本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种盐酸沙格雷酯片剂制备工艺。
背景技术：
：盐酸沙格雷酯在药学上用于改善慢性动脉闭塞所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性症状，对血小板以及血管平滑肌的5-ht2抗体具有特异性拮抗作用。目前盐酸沙格雷酯的上市制剂为日本田边三菱制药株式会社生产的盐酸沙格雷酯片，原辅料包括盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、轻质无水硅酸、枸橼酸、硬脂酸镁和包衣粉，但是其制备工艺为盐酸沙格雷酯与结晶纤维素、羧甲基纤维素混合均匀后加入羧丙基纤维素和枸橼酸溶解后制备的粘合剂制粒，再加入无水硅酸和硬脂酸镁混合压片后包衣制得。由于盐酸沙格雷酯在湿法制粒过程中易水解，制得的盐酸沙格雷酯稳定性不易保证，即会影响盐酸沙格雷酯片剂在临床上的使用药效。技术实现要素：基于以上问题，本发明的目的是提供一种盐酸沙格雷酯片剂制备工艺，改善原先片剂湿法制粒对盐酸沙格雷酯稳定性的不良影响，且在工艺改变的基础之上调整了盐酸沙格雷酯片剂中辅料的用量。本发明的技术方案为：本发明提供一种盐酸沙格雷酯片剂制备工艺，以重量份计，所述盐酸沙格雷酯片剂的制备原料包括100份盐酸沙格雷酯、20-50份结晶纤维素、10-50份羧甲基纤维素、1-5份轻质无水硅酸、0.5-3份枸橼酸水合物、2-7份羟丙基纤维素、2-10份硬脂酸镁、2-10份羟丙甲基纤维素、0.5-3份氧化钛、0.5-3份聚乙二醇6000和0.5-3份滑石粉；所述制备工艺包括以下步骤：(1)制备结合剂：将羧丙基纤维素溶解于水中后，加入枸橼酸水合物混合溶解，得到结合剂溶液，备用；(2)初步制粒：将盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸进行混合均匀后，加入步骤(1)的结合剂溶液，继续搅拌，完成初步制粒；(3)干燥：将完成初步制粒后得到的颗粒进行干燥，干燥至颗粒温度达到32-35℃后停止加热，完成干燥；(4)二次制粒：将完成干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合后，完成二次制粒；(5)压片：将经二次制粒后的颗粒进行压制成片，得到盐酸沙格雷酯素片；(6)制备包衣液：羧丙甲基纤维素溶解于水中后加入聚乙二醇6000混合溶解，再加入氧化钛和滑石粉，使其分散均匀，制得包衣液；(7)使用所述包衣液对所述盐酸沙格雷酯素片进行包衣，即完成制备。本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，出于改善湿法制粒对盐酸沙格雷酯稳定性的影响考虑，将轻质无水硅酸在初步制粒过程中与盐酸沙格雷酯、结晶纤维素和羧甲基纤维素一同加入混匀，同时也起到了提高助流作用，更加便于制粒成型，原制备工艺将轻质无水硅酸与硬脂酸镁一同在二次制粒时加入，轻质无水硅酸的助流作用不能被明显发挥出来，得到的盐酸沙格雷酯片剂中各组分容易出现混合不均，在人体内溶出效果不好的现象。由于制备工艺的调整，适应性地，减少填充剂结晶纤维素的用量，增加稳定剂枸橼酸水合物、助流剂轻质无水硅酸和崩解剂羧甲基纤维素的用量，得到了所述盐酸沙格雷酯片剂的制备原料组成，以此得到的盐酸沙格雷酯片剂的稳定性、溶出性和可压性更好。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，制得的盐酸沙格雷酯片剂中盐酸沙格雷酯含量为100mg/片。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(1)中，先以50-70℃水浴环境中将羧丙基纤维素分散于水中，再降温至30-40℃后，待羧丙基纤维素完全溶解于水中后，加入枸橼酸水合物。