一种云牛膝多糖胶囊制剂、制备方法及应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种云牛膝多糖胶囊制剂、制备方法及应用。

背景技术：

多糖是生物体内一类重要的大分子，除了储存能量和支持结构外，还是一类重要的信息分子，在生物体内起着信息传递的功能。近年来，人们陆续发现了一些多糖如茯苓多糖、枸杞多糖、香菇多糖，能够修复由于免疫系统受损而产生的疾病，且无毒副作用，可将其开发成免疫调节剂。因此，将多糖开发成药物具有良好的市场前景。

牛膝(achyranthesbidentatablurne)属苋科，为多年生草本植物，是我国常用的大宗中药材之一。牛膝最先被记录在《神农本草经》，陶弘景解释＂其茎有节似牛膝＂，即药名因相形之义而得。怀牛膝(achyranthesbidentatabi)系苋科牛膝属植物，又叫百倍，牛膝，鸡胶骨，是多年生的草本植物，以根入药；川牛膝(cyathulaofficinaliskuan)亦系苋科植物，但属杯苋属多年生草本植物，亦以根入药。两者均为中药常用药材，同科不同属。根据《神农本草经》的记录可知，牛膝源于汉代，经过历代演变，已有怀牛膝、川牛膝、土牛膝、麻牛膝、白牛膝等多个品种。

《中国药典》2015年版一部中将牛膝类药材分为牛膝和川牛膝2种收录。牛膝味苦、酸、平，具有补肝肾、强筋骨、逐瘀通经、引血下行的功效；川牛膝味甘、微苦、平，具有逐瘀通经、通利关节、利尿通淋的功效。在李时珍的《本草纲目》草部中，牛膝亦名牛茎、百倍、山苋菜、对节菜。其中，有附方：“牛膝乃足厥阴、少阴之药。所主之药，大抵得酒则能补肝、肾，生用则能去恶血，二者而已。其治腰膝骨痛、足痿阴消，失溺、久疟、伤中少气诸病，非取其补肝肾之功欤？其治症瘕、心腹诸痛、痈肿恶疮、金疮折伤、喉齿、淋痛、尿血、经候、胎产诸病，非取其去恶血之功欤？”所以，对牛膝的研究自古有之。

牛膝的主要化学成分有很多，含三萜皂苷类、甾酮类、多糖类、生物碱类等。牛膝多糖是其从根中提取的一种多糖，是牛膝的有效成分之一，现代药理学证明，牛膝多糖具有提高免疫力，抑制肿瘤生长，抗氧化活性、降血脂等功能。由于其具有分子量小、水溶性好、毒性低等优点，利于更好的开发和利用，可将其开发成药品或保健食品，具有良好的市场前景。

怀牛膝，中文学名土牛膝，其拉丁名achyranthesaspera.。云牛膝，拉丁名achyranthesasperal.var.rubrafusca(wight)hook。由此拉丁名可看出云牛膝为土牛膝的变种，此为云南特有植物。目前对其化学成分和药理作用均无报道。云牛膝茎叶多糖是从云牛膝茎叶中提取得到的一种多糖。

胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填充与囊壳中的，不受片剂压力等因素的影响，因此在胃肠道中能迅速分散、溶出和吸收，生物利用度高于片剂。此外，胶囊剂还可以将药物与水分、空气、光线隔离，从而提高药物的稳定性。

但是，当胶囊内的填充物容易吸潮时，内容物粉末容易发生结块现象，从而影响药物的溶出速度，使得生物利用度降低。此外，胶囊内容物吸潮严重还会导致囊壳变脆，影响胶囊的质量。云牛膝多糖由于水溶性较强，存在一定的吸湿性，因此需要寻找适宜的辅料及其用量来保证云牛膝多糖胶囊的稳定性和有效性。

对云牛膝原料进行相关考察，在室温、相对湿度为75％的环境下，放置7天，云牛膝多糖提取物的性状和吸湿性见表1所示。

表1云牛膝多糖提取物的性状和吸湿性

从考察的结果可知，原料药有较强的吸湿性，为保证制成的颗粒稳定性强，需加入抗湿性好的辅料。本发明经大量实验发现，云牛膝多糖提取物与制粒方式、辅料种类、辅料比例、溶剂浓度等都会影响到其防潮效果。

