一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药中间体的制备【技术领域】，公开了一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。其制备步骤包括1-溴-5-氯戊烷和镁进行格氏反应，得到格氏试剂反应液；所述反应液和草酸二乙脂进行缩合反应，经处理得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品；所述粗品和肼类化合物的提纯剂进行缩合反应、水解反应，经精馏得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。由该方法制备7-氯-2-氧代庚酸乙酯具有产品收率较高、生产成本低和制备过程污染小的特点。
【专利说明】一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药中间体的制备【技术领域】，尤其涉及一种利用格式法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。
[0002]【背景技术】
西司他丁( ci lsatat in),化学名为(+ )_ (Z) ~1~【(2R) - (2-氛基-2-竣基乙基)硫】-2-【(1S)_(2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)】-2_庚烯酸，是美国默克公司开发的一种肾脱氢二肽酶抑制剂，它能抑制目前临床应用的广谱抗菌药物亚胺培南(imipenem)的肾内代谢，在降低肾毒性的同时，可提高亚胺培南体内血液抑菌浓度，疗效十分显著，因而西司他丁和亚胺培南的复合制剂作为广谱抗菌药，在临床上应用越来越广。
[0003]亚胺培南为具有碳青霉烯环的硫霉素类抗菌药，其抗菌作用和稳定性优于硫酶素，对各种细菌青霉素结合蛋白(PBPs )均显示出良好亲和力，故其抗菌谱广、抗菌作用强，但其单独应用时，在体内稳定性差，约80 %以上可被肾细胞膜产生的肾脱氢辅酶I (肾辅酶I，DHP I)分解破坏。西司他丁是DHP-1抑制剂，其本身无抗菌作用，但可保护亚胺培南在肾脏免遭破坏，使其原形药物在尿中回收率提高到70 %—80 %。西司他丁还可阻止亚胺培南进人肾小管上皮组织，减轻其肾毒性。但对亚胺培南的其它药动学过程无影响。临床上将亚胺培南和西司他丁钠作为复方制剂使用，如“注射用亚胺培南西司他丁钠”。
[0004] 亚胺培南对革兰氏阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、不动杆菌部分菌株、流杆嗜血杆菌变形杆菌、沙雷杆菌、绿胺杆菌等。
[0005]临床主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。
[0006]近十多年来，国内外就如何提高合成西司他丁的纯度和收率展开了大量的研究。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的纯度又是影响到产物西司他丁的重要因素，因此获得高纯度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成为提高西司他丁纯度和降低该药物的生产成本的关键。
[0007]到目前为止，7-氯-2-氧代庚酸乙酯(酸)的合成技术主要有以下几种:
第一种、以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成路线:
以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成方法:
乙酰乙酸乙酯+ 1-溴-5-氯戊烷+碳酸钾+庚烷=酯 酯+硝基磺酸+浓硫酸=肟酯 肟酯+甲醛+浓硫酸+水=产品
该合成方法具体可参见专利EP0441371，根据专利报道，此合成路线特点是合成路线长，生产周期长；所用的亚硝化试剂亚硝基硫酸酯价格高且不易采购；首步反应为亲核加成，反应选择性不高，回流条件下两端都容易发生新核取代反应。以上原因造成的生产成本较闻。
[0008]第二种、以1，3-丙二硫醇为起始原料的合成路线:1,3-丙二硫醇+ 二氯乙酸=环硫酯 环硫酯+ 1-溴-5-氯戊烷+氢化钠=溴戊烷基环硫酯 溴戊烷基环硫酯+ 1-溴-2，5-吡咯二酮+水=产品 该方法的总收率在70%左右，但污染严重，生产成本很高。
[0009]该合成方法特点是不仅合成路线繁琐而且收率偏低不是很高；原料价格(包括丙二硫醇和NBS (N-溴代丁二酰亚胺))较贵而且有恶臭味(含硫化合物共性)；第一步产品也有恶臭味且不易保存；环境污染比较严重。
[0010]第三种、格式法合成方法:
1-溴-5-氯戍烧+镁+乙醚+溴甲烧=格氏试剂 格氏试剂+草酸二乙脂+稀硫酸=产品
其中，第三种格式法合成方法相较以上两种合成工艺具有合成路线短、反应简单的特点，但是该方法的收率相对较低，一般在43%左右，且反应条件极为苛刻。例如，欧洲专利EP002878和美国专利US5147868均公开了一种格氏法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯的方法，该方法的反应条件苛刻，严格要求反应容器干燥无水和氮气保护，同时该反应必须在低温下进行，以防止单格氏试剂的分解和双格氏反应的发生。由于工业化生产中很难达到如此苛刻的条件，且即使达到条件，仍然无法抑制副反应的发生，导致反应收率偏低，得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的产品纯度较低。
