可降低Gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物及其制备方法与流程

本发明属于镇痛抗癫痫药物技术领域，具体涉及一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物及其制备方法。

背景技术：

gabapentinoid包括gabapentin(加巴喷丁、诺立汀)、mirogabalin和pregabalin(普瑞巴林)，其中gabapentin是γ-氨基丁酸的衍生物，可通过饱和的机制从胃肠道吸收，是临床治疗某些类型的癫痫、偏头痛、纤维肌疼和神经病理性疼痛的一线药。普瑞巴林是γ-氨基丁酸的类似物，结构和作用与gabapentin相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑的作用。gabapentinoid虽然可有效治疗癫痫和神经病理性疼痛，但不管是gabapentin还是pregabalin，都需要长期用药达半年至多年。

gabapentinoid用于临床治疗神经病理性疼痛，追求的是即时镇痛效应，其有一个显著副作用是导致机体脂代谢紊乱。如果患者长期服用该类药，将导致向心性肥胖。肥胖与慢性疼痛本身、2型糖尿病、中重度抑郁、心血管病、中风、失眠疾病等都具有强相关性，对患者长久的身心健康都具有严重的副作用。因此，为了患者长期的身心健康考虑，有必要开发一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的新药物。

技术实现要素：

本发明提供的一种可降低gabapentinoid副作用的抗癫痫组合物及其制备方法，该组合物可降低gabapentinoid的致肥胖副作用，同时可增强gabapentinoid的镇痛效应。

本发明提供了一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物，由以下物质混合后制成：gabapentinoid最低有效剂量的半量，褪黑素受体激动剂最低有效剂量的半量。

优选的，上述降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物中，所述gabapentinoid为gabapentin、pregabalin或者mirogabalin。

优选的，上述降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物中，所述褪黑素受体激动剂为褪黑素、6羟基褪黑素或褪黑素类似物。

本发明还提供了一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物的制备方法，包括以下步骤：

将gabapentinoid最低有效剂量的半量与褪黑素受体激动剂最低有效剂量的半量混合，装入胶囊壳中，制成胶囊制剂。

与现有技术相比，本发明的一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物及其制备方法，具有以下有益效果：

(1)本发明把gabapentinoid与褪黑素一类受体激动剂联用，两者结合为一类新药，有效地消除gabapentinoid的脂代谢紊乱和向心性肥胖这一副作用，并同时增强gabapentinoid的镇痛效应。本发明的组合物具有治疗神经病理性痛、偏头痛的效果以及抗癫痫的作用。

(2)儿童是癫痫高发病率人群。长期服用gabapentinoid治疗癫痫的儿童，虽体重增长可能符合预期，但所增长的主要是脂肪，患儿失去正常幼儿体型，会造成自卑、逆反等心理障碍，对患儿身心发育具有严重负面效应。本发明所产生的抗癫痫组合物新药，能够克服这一副作用，在患儿体重正常增长的同时，无体型偏离轨道等脂代谢紊乱和向心性肥胖这一副作用。

(3)gabapentinoid具有弱成瘾性。本发明的抗癫痫组合物使用gabapentinoid最低有效剂量的半量，能够有效克服其成瘾性。

(4)gabapentinoid具有外周水肿的急性副作用，尤其对于老年患者。本发明的抗癫痫组合物使用gabapentinoid最低有效剂量的半量，能够部分克服外周水肿这一副作用。

附图说明

图1是不同组0-7周(bas表示0周的基础值)的镇痛效果。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。下面实例中未注明具体条件的实验方法，均按照本领域的常规方法和条件进行。下述实施例中所用设备和材料如未特别说说明，则均为市售。

本发明提供一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物，由以下物质混合后制成：gabapentinoid最低有效剂量的半量(最低有效剂量的一半质量)，褪黑素受体激动剂最低有效剂量的半量(最低有效剂量的一半质量)。所述gabapentinoid为gabapentin、pregabalin或者mirogabalin；所述褪黑素受体激动剂为褪黑素、6羟基褪黑素或褪黑素类似物；所述褪黑素类似物为褪黑激素(melatonin)、雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)。

需要说明的是，在本发明中，所述的最低有效剂量是指gabapentinoid和褪黑素受体激动剂的每日最低有效用量。

需要说明的是，在本发明中，对于不同的使用对象，比如不同的临床或实验患者等，gabapentinoid最低有效剂量和褪黑素受体激动剂最低有效剂量是不同的，应该根据患者对具体药物的具体反应或动物预实验结果来确定gabapentinoid和褪黑素受体激动剂的每日最低有效剂量，进而确定镇痛抗癫痫组合物的每日最低用量。