微晶纤维素(microcrystallinecellulose，mcc)又称为木质粉、微晶质、纤维素等，是天然纤维素经稀酸水解至极限聚合度(loop)的可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，白色、无臭、无味，有多孔微粒组成。微晶纤维素常用作吸附剂、助悬剂、稀释剂、崩解剂。微晶纤维素广泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片。还有一定的润滑和崩解作用。

微粉硅胶的分子式为：msio2-nh2o。它的理化特性为：无毒、无味、不燃、不爆、不挥发、无腐蚀、孔容大、表面活性强。是二氧化硅的极细粉，因堆密度很小，质地很疏松，因此主要用作助流剂，使用后主要填充在颗粒之间，隔绝颗粒之间的相互嵌合。

不同的多糖由于其结构和组成不同，所选择辅料也不同，而目前云牛膝多糖药物制剂并未有文献报导。

因此基于云牛膝多糖原料药吸湿性较强，如制备成药物存在稳定性差及有效性差的问题而现有技术中对云牛膝多糖药物开发方面存在不足的问题，亟需提供一种云牛膝多糖胶囊药物制剂、制备方法及应用。

技术实现要素：

1.要解决的问题

针对于云牛膝多糖原料药吸湿性较强，如制备成药物存在稳定性差及有效性差的问题，而现有技术中对云牛膝多糖药物开发方面存在不足，本发明提供一种云牛膝多糖胶囊药物制剂、制备方法及应用。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明提供了一种云牛膝多糖胶囊制剂，所述的制剂包括云牛膝多糖提取物和辅料，所述云牛膝多糖提取物纯化后的单糖结构单元为果糖和葡萄糖。

作为本发明更进一步的改进，所述云牛膝多糖提取物纯化后的单糖基本结构单元为：

n1＝0～6，n2＝0～3，n3＝0～3。

作为本发明更进一步的改进，所述的辅料包括填充剂、粘合剂和润滑剂，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、可溶性淀粉、糊精、玉米淀粉、山梨醇、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸中的一种或多种；所述粘合剂为水、淀粉浆、乙醇、聚维酮、乙基纤维素、明胶中的一种或多种。

作为本发明更进一步的改进，所述制剂辅料组成为：糊精+微粉硅胶，糊精+mcc+微粉硅胶，玉米淀粉+硬脂酸镁，玉米淀粉+mcc+微粉硅胶，可溶性淀粉，可溶性淀粉+mcc，可溶性淀粉+mcc+微粉硅胶，可溶性淀粉+硬脂酸镁，mcc，mcc+微粉硅胶，mcc+硬脂酸镁中任意一种。

作为本发明更进一步的改进，所述的云牛膝多糖提取物含量占制剂含量的20％～80％，辅料含量占制剂含量的20％～80％。

作为本发明更进一步的改进，所述填充剂占辅料的质量百分比分别为95％～99％；粘合剂占辅料的质量百分比分别为0～10％；润滑剂占辅料的质量百分比分别为0～5％。

作为本发明更进一步的改进，所述的制剂处方为：

云牛膝多糖提取物50％；

微晶纤维素47％；

微粉硅胶3％。

作为本发明更进一步的改进，所述的制剂处方为：

作为本发明更进一步的改进，所述制剂在制备过程中填充方式为粉末或颗粒。所述的胶囊制剂填充为粉末的制备方法，包括以下步骤：

(1)将辅料用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，云牛膝多糖过60～120目筛，备用；

(2)称取处方量云牛膝多糖和辅料加置混合颗粒机中，设定搅拌速度和切碎速度，混合10min；

(3)取步骤(2)混合物，按(0.2g～0.8g)±10％/粒的装量填充胶囊壳；

(4)对胶囊剂进行成品检查，外观应整洁，无粘结、变形或破裂现象；内容物干燥，水分含量控制在4％以下；检测成品的装量差异、含量均匀度、崩解度与溶出度；

(5)进行相应外包装；

(6)入库。

作为本发明更进一步的改进，所述的胶囊制剂填充为颗粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)将辅料用超微粉碎机粉碎至平均粒径＜50μm，云牛膝多糖过60～120目筛，备用；

