专利名称：一种生物碱的合成方法
技术领域：
本发明涉及过渡金属催化新型碳-碳键、碳-氮键形成的方法学和4-氮杂芴酮类天然生物碱Onychine的全合成方法。
背景技术：
Onychine是具有5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮结构的天然生物碱，主要存在于Annonaceae物种之中。一些A环上羟基、甲氧基取代的5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮生物碱相继被发现，并且经过测试具有明显的抗念珠菌、真菌活性。(De Almeida，M.E.I.；Braz，F.R.；von Bulow，M.V.；Gottleib，O.R.；Maia，J.G.S.Phytochemistry 1976，15，1186.Arango，G.J.；Cortes，D.；Cassels，B.K.；Cave，A.；Merienne，C.Phytochemistry1987，26，2093.) 结构式一
化学家最初对于这类具有6-5-6三环结构生物碱的合成兴趣源于验证Onychine分子结构中甲基位置的错误归属，后来由于这类化合物具有有效的生物学活性，逐渐发展了多种合成方法。合成策略一从AB环构造C环。Koyama从茚酮肟-O-2-丁烯基醚(1)高温热解合成4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶，然后经过KMnO4氧化生成Onychine。(Koyama，J.；Ogura，T.；Tagahara，K.；Miyashita，M.；Irie，H.Chem.Pharm.Bull.1993，41，1297.)Nitta采用三丁基-茚-3-基亚胺基正磷(2)与2-丁烯-1-醛进行Michael加成/氮杂Wittig/脱氢芳构化联串反应合成出4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，然后在催化量CrO3和摩尔量过氧化叔丁基氢协同氧化亚甲基生成酮羰基。(Nitta，M.；Ohnuma，M.；Lino，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1991，1115.)Okatani使用茚烯胺(3)与4-甲基-1，2，3-三嗪经过反向电子需求的Diels-Alder反应构造出4-甲基吡啶环，然后KMnO4氧化生成Onychine。(Okatani，T.；Koyama，J.；Suzuta，Y.；Tagahara，K.Heterocycles 1988，27，2213.)Hong利用茚(4)与E-4-苯磺酰亚胺基-2-丁烯酸乙酯进行杂Diels-Alder反应生成4-酯基-二氢5H-茚并[1，2-b]吡啶，接着经过DDQ脱氢、酯基还原和SmI2脱氧后KMnO4氧化生成Onychine。(Hong，B.-C.；Hallur，M.S.；Liao，J.-H.Synth.Commun.2006，36，1521.) 结构式二
合成策略二从AC环构造B环。Bracher使用苯甲酰乙酸乙酯和巴豆醛Michael加成产物与羟胺5+1成环反应生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(5)，然后在多聚磷酸作用下分子内Friedel-Crafts反应生成Onychine。(Bracher，F.Arch.Pharm.1989，322，293.)Snieckus运用Pd(PPh3)4催化芳基硼酸和2-溴-4-甲基-3-吡啶甲酸酯(6)Suzuki偶联反应生成2-苯基-4-甲基-3-吡啶甲酸酯，然后分子内环合(Alves，T.；de Oliveira，A.B.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.1988，29，2153.)。
合成策略三从A环构造BC环。Padwa运用Pummerer成环反应/去质子化/环加成联串反应从侧链烯键取代的亚胺基亚砜(7)一步生成五元环和4-甲基-吡啶-2-酮环，然后经过多步修饰生成生物碱Onychine。(Padwa，A.；Heidelbaugh，T.M.；Kuethe，J.T.J.Org.Chem.2000，65，2368.)Aoyagi采用Yb(OTf)3催化联烯基三甲硅基硫代烯酮与亚胺4+2环加成产物δ-硫代内酰胺(8)，经过氧化、分子内Heck反应、去三甲硅基反应等多步转换合成Onychine。(Aoyagi，S.；Ohata，S.；Shimada，K.；Takikawa，Y.Synlett.2007，615.) 结构式三
从前面总结的合成方法可以看出(1)从茚结构底物进行高温热解闭环反应或者Diels-Alder成环反应面临条件苛刻、产率低和反应区域选择性差(通常伴有副产物2-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶生成)等缺点；(2)从取代吡啶合成Onychine需要强酸强碱条件，并且底物来源受到限制；(3)而采用链状底物分步成环的方法步骤冗长，合成效率不高。