[0011]在格式法合成方法中，格氏试剂的制备一般是在醚类溶剂中进行的，尤其是在四氢呋喃和乙醚中，已经成功制备了各种格氏试剂。但是目前为止，在苯类溶剂尤其是甲苯中，制备格氏试剂较困难。用四氢呋喃作为溶剂虽启动容易、溶解性好，但是它含有环氧键容易引起副反应、易挥发、可产生过氧化物；而用甲苯作为溶剂，刺激性小、没有醚类溶剂易挥发，安全性提高。因而在甲苯溶液中制备格氏试剂显得尤为重要。
【发明内容】
`
[0012]本发明的目的就是提供提供一种反应步骤短、废弃物少、产品收率高生产成本低的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。
[0013]为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:
一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，包括以下步骤:
第一步，1-溴-5-氯戊烷和镁进行格氏反应，得到格氏试剂反应液；
第二步，所述反应液和草酸二乙酯进行缩合反应，经处理得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品；
第三步，所述粗品和肼类化合物的提纯剂进行缩合反应、水解反应，经精馏得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
[0014]构成上述7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法的附加技术特征还包括:
—所述格氏反应液的制备工序为:将5重量份的金属镁和130—150重量份的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌，将100重量份的1-溴-5-氯戊烷和165—180重量份的无水甲苯混合构成混合液后加入到所述反应釜中进行反应；同时分3—5次将8.0—8.5重量份的金属镁加入反应中的反应釜中，且反应温度控制在-20 —+15°C ;反应完毕得到格氏反应液，密闭冷冻保存备用；—所述格氏反应液的制备工序中，所述混合液先滴加到所述反应釜中，以引发化学反应后，连续将上述混合液滴加至所述反应釜中；
—所述格氏反应液的制备工序中，在所述反应中的反应釜中金属镁的加入早于所述混合液的加入；
——所述缩合反应工序为:将80重量份的草酸二乙酯和165—180重量份的无水甲苯置入干燥并充氮气保护的第二反应釜中，搅拌并加入上述所得的格式反应液，在温度为-20 —+15°C下反应；然后向其中加入酸溶液进行水解反应，控制反应液的pH为2 — 3,反应完后向其中加入碱溶液进行中和，然后分离出有机相并将之利用减压蒸馏工艺将有机溶剂回收，即可得7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品；
-所述缩合反应工序中，所述第二反应爸中格式反应液为滴加入，并且其反应时间
控制在2小时以上；
——所述的提纯反应工序为:将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和39重量份的肼类化合物和90重量份的水加入到第三反应釜中进行反应；过滤、水洗得到白色固体，在该白色固体中加入碱溶液搅拌进行水解反应后，将分出的有机相精馏得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
-所述提纯反应工序中， 第三反应爸中进行反应为常温反应，反应时间控制在60—
90分钟；
——所述提纯反应工序中，水解反应的时间控制在90—150分钟。
[0015]本发明所提供的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法同现有技术相比，具有以下优点。
其一，格氏试剂的合成采用乙醚和甲苯分阶段使用。这降低了苛刻的反应条件，如:醚类要求的反应容器严格干燥无水、副反应明显导致收率低和产品纯度低；甲苯类的反应困难尤其是引发反应，加入了引发剂反应也是缓慢；这样得到的粗品含量较高，即收率较高；其二，增加了粗品提纯的步骤，粗品含量虽然较高，但是要直接精馏得到高纯度合格产品，则精馏残留物多，无法回收处理，即损失较多，收率偏低。而采用提纯的方法，则显著地提高了产品的质量，含量达98.5-99.5%，总收率高达57%左右，比文献资料的43%明显提高，提高幅度约14%。这大大降低了生产成本。
【具体实施方式】
[0016]实施例1:
第一步格氏反应液的制备
将5公斤的金属镁和140公斤的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌；将100公斤的1-溴-5-氯戊烷和176公斤的无水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加入到上述反应釜中；引发反应成功后，降温并继续滴加反应，同时分三次将8.2公斤的金属镁条加入其中，反应温度控制在_15°C，并且金属镁应当于混合液体加完前的30分钟完全加入，以保证充足的反应时间；反应完毕即得格氏反应液，密闭冷冻保存备用；