由于羧丙基纤维素溶于冷水不溶于热水，若直接投入冷水中会出现溶胀使结合也分层，因此现在热水浴中将羧丙基纤维素在水中均匀分散，再逐步降温，使其慢慢溶解于水中，可以得到分散溶解均匀的结合剂溶液。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(2)中，将盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸进行混合搅拌5-6min后，加入步骤(1)的结合剂溶液，继续搅拌1-2min。在初步制粒过程中，将混料和制粒步骤一步实现，且在很短的混合搅拌时间内就能达到将物料混匀的效果，大大提高了盐酸沙格雷酯的生产效率。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(2)中，以高效混合制粒机进行初步制粒，所述高效混合制粒机的侧壁和粘结剂溶液进口处设置有切割刀，以高效混合制粒机侧壁的切割刀在制粒过程中不断地将初步制粒过程中的盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸混合物进行切割粉碎，以粘结剂溶液进口处的切割刀将所述结合剂溶液进行切割分散，保证制粒物料混合均匀。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(3)中，将完成初步制粒后得到的颗粒进行流化床干燥，干燥的进风温度为75-85℃，颗粒温度达到32-35℃后停止加热，待排风温度降至35-40℃时，将颗粒取出。以流化床干燥，控制好合适的进风温度和风量，使颗粒达到合适的沸腾高度，既使颗粒达到很好的干燥效果，也不会因剧烈沸腾产生过量细粉，颗粒温度达到32-35℃后停止加热可使颗粒含水量控制在合适的范围内，便于进一步地与硬脂酸镁混合制粒。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(3)中，还包括，在干燥前，将初步制粒后的颗粒粉碎并过1cm的人字筛网，将筛下颗粒进行干燥操作。经人字筛网粉碎过筛后的颗粒，粒径符合标准，便于干燥均一，且颗粒细粉含量不会过多，造成过多的物料浪费。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(4)中，将完成干燥后的颗粒进行再次粉碎并过1.5mm圆孔筛网，将筛下颗粒与硬脂酸镁混合，进行二次制粒。经1.5mm的筛网粉碎并过筛的筛下颗粒极易与硬脂酸镁混合完成制粒。根据本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，在步骤(6)中，先以50-70℃水浴环境中将羧丙甲基纤维素分散于水中，再降温至30-40℃后，加入聚乙二醇6000混合溶解。由于羧丙甲基纤维素溶于冷水不溶于热水，若直接投入冷水中会出现溶胀使结合也分层，因此现在热水浴中将羧丙甲基纤维素在水中均匀分散，再逐步降温，使其慢慢溶解于水中，可以得到分散溶解均匀的包衣液。本发明的有益效果为：本发明的盐酸沙格雷酯片剂的制备工艺，为了改善湿法制粒对盐酸沙格雷酯稳定性的影响，调整了制备工艺，将轻质无水硅酸同盐酸沙格雷酯、结晶纤维素和羧甲基纤维素一同混入并一步完整制粒，提高了轻质无水硅酸在制粒过程中的助流作用，原料混合更加均匀，便于成型，制粒效率高；基于制备工艺的改变，盐酸沙格雷酯片剂的制备原料用量相应调整，减少了填充剂的用量，增加了稳定剂、助流剂和崩解剂的用量，以制备工艺和原料组分用量调整的结合，得到了稳定性、溶出性和可压性更好的盐酸沙格雷酯片剂。