发明内容
本发明目的是提供一种新型合成具有抗菌活性天然生物碱Onychine的方法。与文献报道方法比较原料简单易得、反应条件温和、化学区域选择性好。
本发明目的是这样实现的生物碱Onychine的合成方法，其步骤是(1)金属盐催化剂作用下，茚酮与2-丁炔-1-胺经过联串反应生成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶。(2)选择性氧化4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶中苄基位C-H至酮羰基生成Onychine。
反应式一
合成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶反应过程中2-丁炔-1-胺的用量是茚酮的1.0当量至3.0当量。催化剂为Au盐如AuCl、AuPPh3OTf、AuPPh3SbF6、AuCl3、HAuCl4和NaAuCl4·2H2O；或者是铂盐如PtCl4、PtCl2和K2PtCl4。催化剂用量为茚酮0.01当量至1.0当量。溶剂为质子溶剂醇，使用的醇碳链为C1-C4及其异构体。反应温度为0℃至溶剂回流温度。反应时间为10分钟至24小时。反应结束后，减压浓缩；浓缩液在冰水浴作用下与盐酸成盐后，用有机溶剂提取未反应原料和一些有机杂质。
提取后的水层用氢氧化钠溶液中和、接着用有机溶剂提取，提取后合并有机层。有机层经过干燥、浓缩，然后柱层析提纯或经过后处理重结晶得到4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶。后处理过程中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷和三氯甲烷等。
反应式二
4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶在有机溶剂中经过选择性C-H键氧化生成Onychine。氧化剂为金属氧化剂高锰酸钾、三氧化铬；或者金属铜盐、铁盐与分子氧和过氧化氢的组合。氧化剂用量为4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的0.1当量至10当量。采用的溶剂为丙酮、乙腈等有机溶剂。反应温度为0℃至溶剂回流温度。氧化反应完毕，经过过滤、母液浓缩后浓缩液经过重结晶后得到黄色固体Onychine。
本发明的有益效果是与现有技术比较，本发明方法的原料简单易得、反应条件温和、化学区域选择性好。这种物质具有抗菌活性，具有很好的药物方面的用途。
具体实施例方式 实施例14-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的合成 单颈瓶中盛有茚酮(1.0mmol)、2-丁炔-1-胺(2.0mmol)和2.0mL无水乙醇，室温搅拌下加入NaAuCl4·2H2O(0.05mmol)。然后升温至回流反应12小时。减压浓缩除去溶剂乙醇；浓缩液中加入10mL 6.0M盐酸后，溶液用乙醚提取(10mL×2)。然后向水溶液中加入50％氢氧化钠溶液调节体系PH值为9左右。接着用乙醚提取(10mL×3)，合并有机相。经过水洗后干燥(Na2SO4)、浓缩。浓缩液经柱层析提纯(硅胶；乙酸乙酯/石油醚1/8)，得到90mg固体4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，产率为50％。mp90-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.12(1H，d，J＝6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝6.9Hz)，7.50-7.40(m，2H)，7.03(1H，d，J＝5.4Hz)，3.79(s，2H)，2.44(s，3H)。
实施例24-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的合成 单颈瓶中盛有茚酮(1.0mmol)、2-丁炔-1-胺(2.0mmol)和2.0mL无水乙醇，室温搅拌下加入PtCl2(0.1mmol)。然后升温至回流反应10小时。减压浓缩除去溶剂乙醇；浓缩液中加入10mL6.0M盐酸后，溶液用二氯甲烷提取(10mL×2)。然后向水溶液中加入50％氢氧化钠溶液调节体系PH值为9左右。接着用二氯甲烷提取(10mL×3)，合并有机相。经过水洗后干燥(MgSO4)、浓缩。浓缩液经柱层析提纯(硅胶；乙酸乙酯/石油醚1/8)，得到54mg固体4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶，产率为30％。也可以在干燥(MgSO4)、浓缩后用乙醇重结晶得到4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶。