(2)称取处方量辅料加置湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度和切碎速度，混合10min，加入适量粘合剂制软材，将软材过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60～70℃干燥50～60min，干颗粒用20目筛整粒，即得空白颗粒；

(3)将云牛膝多糖制成10％乙醇溶液1)将上述溶液拌于空白颗粒细粉中(30目以下)，过20目筛二次后，于60～70℃干燥50～60min，再与步骤(2)制成的空白颗粒混合均匀；2)将上述溶液喷入空白颗粒表面并及时干燥；

(4)取步骤(3)混合物，按(0.2g～0.8g)±10％/粒的装量填充胶囊壳；

(5)对胶囊剂进行成品检查，外观应整洁，无粘结、变形或破裂现象；内容物干燥，水分含量控制在4％以下；检测成品的装量差异、含量均匀度、崩解度与溶出度；

(5)进行相应外包装；

(6)入库。

作为本发明更进一步的改进，所述的云牛膝多糖胶囊制剂的制备方法，所述制剂在制备过程中制粒工艺为湿法制粒或直接混合不经制粒。

作为本发明更进一步的改进，所述胶囊制剂用于制备增强免疫力型、保肝型及降血糖型保健食品。

作为本发明更进一步的改进，所述胶囊制剂用于制备增强免疫力型、保肝型及降血糖型药物。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的云牛膝多糖胶囊制剂，将云牛膝多糖提取物(云牛膝粗多糖)制备成胶囊剂的形式，一方面克服了云牛膝总多糖粉末流动性不佳，极易吸湿，吸湿后粘性增大，生产和贮存困难的缺陷，另一方面可显著掩盖药物不适嗅味，加快崩解，增进吸收效果，提高生物利用度和稳定性，使药物达到剂量可控，便于服用、携带和藏的效果，利于推广。

(2)本发明的云牛膝多糖胶囊制剂，采用辅料组成为：糊精+微粉硅胶，糊精+mcc+微粉硅胶，玉米淀粉+硬脂酸镁，玉米淀粉+mcc+微粉硅胶，可溶性淀粉，可溶性淀粉+mcc，可溶性淀粉+mcc+微粉硅胶，可溶性淀粉+硬脂酸镁，mcc，mcc+微粉硅胶，mcc+硬脂酸镁中任意一种；与现有技术中相关多糖的辅料配伍相比，更能有效改善原料药云牛膝的吸湿性能。本发明对于云牛膝多糖胶囊剂的辅料筛选是基于云牛膝多糖的结构和组成进行的辅料筛选，最终制备的制剂性质稳定。

(3)本发明的云牛膝多糖胶囊制剂，为结构单元为葡萄糖和果糖的云牛膝多糖提供了服用方便、稳定性强的胶囊剂型。填补了该类型多糖在制剂研究上的空白，为云牛膝多糖的药用价值开发提供了更大的空间。

(4)本发明的云牛膝多糖胶囊制剂的制备方法，填充物流动性好、含量均匀，生产工艺简单，重现性好，满足大规模产业化要求。

(5)本发明的云牛膝多糖胶囊制剂的应用，该制剂具有明显的免疫调节、保肝、降血糖、抗肿瘤等作用，对免疫功能低下、年老体衰者，糖尿病患者、肿瘤病人等人群有强身健体之保健作用，该制剂质量稳定，利于推广。