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。以下实施例以1份为1kg。实施例1本发明提供一种盐酸沙格雷酯片剂制备工艺，以重量份计，所述盐酸沙格雷酯片剂的制备原料包括100份盐酸沙格雷酯、20份结晶纤维素、50份羧甲基纤维素、1份轻质无水硅酸、3份枸橼酸水合物、2份羟丙基纤维素、10份硬脂酸镁、2份羟丙甲基纤维素、3份氧化钛、0.5份聚乙二醇6000和3份滑石粉；所述制备工艺包括以下步骤：(1)制备结合剂：先以50℃水浴环境中将羧丙基纤维素分散于水中，再降温至40℃后，待羧丙基纤维素完全溶解于水中后，加入枸橼酸水合物混合溶解，得到结合剂溶液，备用；(2)初步制粒：将盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸进行搅拌5min至混合均匀后，加入步骤(1)的结合剂溶液，继续搅拌2min，完成初步制粒；(3)干燥：将完成初步制粒后得到的颗粒进行流化床干燥，干燥的进风温度为75℃，颗粒温度达到35℃后停止加热，待排风温度降至35℃时，将颗粒取出，完成干燥；(4)二次制粒：将完成干燥后的颗粒进行再次粉碎并过规格为1.5mm的圆孔筛网，将筛下颗粒与硬脂酸镁混合，完成二次制粒；(5)压片：将经二次制粒后的颗粒进行压制成片，得到盐酸沙格雷酯素片；(6)制备包衣液：先以70℃水浴环境中将羧丙甲基纤维素分散于水中，再降温至30℃后，加入聚乙二醇6000混合溶解，再加入氧化钛和滑石粉，使其分散均匀，制得包衣液；(7)使用所述包衣液对所述盐酸沙格雷酯素片进行包衣，即完成制备，所得的盐酸沙格雷酯片剂中，盐酸沙格雷酯含量为100mg/片。实施例2本发明提供一种盐酸沙格雷酯片剂制备工艺，以重量份计，所述盐酸沙格雷酯片剂的制备原料包括100份盐酸沙格雷酯、50份结晶纤维素、10份羧甲基纤维素、5份轻质无水硅酸、0.5份枸橼酸水合物、7份羟丙基纤维素、2份硬脂酸镁、10份羟丙甲基纤维素、0.5份氧化钛、3份聚乙二醇6000和0.5份滑石粉；所述制备工艺包括以下步骤：(1)制备结合剂：先以70℃水浴环境中将羧丙基纤维素分散于水中，再降温至30℃后，待羧丙基纤维素完全溶解于水中后，加入枸橼酸水合物混合溶解，得到结合剂溶液，备用；(2)初步制粒：以高效混合制粒机进行初步制粒，所述高效混合制粒机的侧壁和粘结剂溶液进口处设置有切割刀；将盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸进行搅拌6min，混合过程中侧壁的切割刀在制粒过程中不断地将初步制粒过程中的盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸混合物进行切割粉碎，至混合均匀后，加入步骤(1)的结合剂溶液，加入过程中，以粘结剂溶液进口处的切割刀将所述结合剂溶液进行切割分散，保证结合剂溶液与以上原料的混合物混合均匀；完全加入结合剂溶液后，继续搅拌1min，完成初步制粒；(3)干燥：将初步制粒后的颗粒粉碎并过筛孔规格为1cm的人字筛网，将筛下颗粒进行流化床干燥，干燥的进风温度为85℃，颗粒温度达到32℃后停止加热，待排风温度降至40℃时，将颗粒取出，完成干燥；(4)二次制粒：将完成干燥后的颗粒进行再次粉碎并过规格为1.5mm的圆孔筛网，将筛下颗粒与硬脂酸镁混合，完成二次制粒；(5)压片：将经二次制粒后的颗粒进行压制成片，得到盐酸沙格雷酯素片；(6)制备包衣液：先以50℃水浴环境中将羧丙甲基纤维素分散于水中，再降温至40℃后，加入聚乙二醇6000混合溶解，再加入氧化钛和滑石粉，使其分散均匀，制得包衣液；(7)使用所述包衣液对所述盐酸沙格雷酯素片进行包衣，即完成制备，所得的盐酸沙格雷酯片剂中，盐酸沙格雷酯含量为100mg/片。