实施例34-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮(Onychine)的合成 单颈瓶中盛有4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶(1.0mmol)和10mL丙酮，室温搅拌下加入KMnO4(5.0mmol)。然后室温下继续搅拌反应6小时后，加入0.1mL乙醇淬灭反应。过滤后母液浓缩有固体出现，浓缩液用乙醇重结晶得到0.15g黄色固体4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮，产率为80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.42(1H，d，J＝5.1Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.42(1H，t，J＝7.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，2.64(3H，s)。采用三氧化铬得到相同结果。
实施例44-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮(Onychine)的合成 三单颈瓶中盛有4-甲基-5H-茚并[1，2b]吡啶(1.0mmol)和10mL乙腈，室温搅拌下加入CuCl(0.1mmol)。并通入氧气(或滴加双氧水)在氧气氛条件下，升温至回流反应8小时。过滤后浓缩母液，浓缩液用乙醇重结晶0.1g黄色固体4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮，产率为60％。也可以用FeCl3(0.1mmol)代替铜盐。
权利要求
1、生物碱Onychine的合成方法，其特征是步骤为(1)金属盐催化剂作用下，茚酮与2-丁炔-1-胺经过联串反应生成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶；其中2-丁炔-1-胺的用量是茚酮的1.0当量至3.0当量；催化剂为Au盐或者是铂盐，催化剂用量为茚酮0.01当量至1.0当量；
反应温度为0℃至溶剂回流温度，反应时间为10分钟至24小时；反应结束后，减压浓缩；浓缩液在冰水浴作用下与盐酸成盐后，用有机溶剂提取未反应原料和一些有机杂质；提取后的水层用氢氧化钠溶液中和、接着用有机溶剂提取，提取后，合并有机层；有机层经过干燥、浓缩，然后柱层析提纯或经过后处理重结晶得到4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶；所述有机溶剂为质子溶剂醇，使用的醇的碳链为C1-C4及其异构体；后处理过程中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷；
(2)选择性氧化4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶中苄基位C-H至酮羰基生成Onychine，
合成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶反应过程中4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶经过选择性C-H键氧化生成Onychine；氧化剂为金属氧化剂高锰酸钾、三氧化铬；或者金属铜盐、铁盐与分子氧和过氧化氢的组合；氧化剂用量为4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶的0.1当量至10当量，采用的溶剂为丙酮或乙腈等有机溶剂；反应温度为0℃至溶剂回流温度；氧化反应完毕，经过过滤、母液浓缩后浓缩液经过重结晶后得到黄色固体Onychine。
反应式(1)
反应式(2)
2、根据权利要求1所述的生物碱Onychine的合成方法，其特征是合成所用的催化剂为AuCl、AuPPh3OTf、AuPPh3SbF6、AuCl3、HAuCl4或NaAuCl4·2H2O，或者是PtCl4、PtCl2或K2PtCl4；催化剂用量为茚酮0.01当量至1.0当量。
全文摘要
生物碱Onychine的合成方法，其步骤是(1)金属盐催化剂作用下，茚酮与2-丁炔-1-胺经过联串反应生成4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶；其中2-丁炔-1-胺的用量是茚酮的1.0当量至3.0当量；催化剂为Au盐或者是铂盐，催化剂用量为茚酮0.01当量至1.0当量；(2)选择性氧化4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶中苄基位C-H至酮羰基生成Onychine，4-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶经过选择性C-H键氧化生成Onychine；氧化剂为金属氧化剂高锰酸钾、三氧化铬；或者金属铜盐、铁盐与分子氧和过氧化氢的组合。
文档编号C07D221/00GK101445482SQ20081002489
公开日2009年6月3日 申请日期2008年5月19日 优先权日2008年5月19日
发明者王少仲, 李舒衡 申请人:南京大学