第二步缩合反应
将80公斤的草酸二乙酯和176公斤的无水甲苯加入到充氮气保护的第二反应釜中，搅拌降温至-15°C。滴加上述所得的格式反应液，并保温反应2个小时；再向其中加入浓度为50%的稀硫酸溶液进行水解反应，使其反应液的pH至2，并控制反应温度在_15°C，再向其中加入固体碳酸氢钠进行中和反应，其PH至7时，将反应液的有机相分离出，并进行减压蒸馏回收溶剂后，得105公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，经检测其GC含量为84% ；
第三步提纯反应
将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和39公斤的氨基脲和90重量份的水加入到第三反应釜中在常温下反应80分钟，将反应液过滤、水洗得到148公斤的白色固体，将该白色固体中置入第四反应釜中再加入160公斤的饱和碳酸氢钠溶液搅拌进行120分钟的水解反应后，加入有机溶剂甲苯萃取将分出的有机相精馏得66.2公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，经GC (气相色谱)检测含量为98.3%，总收率为55.2%。
[0017]实施例2:
第一步格氏反应液的制备
将5公斤的金属镁和145公斤的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌；将100公斤的1-溴-5-氯戊烷和180公斤的无水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加入到上述反应釜中；引发反应成功后，降温并继续滴加反应，同时分四次将8.1公斤的金属镁条加入其中，反应温度控制在0°C，并且金属镁应当于混合液体加完前的40分钟完全加入，以保证充足的反应时间；反应完毕即得格氏反应液，密闭冷冻保存备用；
第二步缩合反应
将80公斤的草酸二乙酯和180公斤的无水甲苯加入到充氮气保护的第二反应釜中，搅拌降温至(TC;滴加上述所得的格式反应液，并保温反应2个小时；再向其中加入浓度为50%的稀硫酸溶液进行水解反应，使其反应液的pH至2.5，并控制反应温度在O°C，再向其中加入固体碳酸钠进行中和反应，其`PH至7时，将反应液的有机相分离出，并进行减压蒸馏回收溶剂后，得95公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，经检测其GC含量为82% ；
第三步提纯反应
将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和42公斤的硫代氨基脲和90重量份的水加入到第三反应釜中在常温下反应75分钟，将反应液过滤、水洗得到137公斤的白色固体，将该白色固体中置入第四反应釜中再加入150公斤的浓度为5%的氢氧化钠溶液搅拌进行120分钟的水解反应后，加入有机溶剂二氯甲烷萃取，将分出的有机相精馏得52公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，经GC (气相色谱)检测含量为99.0%，总收率为52%。
[0018]实施例3:
第一步格氏反应液的制备
将5公斤的金属镁和130公斤的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌；将100公斤的1-溴-5-氯戊烷和165公斤的无水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加入到上述反应釜中；引发反应成功后，降温并继续滴加反应，同时分五次将8.0公斤的金属镁条加入其中，反应温度控制在-10°C，并且金属镁应当于混合液体加完前的45分钟完全加入，以保证充足的反应时间；反应完毕即得格氏反应液，密闭冷冻保存备用；
第二步缩合反应
将80公斤的草酸二乙酯和165公斤的无水甲苯加入到充氮气保护的第二反应釜中，搅拌降温至-10°C ;滴加上述所得的格式反应液，并保温反应2个小时；再向其中加入浓度为50%的稀硫酸溶液进行水解反应，使其反应液的pH至3.0，并控制反应温度在-10°C，再向其中加入150公斤的浓度为8%的氢氧化钾溶液进行中和反应，其pH至7时，将反应液的有机相分离出，并进行减压蒸馏回收溶剂后，得100公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，经检测其GC含量为85% ；
第三步提纯反应
将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和90公斤的2，4_ 二硝基苯肼和90重量份的水加入到第三反应釜中在常温下反应65分钟，将反应液过滤、水洗得到142公斤的白色固体，将该白色固体中置入第四反应釜中再加入150公斤的浓度为8%的氢氧化钾溶液搅拌进行110分钟的水解反应后，加入有机溶剂甲苯萃取将分出的有机相精馏得60.1公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，经GC (气相色谱)检测含量为99.2%，总收率为54.9%。
