本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉及其制备方法。
背景技术：
阿莫西林是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的β-内酰胺四元环立即水解生成肽键，迅速和细菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体通过转肽酶合成糖肽合成细胞壁的唯一路径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁无法合成，水分渗透而胀裂死亡。阿莫西林对猪葡萄球菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、巴氏杆菌等均有良好的抑菌作用，可广泛用于治疗各种动物的尿道、呼吸道及皮肤的敏感菌感染。
阿莫西林可溶性粉是畜禽养殖业使用时间最长、最安全、最广泛的一种阿莫西林制剂。在国外，仍是兽医在畜禽养殖方面使用的一线用药。《中华人民共和国兽药典》（2010版）中规定，阿莫西林可溶性粉是以阿莫西林与无水葡萄糖混合而成的制剂，该方法制成的制剂水溶性和稳定性较差。目前兽药市场上所表现的产品水溶性、有效性和稳定性等指标差异较大，解决水溶性、有效性和稳定性的问题，成为了阿莫西林制剂研究面临的难题。有资料报道加入碱性辅料等可以增加阿莫西林的溶解性，但碱性环境能够破坏阿莫西林分子的β-内酰胺四元环，影响阿莫西林的药效和稳定性。还有报道将阿莫西林制成纳米级、微囊等，虽然延缓了阿莫西林的药效作用，但却降低了其固有的疗效，而且制备工艺较复杂，对生产设备条件要求较高。研制出一种水中稳定、水溶性好、溶出率高、制备工艺简单的阿莫西林制剂，逐渐成为现在研究的热点问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉，以重量份数之和为100份计，其重量份组成为：阿莫西林三水合物10~35份、聚乙二醇-600030~70份、三聚磷酸钠10~20份、延胡索酸5~10份。
进一步地，以重量份数之和为100份计，其重量份组成为：阿莫西林三水合物20~33份、聚乙二醇-600030~50份、三聚磷酸钠13~18份、延胡索酸7~10份。
最佳地，其重量份组成为：阿莫西林三水合物30份、聚乙二醇-600045份、三聚磷酸钠15份、延胡索酸10份。
制备方法，步骤如下：
（1）、将聚乙二醇-6000加热熔融，趁热加入延胡索酸，混匀，冷却，粉碎；
（2）、将阿莫西林三水合物、三聚磷酸钠分别进行粉碎后混匀；
（3）、将步骤（1）和步骤（2）所得物料混合均匀，即得。
较好地，步骤（1）中，冷却温度为-25~-10℃、冷却时间为1~5h。
较好地，步骤（3）中，混合时间为30~60min。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
（1）、本发明中，选用三聚磷酸钠作为助溶剂，三聚磷酸钠是一种无定形水溶性线状聚磷酸盐，能够促进阿莫西林的溶解，并且能够与水中的ca、mg、fe等金属离子发生络合反应，生成络合物，从而减少畜禽在饮用自来水时其中的金属离子对阿莫西林的干扰；
（2）、本发明中，选用延胡索酸作为酸性调节剂；延胡索酸，即反丁烯二酸，是一种无色晶体，能够使制备的阿莫西林可溶性粉保持酸性，溶于水后ph值≤5，阿莫西林在酸性水溶液中更稳定，不易降解；同时延胡索酸具有抗氧化作用和抑菌防霉作用，有助于延长粉末制品的保存期；延胡索酸的味道像水果，使产品口感风味更好；
（3）、本发明先将阿莫西林与三聚磷酸钠混合，后采用固体分散技术，将延胡索酸分散在熔融的聚乙二醇-6000中，制成固体表面分散体，延缓延胡索酸的释放；使三聚磷酸钠先与阿莫西林结合，促进阿莫西林的溶解，然后随着延胡索酸的缓慢释放，降低水溶液的ph值，防止阿莫西林的β-内酰胺四元环被碱性环境破坏；
（4）、本发明制得的产品不仅溶解性好，而且溶于水后溶液ph值≤5，显示酸性，阿莫西林在酸性环境更稳定，不易降解，同时酸化环境能降低饲料及饮水中的含菌量（大肠杆菌，沙门氏菌在ph4~5的环境中，繁殖受到抑制，无法再生）；此外，酸化环境能充分干扰β-内酰胺酶(最适宜ph值在7.1~8.5之间），使其失活，从而使耐药菌失去保护力，所以酸化阿莫西林的抗菌谱更广，整体的抗菌效果远远优于普通阿莫西林。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1
一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉，其重量份组成为：阿莫西林三水合物30份、聚乙二醇-600045份、三聚磷酸钠15份、延胡索酸10份。
制备方法，步骤如下：
（1）、将聚乙二醇-6000加热熔融，趁热加入延胡索酸，搅拌混匀，-10℃冷却5h，待冷却之后进行粉碎过筛，筛网目数为100目；
（2）、将阿莫西林三水合物、三聚磷酸钠分别进行粉碎过筛，筛网目数为100目，粉碎后混匀；
（3）、将步骤（1）和步骤（2）所得物料采用三维运动混合机进行混合，主轴转速10r/min，混合时间为40min；
（4）、将步骤（3）所得物料进行分装，检验，得到阿莫西林可溶性粉。
实施例2
一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉，其重量份组成为：阿莫西林三水合物30份、聚乙二醇-600050份、三聚磷酸钠10份、延胡索酸10份。
