专利名称：2-［2-(3-甲氧基苯基)乙基］苯酚的制备方法
技术领域：
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的制备方法。
背景技术：
盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,安步乐克，SARP)，结构式如下，是曰 本三菱制药公司上市的5-羟色胺(5—HT》受体阻滞剂，安步乐克片剂2001年在中国上市； 本品可以特异性地与5—HT:受体结合，适用于伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管 炎等缺血症状的改善。
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)是合成盐酸沙格雷酯的重要中间体，结构式如下:<formula>formula see original document page 4</formula>
根据文献报道，合成路线主要有两条<formula>formula see original document page 4</formula>
1° Journal of Medicinal Chemistry 27(2)， 645-649; 1984 报道的路线 以3-甲氧基苄氯为原料，制成格氏试剂后与水杨醛反应得醇，再在DMF中脱水成烯，最后 经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。<formula>formula see original document page 5</formula>
d : H2 Pd/C
a : Mg/etherb : salicylaldehyde 该路线存在以下缺点
(1) 原料不易得；
(2) 由于水杨醛酚羟基的存在，使其与格氏试剂反应收率低；
(3) 格氏反应无水要求高，无水乙醚做溶剂，易燃易爆，不适合工业化生产；
(4) 反应步骤长，总收率低。
2° Journal of Medicinal Chemistry 49(22)， 6607-6613; 2006 报道的路线 以3-甲氧基苄氯为原料，与三苯基瞵反应制成Wittig试剂，再与水杨醛发生Wittig反 应，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。
<formula>formula see original document page 5</formula>
b:salicylaldehyde , DBU ， CH3CN c:H2 ， Pd/C腦
该路线存在以下缺点 (1)原料不易得；(2) 使用昂贵的三苯基膦制取Wittig试剂，Wittig反应无水要求高，且反应后处理需 要柱层析分离，操作繁琐，不适合工业化生产；
(3) 收率低。
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条制备2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯酚的新 方法，本发明的合成路线如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明以价格低廉的水杨醛为原料，经过苄基保护、还原、氯代、Arbuzov反应、 Wittig-Horner反应、催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基〕苯酚(I)，六步总收率高达 62.5%，反应条件温和，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。 本发明的合成步骤
(1) 水杨醛(II)与氯化苄反应生成2-苄氧基苯甲醛(III); 该反应在碱性条件下保护酚羟基成醚，所用的碱包括碳酸钾、氧化钾、氢氧化钾、Cl
C4的醇钠、碳酸铯；所用的溶剂包括丙酮、C1 C4的醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、 二 氯甲烷。
(2) 2-节氧基苯甲醛(in)用硼氢化钠或硼氢化钾还原得到2-苄氧基苯甲醇(IV);该还原反应可用硼氢化钠或硼氢化钾实现，溶剂为C1 C6的醇、水，反应温度为0 9(TC;也可以用氢化铝锂，溶剂为乙醚、四氢呋喃，反应温度为0 60。C。
(3) 2-苄氧基苯甲醇(IV)与三氯化磷反应生成2-苄氧基苄氯(V); 氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化锡、四氯化钛、三甲
基氯硅烷、五氯化磷、氯化亚砜；也可以将2-苄氧基苯甲醇(IV)制成2-苄氧基苄溴，溴化试 剂包括溴、氢溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺、 溴化亚砜；所用的溶剂包括甲苯、苯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、 1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、DMF;反应温度为0 130。C。
(4) 2-节氧基节氯(V)与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应得到[[2-(苄氧基)苯基]甲基] 膦酸二乙酯(VI);
亚磷酸三乙酯也可以用含有C1 C10的直链或支链的亚磷酸三烷基酯替代，亚磷酸三乙 酯与2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的摩尔比为(0. 8 1. 8) :1，反应时间为0 24小时，反应 温度0 20(TC， 2-节氧基节氯或2-节氧基苄溴的苄氧基的苯环上也可以有以下取代基Cl C4的烷基、C1 C4的垸氧基、硝基、卤素、氰基。
(5) [[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)与间甲氧基苯甲醛进行WiMig-Horner反 应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII);
间甲氧基苯甲醛与[[2-(苄氧基)苯基]甲基:膦酸二乙酯(VI)的摩尔比为(0. 8 1. 8) : 1 ， 反应温度为0 13(TC,反应时间为0 48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括Cl C8的醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、丁基锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯；所用的溶剂包括C1 C6的醇、二氯甲垸、三氯甲垸、 乙醚、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、DMF，过量的间甲氧基苯甲醛用饱和亚硫酸氢钠溶 液洗涤除去，所得产物1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)用C1 C6的醇、二 氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯重结晶。
(6) 1-节氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)经催化氢化生成2-[2-(3-甲氧基
苯基)乙基]苯酚(I)。
催化剂选自钯碳.氢氧化钯、Raney镍，所用的溶剂选自水、C1 C8的醇、乙酸、乙酸 乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反应温度0 13(TC。
本发明公开的化合物合成路线中还涉及到两个新的中间体化合物[[2-(苄氧基)苯基] 甲基]膦酸二乙酯(VI)和l-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)。
具体实施方式
实施例
实施例i， 2-苄氧基苯甲醛(in)的制备
反应瓶内加入无水丙酮100ml，水杨醛(II)12.2g，氯化苄13.2g，碳酸钾15. 3g，搅拌， 加热回流2h，过滤，滤液减压浓縮，加入乙酸乙酯50ml和水30ml，有机层用无水硫酸钠干 燥，过滤，浓縮后固化，乙醇重结晶得白色针状晶体19.4g，收率91.5%，叩45 46。C。 ^NMR(CDCl3) S: 10.56 (1H，s， -QiO) 7. 01 7. 78 (9H，m， Ar—H)， 5.19 (2H， s， PhC压0—)。
实施例2， 2-苄氧基苯甲醇(IV)的制备
反应瓶内加入2-苄氧基苯甲醛(in)10.5g，无水甲醇60ml，冰浴下缓慢加入硼氢化钠 1.7g，升至室温，搅拌3h，稀盐酸调PH至7，反应液浓縮后溶于乙酸乙酯30ml，水洗，有 机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓縮得10. lg无色油状物，收率95.3%。 'H丽R(CDCl3) S: 7. 03 7. 51 (9H，m， Ar—H)， 5.21 (2H, s， Ph，-) ，4.83 (2H, s，-迅OH) 2. 34(1H，s， -CH卿。