[0019]实施例4:
第一步格氏反应液的制备
将5公斤的金属镁和135公斤的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌；将100公斤的1-溴-5-氯戊烷和170公斤的无水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加入到上述反应釜中；引发反应成功后，降温并继续滴加反应，同时分三次将8.5公斤的金属镁条加入其中，反应温度控制在_20°C，并且金属镁应当于混合液体加完前的30分钟完全加入，以保证充足的反应时间；反应完毕即得格氏反应液，密闭冷冻保存备用；
第二步缩合反应
将80公斤的草酸二乙酯和170公斤的无水甲苯加入到充氮气保护的第二反应釜中，搅拌降温至_20°C ;滴加上 述所得的格式反应液，并保温反应2个小时；再向其中加入浓度为50%的稀硫酸溶液进行水解反应，使其反应液的pH至2.0，并控制反应温度在_20°C，再向其中加入固体碳酸钠进行中和反应，其PH至7时，将反应液的有机相分离出，并进行减压蒸馏回收溶剂后，得110公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，经检测其GC含量为86% ；
第三步提纯反应
将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和34公斤的氨基脲和90重量份的水加入到第三反应釜中在常温下反应90分钟，将反应液过滤、水洗得到150公斤的白色固体，将该白色固体中置入第四反应釜中再加入150公斤的浓度为5%的碳酸钠溶液搅拌进行150分钟的水解反应后，加入有机溶剂甲苯萃取将分出的有机相精馏得70.1公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，经GC (气相色谱)检测含量为99.3%，总收率为57%。
[0020]实施例5:
第一步格氏反应液的制备
将5公斤的金属镁和150公斤的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌；将100公斤的1-溴-5-氯戊烷和175公斤的无水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加入到上述反应釜中；引发反应成功后，降温并继续滴加反应，同时分四次将8.3公斤的金属镁条加入其中，反应温度控制在10°C，并且金属镁应当于混合液体加完前的20分钟完全加入，以保证充足的反应时间；反应完毕即得格氏反应液，密闭冷冻保存备用；
第二步缩合反应
将80公斤的草酸二乙酯和175公斤的无水甲苯加入到充氮气保护的第二反应釜中，搅拌降温至10°C。滴加上述所得的格式反应液，并保温反应2个小时；再向其中加入浓度为50%的稀硫酸溶液进行水解反应，使其反应液的pH至2.5，并控制反应温度在10°C，再向其中加入固体碳酸钠进行中和反应，其pH至7时，将反应液的有机相分离出，并进行减压蒸馏回收溶剂后，得85公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，经检测其GC含量为78% ；
第三步提纯反应
将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和42公斤的硫代氨基脲和90重量份的水加入到第三反应釜中在常温下反应90分钟，将反应液过滤、水洗得到128公斤的白色固体，将该白色固体中置入第四反应釜中再加入160公斤的浓度为20%的碳酸钠溶液搅拌进行90分钟的水解反应后，加入有机溶剂二氯甲烷萃取将分出的有机相精馏得52公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，经GC (气相色谱)检测含量为97.3%，总收率为45%。
[0021] 实施例6:
第一步格氏反应液的制备
将5公斤的金属镁和140公斤的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌；将100公斤的1-溴-5-氯戊烷和180公斤的无水甲苯混合后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加入到上述反应釜中；引发反应成功后，降温并继续滴加反应，同时分五次将8.2公斤的金属镁条加入其中，反应温度控制在5°C，并且金属镁应当于混合液体加完前的40分钟完全加入，以保证充足的反应时间；反应完毕即得格氏反应液，密闭冷冻保存备用；
第二步缩合反应
将80公斤的草酸二乙酯和160公斤的无水甲苯加入到充氮气保护的第二反应釜中，搅拌降温至5°C。滴加上述所得的格式反应液，并保温反应2个小时；再向其中加入浓度为50%的稀硫酸溶液进行水解反应，使其反应液的pH至3.0，并控制反应温度在5°C，再向其中加入固体碳酸氢钠进行中和反应，其PH至7时，将反应液的有机相分离出，并进行减压蒸馏回收溶剂后，得90公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品，经检测其GC含量为80% ；
