专利名称：一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。
背景技术：
7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁 (Cilastatin)的重要起始原料。西 司他丁是美国默克公司开发的一种肾脱氢二酞酶抑制剂，它能抑制目前临床应 用的广谱抗菌药物亚胺培南(imipeiiem)的肾内代谢，在降低肾毒性的同时， 可提髙亚胺培南体内血液抑菌浓度，疗效十分显著，因而近十多年来，国内外 化学工作者就如何提高合成西司他丁的纯度及收率展开了大量的研究工作。由 于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的纯度又是影 响到产物西司他丁的重要因素，因此获得高纯度和髙收率的7-氯-2-氧代庚酸 乙酯，就成为提高西司他丁纯度和降低该药物的生产成本的关键。到目前为止，7-氯-2-氧代庚酸(酯)的合成技术主要有以下几种1、 以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成路线0 0 o该合成方法具体可参见EP0441371专利，其总收率在60~63%左右，该方 法的缺点是合成路线较长，生产周期长，造成生产成本提髙。2、以l， 3-丙二硫醇为起始原料的合成路线:<formula>formula see original document page 5</formula>该方法的总收率在70%左右。 3、格氏法合成路线<formula>formula see original document page 5</formula>该方法相较上述两种制备方法，合成路线短，反应简单，但是该方法的收 率相对前两种方法较低， 一般在43%左右，且反应条件较为苛刻。例如，欧洲 专利EP002878及美国专利US5147868均公开了一种格氏法7-氯-2-氧代庚酸乙 酯的制备方法，该方法的反应条件苛刻，严格要求反应容器干燥无水和氮气保 护，同时该反应必须在低温下反应，以防止单格氏试剂的分解和双格氏反应发 生。由于工业化生产中很难达到如此苛刻的条件，且即使达到条件，仍然无法 抑制武尔兹副反应的发生，导致反应收率较低，制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的 产品纯度较低。又，采用格氏法时，格氏试剂的制备一般是在醚类溶剂中进行的，尤其是 在四氢呋喃和乙醚中，已经成功制备各种格氏试剂，但是目前为止，在苯类溶 剂尤其是甲苯中，制备格氏试剂较困难。用四氢呋喃作溶剂虽启动容易、溶解 性好，但它含有环氧键(容易引起副反应)、易挥发、可产生过氧化物；而用甲苯 作溶剂，剌激性较小、没有醚类溶剂易挥发，安全性提高。因而在甲苯溶液中制备格氏试剂显得尤为重要。发明内容本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足提供一种具有较 髙收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该制备方法安全性好、制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯纯度髙、生产成本低。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以l-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制 备方法依次包括如下步骤(1) 、 1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；(2) 、由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备得到7-氯 -2-氧代庚酸乙酯，步骤(1)中的格氏反应在添加有有机碱的苯类溶剂中进行，且所述有机碱 与苯类溶剂的体积比为0.2 0.8:1， l-溴-5-氯戊垸与镁的摩尔比为1:1 S,格氏 反应温度为-50 50"。歩骤(2)中，加成反应的温度为-50 30X:。所述的有机碱与苯类溶剂的体积比优选为0.4 0.6:1。苯类溶剂优选为苯、 甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。上述有机碱优选为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁基醚、甲基叔丁基 醚、三乙胺、二氧六环中的一种或多种的混合物。格氏反应的反应温度优选为-10 25t:，反应时间优选为5 10h。加成反应时，草酸二乙酯与l-溴-5-氯戊烷的摩尔比为1~2:1。本发明的更进一步的技术方案是步骤(1)中，先将镁、部分l-溴-5-氯戊 烷与部分有机碱混合引发反应得引发液，然后将剩余量的l-溴-5-氯戊烷、剩余 量的有机碱及苯类溶剂混合后，滴加到所述的引发液中。步骤(2)中，格氏液与草酸二乙酯进行加成反应得到产物溶液，产物溶液 经过酸性水解反应、碱中和反应、洗涤、蒸馏得到所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。在步骤(2)中，为提髙加成反应的收率，首先将草酸二乙酯与有机碱混合 后，然后将由步骤(1)得到的所述格氏液加入到草酸二乙酯与有机碱的混合液 中。加成反应的温度优选为-25 -5^C 。由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点 格氏反应在添加有有机碱的苯类溶剂中进行，苯类溶剂刺激性较小、没有 醚类溶剂易配合物，可有效抑制挥发，安全性好；加入的有机碱与格氏反应生 成的有机金属卤化物(RMgX)形成配合物而将金属卤化物保护起来；而当将格 氏液加入到草酸二乙酯后，有机金属卤化物从配合物中脱离出来并与草酸二乙 酯反应。因此，有机碱的加入可有效抑制武尔兹副反应，从而提髙最终7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率(大于60%)和纯度(大于98%),降低生产成本。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式