实施例3本发明提供一种盐酸沙格雷酯片剂制备工艺，以重量份计，所述盐酸沙格雷酯片剂的制备原料包括100份盐酸沙格雷酯、30份结晶纤维素、20份羧甲基纤维素、3份轻质无水硅酸、2份枸橼酸水合物、5份羟丙基纤维素、5份硬脂酸镁、8份羟丙甲基纤维素、1份氧化钛、2份聚乙二醇6000和1份滑石粉；所述制备工艺包括以下步骤：(1)制备结合剂：先以60℃水浴环境中将羧丙基纤维素分散于水中，再降温至38℃后，待羧丙基纤维素完全溶解于水中后，加入枸橼酸水合物混合溶解，得到结合剂溶液，备用；(2)初步制粒：以高效混合制粒机进行初步制粒，所述高效混合制粒机的侧壁和粘结剂溶液进口处设置有切割刀；将盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸进行搅拌6min，混合过程中侧壁的切割刀在制粒过程中不断地将初步制粒过程中的盐酸沙格雷酯、结晶纤维素、羧甲基纤维素和轻质无水硅酸混合物进行切割粉碎，至混合均匀后，加入步骤(1)的结合剂溶液，加入过程中，以粘结剂溶液进口处的切割刀将所述结合剂溶液进行切割分散，保证结合剂溶液与以上原料的混合物混合均匀；完全加入结合剂溶液后，继续搅拌2min，完成初步制粒；(3)干燥：将初步制粒后的颗粒粉碎并过筛孔规格为1cm的人字筛网，将筛下颗粒进行流化床干燥，干燥的进风温度为80℃，颗粒温度达到33℃后停止加热，待排风温度降至38℃时，将颗粒取出，完成干燥；(4)二次制粒：将完成干燥后的颗粒进行再次粉碎并过规格为1.5mm的圆孔筛网，将筛下颗粒与硬脂酸镁混合，完成二次制粒；(5)压片：将经二次制粒后的颗粒进行压制成片，得到盐酸沙格雷酯素片；(6)制备包衣液：先以60℃水浴环境中将羧丙甲基纤维素分散于水中，再降温至35℃后，加入聚乙二醇6000混合溶解，再加入氧化钛和滑石粉，使其分散均匀，制得包衣液；(7)使用高效包衣机以所述包衣液对所述盐酸沙格雷酯素片进行包衣，即完成制备，所得的盐酸沙格雷酯片剂中，盐酸沙格雷酯含量为100mg/片。实验例将现有市售的日本田边三菱制药株式会社生产的商品名为安步乐克的盐酸沙格雷酯片为对比例与本发明实施例1-3得到的盐酸沙格雷酯片在同等条件下进行其稳定性、溶出度和可压性试验。1、溶出度试验：以日本药典溶出试验法在相同试验条件下进行测定，具体的实验条件为实验液量900ml、板浆旋转数为50/min，温度为37.5℃。实验液分别使用ph6.8(日本药典崩解实验液第二液)。不同时间点的溶出度(％)结果如表1所示。表15min10min15min20min30min实施例13793100101101实施例23590100101102实施例32791101102102对比例2071101102104表1显示本发明的盐酸沙格雷酯片剂中在10min时的溶出度已经达到了93％，超过了对比例71％的溶出度，显示出了更为优异的溶出度。2、稳定性实验：将待实验片剂放入装有干燥剂的塑料容器内，在温度40±1℃、湿度75±5％rh的条件下保存。从保存开始，在1个月、3个月、6个月时取出制剂，进行纯度试验，记录被检测出的盐酸沙格雷酯类似物质的量，取平均值，结果如表2。表21个月3个月6个月实施例10.050.130.16实施例20.060.130.15实施例30.050.100.13对比例0.080.160.18表2显示本发明的盐酸沙格雷酯片剂相较现有的对比例制剂，显示出了更好的产品稳定性。3、可压性以硬度仪测定表示，结果如表3所示。表3实施例1实施例2实施例3对比例硬度/n70686860表3显示本发明的盐酸沙格雷酯片剂的硬度优异，可压性优于对比例的现有盐酸沙格雷酯片剂，符合产品要求。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。当前第1页12