第三步提纯反应` 将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和90公斤的2，4_ 二硝基苯肼和90重量份的水加入到第三反应釜中在常温下反应60分钟，将反应液过滤、水洗得到133公斤的白色固体，将该白色固体中置入第四反应釜中再加入150公斤的浓度为8%的氢氧化钾溶液搅拌进行130分钟的水解反应后，加入有机溶剂乙酸乙酯萃取将分出的有机相精馏得49公斤的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，经GC (气相色谱)检测含量为97.2%，总收率为50%。
在上述制备7-氯-2-氧代庚酸乙酯的步骤中，
—格氏反应液的制备以及缩合反应的反应温度控制在-30—+15°C的范围，可以有效控制1-溴-5-氯戊烷与所形成的格氏反应液间所进行的副反应的发生，从而可以有效降低副反应物的含量，以提高7-氯-2-氧代庚酸乙酯的产品纯度以及收率；
——格氏反应液的制备中，金属镁一般使用条型产品，而同时分三到五次将金属镁条加入混合液中，其中在加完镁条后再至少利用40分钟将混合液滴加完，以保证金属镁的充分反应；
——在提纯反应中，当使用氢氧化钾或氢氧化钠等强碱完成水解反应是，尽可能的降低反应温度，该温度控制在O — 5°C的范围内，以降低反应速度，防止副反应的发生，而最终降低产品的纯度和收率。
【权利要求】
1.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，包括以下步骤: 第一步，1-溴-5-氯戊烷和镁进行格氏反应，得到格氏试剂反应液； 第二步，所述反应液和草酸二乙酯进行缩合反应，经处理得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品； 第三步，所述粗品和肼类化合物的提纯剂进行缩合反应、水解反应，经精馏得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
2.如权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述格氏反应液的制备工序为: 将5重量份的金属镁和130—150重量份的无水乙醚加入到干燥并充氮气保护的反应釜中搅拌，将100重量份的1-溴-5-氯戊烷和165—180重量份的无水甲苯混合构成混合液后加入到所述反应釜中进行反应；同时分3— 5次将8.0—8.5重量份的金属镁加入反应中的反应釜中，且反应温度控制在-20 —+15°C;反应完毕得到格氏反应液，密闭冷冻保存备用。
3.如权利要求2所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述格氏反应液的制备工序中，所述混合液先滴加到所述反应釜中，以引发化学反应后，连续将上述混合液滴加至所述反应釜中。
4.如权利要求2所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述格氏反应液的制备工序中，在所述反应中的反应釜中金属镁的加入早于所述混合液的加入。
5.如权利要求1所 述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述缩合反应工序为: 将80重量份的草酸二乙酯和165—180重量份的无水甲苯置入干燥并充氮气保护的第二反应釜中，搅拌并加入上述所得的格式反应液，在温度为-20 —+15°C下反应；然后向其中加入酸溶液进行水解反应，控制反应液的pH为2 — 3,反应完后向其中加入固体碱进行中和，然后分离出有机相并将之利用减压蒸馏工艺将有机溶剂回收，即可得7-氯-2-氧代庚Ife乙酷粗品。
6.如权利要求5所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述缩合反应工序中，所述第二反应釜中格式反应液为滴加入，并且其反应时间控制在2小时以上。
7.如权利要求1所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述的提纯反应工序为: 将得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品和39重量份的肼类化合物和90重量份的水加入到第三反应釜中进行反应；过滤、水洗得到白色固体，在该白色固体中加入碱溶液搅拌进行水解反应后，加入有机溶剂萃取，将分出的有机相精馏得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
8.如权利要求7所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述提纯反应工序中，第三反应釜中进行反应为常温反应，反应时间控制在60— 90分钟。
9.如权利要求7所述的一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于:所述提纯反应工序中，水解反应的时间控制在90— 150分钟。
【文档编号】C07C69/716GK103709035SQ201410011755
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月10日 优先权日:2013年3月15日
【发明者】孙德春 申请人:衡水衡林生物科技有限公司