实施例3， 2-苄氧基苄氯(V)的制备
反应瓶内加入2-苄氧基苯甲醇(IV)9.5g，甲苯40ml，缓慢滴加三氯化磷2. 4g，滴加完 毕后，室温搅拌4h，用1N氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水各20ml依次洗涤，有机层 用无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮滤液得淡黄色油状物9. 8g。
力NMR(CDCl3) S: 6. 98 7. 55 (9H，m， Ar-H)， 5.17 (2H， s， PhC压O-) , 4. 57 (2H， s， -C压C1)。 实施例4， [[2-(节氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)的制备
反应瓶加入亚磷酸三乙酯7. 2g， 2-苄氧基苄氯(V)9.8g，搅拌，10(TC反应5h，减压蒸馏 得淡黄色油状物12. 4g， bpl80 182。C/2mmHg，两步收率83. 6%。
'臓R(CDCl3) S : 6. 91 7. 48(9H, m， Ar-H) ， 5. 09 (2H， s， PhC,-) , 3. 99 (4H, m, -Q^CH3)
3.34 (2H, d， -C压PO-)， 1.20 (6H，t， —CH2C&)。
MS(迈/z) :357([M+Na]，。
实施例5， 1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)的制备 反应瓶加入氢化钠1.5g，四氢呋喃20ml， [[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯
(VI) 11. 8g,搅拌lh，滴加间甲氧基苯甲醛4. 8g，室温搅拌2h，减压浓縮，加入二氯甲垸4(kl
和水20ml，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，甲醇重结晶得IO. lg类白
色固体，收率90. 4%，即81 83。C。
1HNMR(CDCl3) S : 7. 64(1H， d， Ar-Cg=CH-Ar) ， 7. 05 7. 53(13H, m， Ar-H) ， 6. 86 (1H， d, Ar-CH=Cg-Ar), 5. 12 (2H, s， PhC压0-) , 3. 78 (3H, s， -OC压)。 MS(m/z) :317([M+H]+)。实施例6， 2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的制备
向反应瓶加入无水乙醇120 ml， 1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)9.2g， 10%Pd/C 1.6g ，常温常压搅拌6h，过滤，浓縮，得无色油状物6.3g，收率94.9%。 力NMR(CDCl3) S: 6. 72 7. 23(8H，m， Ar—H), 4. 75 (1H， s， -0出，3. 75 (3H， s，-OC压)，2. 90 (4H, s , -C腿2-)。 MS(m/z):227([M-H])。
权利要求
1. 一种2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤(1)2-苄氧基苯甲醇(IV)与三氯化磷反应生成2-苄氧基苄氯(V)；(2)2-苄氧基苄氯(V)与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应生成[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)；(3)[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)与间甲氧基苯甲醛进行Wittig-Horner反应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)；(4)1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VI I)经催化氢化生成2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(l)中，氯化试剂包括三氯化磷、三甲基氯硅 烷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化锡、四氯化钛、五氯化磷；也可以将2-苄氧基 苯甲醇(IV)制成2-苄氧基苄溴，溴化试剂包括溴、三溴化硼、三溴化磷、四丁基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺、溴化亚砜；所用的溶剂包括甲苯、苯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙 酯、丙酮、乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF;反应温度为 0 130°C。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(2)中，亚磷酸三乙酯也可以用含有C1 C10 的直链或支链的亚磷酸三烷基酯替代，亚磷酸三乙酯与2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的摩尔 比为(0.8 1.8):1，反应时间为0 24小时，反应温度0 20(TC， 2-苄氧基苄氯或2-苄氧基 苄溴的苄氧基的苯环上也可以有以下取代基C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基、硝基、卤素 、氰基。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(3)中，间甲氧基苯甲醛与[[2-(苄氧基)苯基] 甲基]膦酸二乙酯(VI)的摩尔比为(0.8 1.8):1，反应温度为0 130°C,反应时间为0 48 小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括C1 C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、 叔丁醇钾、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯； 所用的溶剂包括C1 C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、 甲苯、DMF，过量的间甲氧基苯甲醛用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤除去，所得产物1-苄氧基 -2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)用C1 C6的醇、二氯甲垸、三氯甲烷、丙酮、乙酸 乙酯重结晶。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(4)中，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney 镍，所用的溶剂选自水、C1 C8的醇、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反 应时间为0 48小时，反应温度0 13(TC。
6. 根据权利要求l所述的制备方法，该化合物的合成路线中提供了两个新的中间体化合物[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)和l-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(vn)。
全文摘要
本发明公开了2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的一条新的合成路线，其特征在于以水杨醛为原料，经过苄基保护、还原、氯代得到2-苄氧基苄氯，2-苄氧基苄氯经Arbuzov反应得到[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯，再进行Wittig-Horner反应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)；本发明还公开了该化合物的合成路线中涉及到的新的中间体化合物。
文档编号C07C43/23GK101279899SQ200810024970
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者张海军, 生 王, 陈国华 申请人:中国药科大学