附图说明

图1为本发明实施例6处方的吸湿率作图；

图2为本发明实施例7处方的吸湿率作图；

图3为本发明的处方与现有技术中多糖处方的对比吸湿性作图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

实施例1

本实施例为云牛膝多糖(aap)提取工艺研究及结构鉴定。云牛膝多糖(aap)提取方法包括以下步骤：

1)试验方法：称取干燥云牛膝茎叶细段20g，平行3份，加蒸馏水置于烧杯中，加热半小时后，调节ph为8～9(即用碱水提取)，水浴加热提取，每10min搅拌一次，取上清液，抽滤后浓缩至原体积的1/20。用4倍体积的无水乙醇沉淀，4℃冰箱放置过夜，高速冷冻离心机离心10min(10000rpm)，取沉淀并溶解，后用sevag(氯仿：正丁醇＝5：1)试剂除蛋白，剧烈搅拌后离心10min(10000rpm)，重复4次后浓缩；冷冻真空干燥，得到aap粗品，称重，保存备用。用蒽酮-硫酸法检测多糖含量。

2)aap浸提条件的优化

由于未经过优化的提取方法得到的多糖含量较低，故采用l9(3³)正交试验设计对aap的浸提条件进行优化。选取料液比、提取温度、提取时间3个因素，每个因素选取3个水平，每组取10g干燥云牛膝茎叶细段；提取条件正交试验因素与水平见表2。

表2提取条件正交试验因素与水平

3)提取次数对aap得率的影响

取20g干燥云牛膝茎叶细段，按照正交实验得出的最佳提取条件组合提取温度80℃、料液比1：20、提取时间2h，提取1次、2次、3次，将每次的提取液分别浓缩冻干并称重，得到aap粗品，并用硫酸蒽酮法检测多糖含量，综合考虑经济因素得出提取次数对aap得率的影响。

该方法得到的试验结果如下：

1)aap浸提条件的优化的考察结果

多糖得率按下列公式计算：

多糖得率(％)＝云牛膝茎叶多糖量(wi)/云牛膝茎叶原料量(w)×100％

综合考虑云牛膝茎叶多糖的得率及多糖，提取条件的最佳组合为料液比1：20、提取温度80℃、时间2h，提取半小时后调节ph为8～9，继续提取。硫酸蒽酮法检测多糖含量为62.67％，得率为9.02％。提取条件正交试验对多糖含量及得率的影响如表3所示。

表3提取条件正交试验对多糖含量及得率的影响

2)提取次数对aap得率及含量的影响

提取次数对云牛膝茎叶多糖得率及含量的影响如表4所示。

表4提取次数对云牛膝茎叶多糖得率及含量的影响

由以上试验可以看出，工艺条件为：料液比1：20、提取温度80℃、时间2h；提取半小时后调节ph为8～9，继续提取；提取一次或两次。多糖含量提取较充分。

由该提取条件提取的多糖进行纯化，纯化后的云牛膝多糖经过结构确证其单糖包括葡萄糖和果糖，分子量为1～3kd；其基本结构单元为：

其中，n1＝0～6，n2＝0～3，n3＝0～3。

对该多糖的药理试验研究表明：该多糖结构具有优异的免疫活性、降血糖活性和保肝活性。

实施例2

本实施例为按照湿法制粒的筛选辅料的实施例。本实施例中的原料药为实施例1中的未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

本实施例筛选辅料包括：

填充剂：乳糖、微晶纤维素、可溶性淀粉、糊精、玉米淀粉、山梨醇、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙；润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸。

实验过程

1)吸湿百分率的测定

将底部放有过饱和氯化钠溶液的玻璃干燥器置于室温下24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。以原料药：辅料药比例为1：1筛选辅料，在干燥至恒重的称量瓶底部放入约2mm的颗粒，准确称重后置于玻璃干燥器内，分别于12、24、48、60、72、108、120、144、168h后称量质量，观察药粉的颜色变化与否，有无结块现象。

2)吸湿数据回归分析

中药提取物吸湿时间曲线类似于一元二次方程y＝ax²+bx+c(a<0)曲线中的左半段，因此对各样品的吸湿时间曲线数据二项式回归处理，得到吸湿二项式方程：y＝at²+bt+c，求导r＝dw/dt＝2at+b，求导：r²＝dr/dt＝2a，其中y-吸湿率，t-时间，r-吸湿速度，r²-吸湿加速度，abc-常数。