基于同一种发明构思，本发明提供一种可降低gabapentinoid副作用的镇痛抗癫痫组合物的制备方法：包括以下步骤：

将gabapentinoid最低有效剂量的半量与褪黑素受体激动剂最低有效剂量的半量混合，装入胶囊壳中，制成胶囊制剂。

优选的，本发明包括以下实施例。下述实施例中，大鼠的gabapentin、pregabalin最低有效剂量，褪黑素、6羟基褪黑素和雷美替胺的最低有效剂量均是经过导数对各药物的反应确定的。

实施例1

一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物，由以下物质混合后制成：gabapentin最低有效剂量的半量，每日7.5mg/kg大鼠，褪黑素最低有效剂量的半量，每日15mg/kg大鼠。将gabapentin最低有效剂量的半量与褪黑素最低有效剂量的半量混合，装入胶囊壳中，制成胶囊制剂，每日服用组合物最低有效剂量22.5mg/kg大鼠。

实施例2

一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物，由以下物质混合后制成：pregabalin最低有效剂量的半量，每日10mg/kg大鼠，6羟基褪黑素最低有效剂量的半量，每日10mg/kg大鼠。将pregabalin最低有效剂量的半量与6羟基褪黑素最低有效剂量的半量混合，装入胶囊壳中，制成胶囊制剂，每日服用组合物最低有效剂量20mg/kg大鼠。

实施例3

一种可降低gabapentinoid致肥胖副作用的镇痛抗癫痫组合物，由以下物质混合后制成：gabapentin最低有效剂量的半量，每日7.5mg/kg小鼠，雷美替胺最低有效剂量的半量，每日15mg/kg小鼠。将gabapentin最低有效剂量的半量与雷美替胺最低有效剂量的半量混合，装入胶囊壳中，制成胶囊制剂，每日服用组合物最低有效剂量22.5mg/kg大鼠。

下面以实施例1为例进行动物实验，说明本发明的效果。

基于已开展的两个批次的zucker肥胖糖尿病大鼠实验。实验一所使用的试剂及最大有效剂量及给药途径为gabapentin30mg/kg灌胃(cci+gab组)和褪黑素(melatonin)60mg/kg腹膜腔注射(cci+mel组)；每天一次。实验二所用试剂的最小有效剂量为：gabapentin15mg/kg和褪黑素30mg/kg；每天一次。实验三参照实施例1，联合用药剂量为最低有效剂量的半量gabapentin7.5mg/kg+褪黑素15mg/kg(cci+gab+mel组)；每天一次。上述实验分组共用药10周。用药后各项检验结果如表1所示。其中，cci用坐骨神经痛造模组(即疼痛模型未治疗组肥胖鼠)，cci+tavns(耳甲区迷走神经刺激)为已知有效治疗阳性对照组，sham为假手术组(只游离坐骨神经，不进行神经结扎)。

表1是不同分组的用药效果，每个分组中1-6号分别代表6个平行实验，1-2号表示灌流的、未取脂肪的数据，3-6号表示取脂肪后的体重、脂肪和体脂比数据。组间比较时取平行实验的平均值。由表1的结果可以看出cci+gab+mel组小鼠脂肪含量最低，且体脂比的数值也最小，可有效降低gabapentin的致肥胖副作用。

表1不同分组的用药效果

注：“-”表示没有该项数据。

图1是不同组0-7周(bas表示0周的基础值)的镇痛效果：图中最上面的线条是对照组(sham)，最下面的线是疼痛模型未治疗组(cci)，中间cci+gab是疼痛加gabapentin30mg/kg治疗组，cci+mel是疼痛加褪黑素60mg/kg治疗组，cci+gab+mel是疼痛gabapentin7.5mg/kg+褪黑素15mg/kg治疗组。图1中*和#表示各组间差异，*和#数量越多表示差异越显著。结果显示，cci+gab+mel的足部退缩时间(footwithdrawallatency)较短，与cci接近，其他组使用药物后，显著增加了大鼠的疼痛感，因此足部退缩时间长。

本专利实验方法已在zucker肥胖糖尿病大鼠两批次验证。经本专利方法联合应用的药物(cci+gab+mel组)，在各半量有效剂量时，能够有效地治疗坐骨神经慢性压榨所造成的神经病理性痛，同时该组实验动物的进食、体重增长趋势、精神状态和体脂比等指标都与zucker瘦鼠坐骨神经痛模型相似；而只给予gabapentin全量有效剂量时，大鼠体脂比显著增加，而单纯gabapentin半量有效剂量时则镇痛效应不足。

需要说明的是，本发明权利要求书及说明书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例，尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。