物充分溶解，搅拌过程中将混合物加热升温至40-55℃保持3-5min；
(2)滴加对应混合物量的1-溴代十二烷,以5min为基础时间，每滴加1-溴代十二烷5min,间歇1-3min，直至1-溴代十二烷滴加完毕,保持反应温度继续反应3-5h；
(3)反应完毕冷却至室温，对反应后的混合物进行过滤分为第一滤液和固态物，对固态物采用环己烷或四氢呋喃溶剂进行洗涤过滤得到第二滤液，合并第一滤液和第二滤液；
(4)在常压下对得到的滤液进行蒸馏去除环己烷或四氢呋喃溶剂,然后减压蒸馏收集210-230℃的馏分得到第一促透剂成分月桂氮
(5)在得到的第一促透剂成分内添加天然性的第二促透剂成分得到多元复合促透剂。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，步骤(1)中所述相转移催化剂采用苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(tbab)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵季铵盐。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，所述己内酞胺或ε-已内酰胺和1-溴代十二烷的加入比为4:3。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，所述无水氟化钾和相转移催化剂的加入比为1:1。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，所述步骤(4)中减压蒸馏条件为1.3-1.6kpa。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，所述步骤(5)中，第一促透剂成分为簿荷脑、龙脑、桉油、川穹或小豆蔻提取物。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，所述步骤(5)中，第一促透剂成分与第二促透剂成分的加入比为1:1。
如上所述的一种多元复合促透剂合成工艺，所述步骤(5)中，在得到多元复合促透剂中加入β-环糊精。
本发明还提供一种多元复合促透剂，所述多元复合促透剂包括合成促透剂成分和天然促透剂成分，所述合成促透剂成分为月桂氮
如上所述的一种多元复合促透剂，所述多元复合促透剂中还加入有β-环糊精。
本发明的有益效果：
本发明以环己烷或四氢呋喃作为溶剂，在制备容器内加入己内酞胺或ε-已内酰胺、无水氟化钾、氢氧化钾和相转移催化剂形成混合物,搅拌使混合物充分溶解，滴加对应混合物量的1-溴代十二烷,以5min为基础时间，每滴加1-溴代十二烷5min,间歇1-3min，直至1-溴代十二烷滴加完毕,反应效果好，收率高，纯度好、合成周期适宜；
对反应后的混合物进行过滤并对滤液蒸馏去除环己烷或四氢呋喃溶剂,然后减压蒸馏收集第一促透剂成分内添加天然性的第二促透剂成分得到含有合成成分和天然成分的多元复合促透剂，透皮促进效果好，皮肤刺激性低。
附图说明
图1为实施例1中多元复合促透剂合成工艺流程图；
图2为实施例2中多元复合促透剂合成工艺流程图；
图3为实施例3中多元复合促透剂合成工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1：
如图1所示，一种多元复合促透剂合成工艺，所述合成工艺包括以下步骤:
(1)：以环己烷作为溶剂，在制备容器内加入己内酞胺、无水氟化钾、氢氧化钾和相转移催化剂形成混合物,搅拌使混合物充分溶解，搅拌过程中将混合物加热升温至40℃保持3min；
(2)：滴加对应混合物量的1-溴代十二烷,以5min为基础时间，每滴加1-溴代十二烷5min,间歇1min，直至1-溴代十二烷滴加完毕,保持反应温度继续反应3h；
(3)：反应完毕冷却至室温，对反应后的混合物进行过滤分为第一滤液和固态物，对固态物采用环己烷溶剂进行洗涤过滤得到第二滤液，合并第一滤液和第二滤液；
(4)：在常压下对得到的滤液进行蒸馏去除环己烷或四氢呋喃溶剂,然后减压蒸馏收集210℃的馏分得到第一促透剂成分月桂氮
(5)：在得到的第一促透剂成分内添加天然性的第二促透剂成分得到多元复合促透剂。
本实施例中相转移催化剂采用季铵盐，己内酞胺和1-溴代十二烷的加入比为4:3，无水氟化钾和相转移催化剂的加入比为1:1。步骤(4)中减压蒸馏条件为1.3kpa,第一促透剂成分月桂氮
实施例2：
一种多元复合促透剂合成工艺，所述合成工艺包括以下步骤:
(1)以四氢呋喃作为溶剂，在制备容器内加入己内酞胺、无水氟化钾、氢氧化钾和相转移催化剂形成混合物,搅拌使混合物充分溶解，搅拌过程中将混合物加热升温至50℃保持4min；
(2)滴加对应混合物量的1-溴代十二烷,以5min为基础时间，每滴加1-溴代十二烷5min,间歇2min，直至1-溴代十二烷滴加完毕,保持反应温度继续反应4h；
(3)反应完毕冷却至室温，对反应后的混合物进行过滤分为第一滤液和固态物，对固态物采用四氢呋喃溶剂进行洗涤过滤得到第二滤液，合并第一滤液和第二滤液；
(4)在常压下对得到的滤液进行蒸馏去除环己烷或四氢呋喃溶剂,然后减压蒸馏收集220℃的馏分得到第一促透剂成分月桂氮
(5)在得到的第一促透剂成分内添加天然性的第二促透剂成分得到多元复合促透剂。
本实施例中步骤(1)中相转移催化剂采用季铵盐，所述己内酞胺和1-溴代十二烷的加入比为4:3。无水氟化钾和相转移催化剂的加入比为1:1。步骤(4)中减压蒸馏条件为1.5kpa，第一促透剂成分月桂氮
实施例3：
一种多元复合促透剂合成工艺，所述合成工艺包括以下步骤:
(1)以四氢呋喃作为溶剂，在制备容器内加入ε-已内酰胺、无水氟化钾、氢氧化钾和相转移催化剂形成混合物,搅拌使混合物充分溶解，搅拌过程中将混合物加热升温至55℃保持5min；
(2)滴加对应混合物量的1-溴代十二烷,以5min为基础时间，每滴加1-溴代十二烷5min,间歇3min，直至1-溴代十二烷滴加完毕,保持反应温度继续反应5h；
(3)反应完毕冷却至室温，对反应后的混合物进行过滤分为第一滤液和固态物，对固态物采用四氢呋喃溶剂进行洗涤过滤得到第二滤液，合并第一滤液和第二滤液；
(4)在常压下对得到的滤液进行蒸馏去除环己烷或四氢呋喃溶剂,然后减压蒸馏收集230℃的馏分得到第一促透剂成分月桂氮
(5)在得到的第一促透剂成分内添加天然性的第二促透剂成分得到多元复合促透剂。
本实施例中步骤(1)中相转移催化剂采用季铵盐，ε-已内酰胺和1-溴代十二烷的加入比为4:3，无水氟化钾和相转移催化剂的加入比为1:1。步骤(4)中减压蒸馏条件为1.6kpa，第一促透剂成分月桂氮
实施例4：
一种多元复合促透剂，多元复合促透剂包括合成促透剂成分和天然促透剂成分，合成促透剂成分为月桂氮
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。