实验结果

本实施例以原料药：辅料药比例为1：1筛选辅料，对不同辅料与药物混合的吸湿曲线回归处理，并记录药物的外观形状，牛膝多糖与各辅料配伍湿法制粒的吸湿方程结果见表5所示。

表5云牛膝多糖提取物与各辅料配伍湿法制粒的吸湿方程

实施例3

本实施例为湿法制粒粘合剂浓度与用量的筛选。本实施例中的原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

以成型率和造粒效果为考察指标，选择适宜的粘合剂浓度和用量。本实施例筛选的粘合剂有：水、淀粉浆、乙醇、聚维酮、乙基纤维素、明胶。

粘合剂用量的考察制粒是加入粘合剂的量(ml)与原料和辅料总量的比值，计算公式如下：

粘合剂用量比(％)＝加入量(ml)/(原料+辅料)*100％

(1)粘合剂种类的确定：固定主辅料添加比例为1：1，每份均为0.5g原料药和0.5g辅料，以不同种类粘合剂制颗粒，不同种类黏合剂对制粒状态的影响如表6所示。

表6不同种类黏合剂对制粒状态的影响

(2)粘合剂添加浓度的确定：固定主辅料添加比例为1：1，每份均为0.5g原料药和0.5g辅料，以不同浓度粘合剂制颗粒，比较添加不同浓度的粘合剂对物料造粒效果及吸湿性的影响。不同浓度粘合剂对物料造粒效果见表7。

表7不同浓度粘合剂对物料造粒效果

(3)粘合剂添加量的确定：主辅料添加比例为1：1，添加不同量的浓度为80％的粘合剂作为粘合剂，烘干条件为60℃，时间20min。研究粘合剂的添加量对物料造粒效果的影响。不同用量粘合剂对物料造粒效果见表8。

表8不同用量粘合剂对物料造粒效果

由以上结果可知，粘合剂可为水、淀粉浆、乙醇、聚维酮、乙基纤维素、明胶中的一种或多种。其中，乙醇的制粒效果最佳，从制粒角度，80％的乙醇，用量比约为40％左右，满足“握之成团，轻压即散”的原则。

根据以上研究结果，云牛膝多糖胶囊药物的辅料配方可为：

辅料配方1：

填充剂95％；

润滑剂5％；

不用粘合剂制粒。

辅料配方2：

填充剂99％；

润滑剂1％；

粘合剂制粒用量10％。

辅料配方3：

填充剂99％；

润滑剂0％；

粘合剂制粒用量5％。

实施例4

本实施例为直接混合不经制粒方法筛选辅料的实施例。本实施例中的原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

本实施例筛选辅料有：填充剂：乳糖、微晶纤维素、可溶性淀粉、糊精、玉米淀粉、山梨醇、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙；润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸。

实验过程：基本与实施例2基本相同。

实验结果

对不同辅料与药物混合的吸湿曲线回归处理，并记录药物的外观形状，云牛膝多糖提取物与各辅料配伍直接混合的吸湿方程结果见表9。

表9云牛膝多糖提取物与各辅料配伍直接混合的吸湿方程

实施例5

本实施例为原辅料混合装胶囊吸湿性的测定。本实施例中的原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

云牛膝总多糖粉末流动性不佳，极易吸湿，吸湿后粘性增大，给生产和贮存带来困难，并影响在体内崩解。为掩盖药物不适嗅味，加快崩解，增进吸收效果，提高生物利用度和稳定性，使药物达到剂量可控，便于服用、携带和藏的效果，将本品制成胶囊剂。

根据胶囊剂成型工艺的要求及本品特性，为改善颗粒的流动性、成型性、粘合性、抗吸湿性以及胶囊的崩解性能，另一方面确保分装时装量差异符合要求，不宜直接将粉末填充于胶囊壳，而需要将粉末制粒或加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料后，将药粉与辅料混合，制粒，再填充。