制备方法同实施例1。
实施例3
一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉，其重量份组成为：阿莫西林三水合物30份、聚乙二醇-600050份、三聚磷酸钠15份、延胡索酸5份。
制备方法同实施例1。
对照例1
一种阿莫西林可溶性粉，其重量份组成为：阿莫西林三水合物30份、聚乙二醇-600070份。
制备方法，步骤如下：
（1）、将阿莫西林三水合物和聚乙二醇-6000分别进行粉碎过筛，筛网目数为100目，然后采用三维运动混合机进行混合，主轴转速10r/min，混合时间为40min；
（2）、将步骤（1）所得物料进行分装，检验，得到阿莫西林可溶性粉。
对照例2
一种兽用酸化阿莫西林可溶性粉，重量份组成同实施例1。
制备方法，步骤如下：
（1）、将阿莫西林三水合物、聚乙二醇-6000、三聚磷酸钠、延胡索酸分别进行粉碎过筛，筛网目数为100目，然后采用三维运动混合机进行混合，主轴转速10r/min，混合时间为40min；
（2）、将步骤（1）所得物料进行分装，检验，得到阿莫西林可溶性粉。
稳定性实验
实施例1-3、对照例1和对照例2所得阿莫西林可溶性粉外观均为白色或类白色粉末，取实施例1-3产品以及对照例1-2产品分别进行经时试验、加速试验、室温下样品溶解性试验、药物水溶液稳定性试验，确认本发明制备的兽用酸化阿莫西林可溶性粉具有溶解性好、稳定等优势。
1、经时试验
取实施例1-3和对照例1-2的产品，在室温自然变化条件下储藏6个月，观察结果表明：实施例1-3产品颜色为白色或类白色，无变色、结块等，对照例1-2产品颜色发黄，结块。
2、加速试验
将实施例1-3和对照例1-2产品，根据《中国兽药典》（2010版）的相关规定进行加速实验。实验条件为温度40℃、相对湿度为75%，考察各样品在此条件性下放置0、1、3、6个月含量降解程度，结果如表1所示。
结果表明：经过0、1、3、6个月的加速试验，阿莫西林含量降解率从低到高依次为：实施例1﹤实施例2﹤实施例3﹤对照例2﹤对照例1，结果表明：采用本发明组方和工艺制备的阿莫西林可溶性粉相对比较稳定，且实施例1产品最稳定。
3、溶解度试验
分别称取过量的实施例1-3和对照例1-2产品，置于100ml水中，使其形成过饱和溶液，置于振荡器中，在温度为25℃，转速为150r/min的条件下震荡3天，将各组通过液相色谱法进行检测，具体方法参照《中国兽药典》（2010版）中阿莫西林可溶性粉的含量检测方法进行检测。各组的溶解度（以阿莫西林计）见表2。
溶解度实验的结果显示：采用本发明组方和工艺制备的阿莫西林可溶性粉溶解度均高于其它组，且实施例1产品溶解度最高。
4、水溶液稳定性
分别称取实施例1-3和对照例1-2产品品0.1g，室温下，置于200ml自来水中，其中实施例1-3产品溶于水后溶液ph值≤5，显示酸性。将各组放置室温中，分别在0h、2h、4h、6h、8h、12h、24h进行含量检测。具体方法参照《中国兽药典》（2010版）中阿莫西林可溶性粉的含量检测方法进行检测。与0h进行对照，计算2-24h各时间点降解率，实验结果见表3。
结果表明：经过0、2、4、6、8、12、24h的含量检测，阿莫西林在自来水中的稳定性降解率从低到高依次为：实施例1﹤实施例2﹤对照例2﹤实施例3﹤对照例1，说明采用本发明组方和工艺制备的阿莫西林可溶性粉在自来水溶液中比较稳定。
药效试验
药效试验：某肉鸡场养有10000只35-40日龄肉鸡，有500只肉鸡发生细菌性感染，出现精神萎靡不振，采食量下降，排黄绿色稀便，剖检后发现纤维素心包炎、气囊浑浊，有干酪样渗出物，肝脏表面有一层白色纤维素性膜，经诊断这500只肉鸡为大肠杆菌感染。将这500只染病鸡分为5组，每组100只，用上述实施例1-3和对照例1-2产品按每升水120mg（以阿莫西林计）混饮，自由饮用，连用5天，统计临床治愈只数（治愈指用药后鸡精神状态恢复正常，采食量正常，不再排黄绿色稀便），治愈率（治愈率=治愈数量/感染数量*100%）。结果如表4。
结果表明：本发明对鸡大肠杆菌病的治疗效果明显高于对照例的阿莫西林可溶性粉，且实施例1产品治愈效果最佳，治愈率达86.40%。
最小抑菌浓度（mic）测定
选用微量稀释法测定最小抑菌浓度：选用临床分离的10株猪源副猪嗜血杆菌、10株猪源β溶血型链球菌、10株猪源巴氏杆菌作为研究对象。
（1）、将30株菌株分别进行分离纯化，用mh肉汤培养基将其分别稀释成108cfu/ml浓度的菌液，待用；
（2）、分别称取实施例1-3和对照例1-2产品，用灭菌的纯化水制成浓度为64μg/ml的药液，用mh肉汤培养基稀释至32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625μg/ml，微孔板以排为单位分为1、2、3、4、5、6、7、8组，每种菌做3个平行样；
（3）、药液以从高到底的浓度加入到每行的第一孔至第十孔中，每孔50μl，再向第一孔至第十孔中各加入稀释好的菌液50μl，第十一孔作为阴性对照孔，只加100μlmh肉汤培养基不加菌液，第十二孔作为阳性对照孔，只加100μl菌液不加药液；
（4）、放入37℃恒温培养箱中培养24h，观察结果，细菌完全被抑制生长的抗生素浓度/2即为mic值，该结果如表5。
从以上结果可以看出：本发明兽用阿莫西林可溶性粉对临床上分离的副猪嗜血杆菌、β溶血型链球菌、巴氏杆菌的抑菌效果优于对照例1-2。与实施例2和实施例3相比，实施例1的mic值最低，表明实施例1的配方比例抑菌效果最佳。