进行说明首先设备准备如下四口烧瓶接机械搅拌，平衡滴液漏斗和氮气保护，反 应器需要彻底干燥。 实施例1:按照本实施例的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以l-溴-5-氯-戊烷为起 始原料，经下述步骤制成(1) 、将镁15g (0.63mol)加入500ml的四口烧瓶中，加入20ml无水 THF和lmll-溴-5-氯戊烷搅拌引发反应。l-溴-5-氯戊烷100g C0.54mo1)与 300ml无水甲苯及100ml四氢呋喃混合后，滴加到四口烧瓶中，滴加时，四口 烧瓶内物料的温度保持在-10 -15lC之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏 液，检测1-溴-5-氯戊垸残留^1.0%,密封待用；(2) 、在另一只干燥的四口烧瓶中，在机械搅拌和氮气保护下，加入 100mlTHF和90g草酸二乙酯(0.62mol),降温至-20 -25t，滴加由步骤(l) 得到的上述格氏液，滴加过程中反应温度控制在-10 -25X:之间，滴毕，继续 反应1小时，停止反应得产物溶液，待用；(3) 、在另一只2L的四口烧瓶中加入400ml水，冷却至0 10X:，同时 滴加上述产物溶液和10% H2S04水溶液，温度保持在5 10C之间，水解结 束，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸 出溶剂，精馏得产品68g，经GC检测其中7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量为98.0%, 计算反应收率为61%。实施例2:按照本实施例的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以l-溴-5-氯-戊烷为起 始原料，经下述步骤制成(1) 、将镁18g C0.75mo1)加入500ml四口烧瓶中，力口入20ml无水THF 和lmll-溴-5-氯戊垸搅拌，引发反应，l-溴-5-氯戊烷130g C0.7mo1)与300ml 二甲苯及160ml MeTHF (甲基四氢呋喃)混合后滴加到上述四口烧瓶中，滴 加时瓶内物料的温度保持在-5 -10'C之间，滴毕，反应至镁粉消失，检测1-溴-5-氯戊垸残留51.0%,得格氏液，密封待用。(2) 、在干燥的1L的四口烧瓶中，加入120mlMeTHF和120g草酸二乙 酯(0.82mol)搅拌，氮气保护，降温至-15 -20X:,滴加上述格氏液，反应 温控制在-15 -25"之间，滴毕再继续反应1小时得产物溶液，待用。(3) 、在另一个2L的四口烧瓶中，加入500ml水，冷却至0~10°C ,氮气 保护，同时滴加上述产物溶液和10% H2S04水溶液进行水解反应，反应液温 度保持在5 10'C之间，水解结束，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和， 饱和食盐水洗涤至中性，减压蒸出溶剂，精馏得产品212g,其中7-氯-2-氧代 庚酸乙酯含量为98.2%，计算收率为72。/0。
权利要求
1. 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制备方法依次包括如下步骤(1)、1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；(2)、由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备所述的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，其特征在于，步骤(1)中的格氏反应在添加有有机碱的苯类溶剂中进行，且所述有机碱与苯类溶剂的体积比为0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1∶1～5，格氏反应温度为-50～50℃。步骤(2)中，加成反应的温度为-50～30℃。
2、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于所述的有机碱与苯类溶剂的体积比为0.4 0.6:1。
3、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于所述的苯类溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
4、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于所述的有机碱为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、 三乙胺、二氧六环中的一种或多种的混合物。
5、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于所述的格氏反应的反应温度为-10 25lC,反应时间为5 10h。
6、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于所述的加成反应时，草酸二乙酯与l-溴-5-氯戊烷的摩尔比为1 2:1。
7、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于步骤(1)中，先将镁、 一部分l-溴-5-氯戊垸与一部分有机碱混合引发反应 得引发液，然后将剩余的l-溴-5-氯戊烷、剩余的有机碱及苯类溶剂混合后，滴 加到所述的引发液中。
8、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于步骤(2)中，格氏液与草酸二乙酯进行加成反应得到产物溶液，所述的产 物溶液经过酸性水解反应、碱中和反应、洗涤、蒸馏得到所述的7-氯-2-氧代庚 酸乙酯。
9、 根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在 于步骤(2)中，首先将草酸二乙酯与有机碱混合后，然后将由步骤(1)得 到的所述格氏液加入到草酸二乙酯与有机碱的混合液中。10、根据权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征 在于步骤(2)中，所述的加成反应的温度为-25 -5X:。
全文摘要
本发明涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，该制备方法依次包括如下步骤(1)1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；(2)由步骤(1)得到的格氏液与草酸二乙酯进行加成反应制备得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯，步骤(1)中的格氏反应在添加有有机碱的苯类溶剂中进行，且所述有机碱与苯类溶剂的体积比为0.2～0.8∶1，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1∶1～5，格氏反应温度为-50～50℃。该制备方法由于采用苯类溶剂，安全性好；由于加入有机碱，有效抑制了武尔兹副反应，因而提高了反应的收率及产物的纯度，降低生产成本。
文档编号C07C67/00GK101265187SQ200810025050
公开日2008年9月17日 申请日期2008年4月21日 优先权日2008年4月21日
发明者真 吴, 周富荣 申请人:太仓市浦源化工有限公司