本实验选取前期实验筛选较好的配方，用来填充胶囊，进行吸湿性的测定。吸湿性的测定实验过程同实施例3，填充胶囊后吸湿性测定见表10。

表10填充胶囊后吸湿性测定

实施例6

本实施例中原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

云牛膝多糖胶囊药物制剂的处方为：

云牛膝多糖提取物50％；

微晶纤维素47％；

微粉硅胶3％。

本实施例中云牛膝多糖胶囊药物制剂处方的吸湿率见表11。

表11本实施例中云牛膝多糖胶囊药物制剂处方的作图吸湿率

将该处方制成1000个胶囊，每粒胶囊中云牛膝多糖提取物含量占胶囊制剂含量的10％。所述制剂中云牛膝多糖量为20mg。

本发明实施例6的处方的吸湿率作图；其中，1为云牛膝多糖提取物原料药；2为阳性对照香菇多糖；3为云牛膝多糖提取物：mcc：微粉硅胶＝0.5：0.47：0.03。

实施例7

本实施例中原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

本实施例中云牛膝多糖胶囊药物制剂的处方为：

本实施例中云牛膝多糖胶囊药物制剂处方的吸湿率见表12。

表12原辅料作图吸湿率

将该处方制成1000个胶囊，所述的云牛膝多糖提取物含量占制剂含量的60％。制剂中云牛膝多糖提取物含量为200mg。

本发明实施例7的处方的吸湿率作图；其中，1为云牛膝多糖提取物；2为阳性对照香菇多糖；3为云牛膝多糖提取物：糊精：mcc：硬脂酸镁＝0.5：0.25：0.20：0.05。

实施例8

本实施例中原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

本实施例中云牛膝多糖胶囊药物制剂的处方为：

云牛膝多糖提取物80％；

微晶纤维素10％；

糊精10％。

将该处方制成1000个胶囊，每粒胶囊中牛膝多糖提取物含量为150mg。

实施例10

本实施例中原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

本实施例中云牛膝多糖胶囊药物制剂的处方为：

云牛膝多糖提取物20％

微晶纤维素79％；

微粉硅胶1％。

将该处方制成1000个胶囊，每粒胶囊中牛膝多糖提取物含量为10mg。

对比例

本对比例为云牛膝与现有技术中其他多糖类胶囊辅料混合进行吸湿性测定试验的对比例。本实施例中原料药为实施例1中未经过纯化的云牛膝多糖提取物。

由于不同的多糖由于其结构和组成不同，所选择辅料也不同。其中，现有技术不同多糖种类与辅料配伍如表13所示。本实施例分别采用云牛膝多糖与现有技术中公布的多糖辅料配伍来进行吸湿性测定。

表13现有技术不同多糖种类与辅料配伍

本发明的处方与现有技术中多糖辅料处方吸湿性对比见表14。实验过程：基本与实施例2相同。

表14本发明的处方与现有技术中多糖辅料处方吸湿性对比

研究结果表明，这些辅料配比虽然在一定程度上能改善牛膝多糖的吸湿性，但吸湿性改善最佳的配方为本发明的处方(处方9)，原料：微晶纤维素：微粉硅胶＝0.5：0.47：0.03。本专利进行辅料的选择，是基于云牛膝多糖结构进行的辅料筛选。

本发明的处方与现有技术中多糖辅料处方吸湿曲线回归处理，结果见表15。

表15本发明的处方与现有技术中多糖辅料处方吸湿曲线回归处理

图3为本发明的处方与现有技术中多糖处方的对比吸湿性作图。其中，1为云牛膝原料药；2为原料：乳糖：mcc：cahpo4＝1：0.297：0.503：0.200；3为原料：甘露醇＝1：1.5；4为原料：微晶纤维素：硬脂酸镁＝4.1：1.84：0.06；5为原料：磷酸氢钙：交联聚乙烯吡咯烷酮＝0.25：0.05：0.08；6为原料：麦芽糊精：土豆粉＝1：0.5：0.5；7为原料：乳糖：甘露醇＝1：0.375：0.125；8为原料：糊精＝1：1；9为原料：微晶纤维素：微粉硅胶＝0.5：0.47：0.03。

以上示意性地对本发明创造及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本专利的保护范围。