本发明属于老年痴呆症药物技术领域，具体涉及一种治疗早老性痴呆症的药物配方。
背景技术
早老性痴呆症(又称阿尔茨海默氏，alzheimer'sdisease，ad)是继心血管疾病和肿瘤之后严重威胁人类生命健康的重要疾病之一，其安全有效的预防、治疗药物研究是目前国内外药学界的研究热点。
现有技术中，用于治疗早老性痴呆症的药物主要分为抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药和益智药。其中抗焦虑药有阿普唑仑、奥沙西泮(去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)等，但是这类药物剂量应小且不易长期应用，否则会出现嗜睡、言语不清等副作用；抗抑郁药有多塞平(多虑平)和马普替林等，适用于有抑郁症状的病人；抗精神病要主要有利培酮、奥氮平等，这类药物有助于控制病人的行为紊乱，但是易引起心电图改变；上述三类药物都是针对早老性痴呆症并发症的治疗方案，不足以从发病原理上改善患者脑部神经。益智药主要有神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类。胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与早老性痴呆症的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。因此开发出可改善胆碱能系统系统药物配方，将大大改善痴呆症，目前常用的4种乙酰胆碱酯酶抑制剂有他克林、艾斯能等。他克林可延缓病程6～12个月，常见的不良反应为肝毒性及消化道反应；艾斯能用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的症状，但是需要递增药量，该药物不良反应为胃肠道反应，包括恶心(38％)和呕吐(23％)。
尽管已经存在有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，但是由于不同人群对不同药物的耐受力不同，不同药物的药效和服用剂量也因人而异，长时间服用同一种药物也容易出现药物依赖，因此需要不断地开发新的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物。
技术实现要素：
本发明提供的一种治疗早老性痴呆症的药物配方，是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物。
本发明提供了一种治疗早老性痴呆症的药物配方，由以下物质混合后制成：垂穗石松提取物5～10份、玉柏石松提取物5～10份、辅料100～300份；
所述垂穗石松提取物为垂穗石松粗提取物或者垂穗石松精提取物；
所述垂穗石松粗提取物是用体积分数95％的乙醇溶液从干燥的垂穗石松全草中浸提出的混合物；
所述垂穗石松精提取物是从干燥的垂穗石松全草中分离出对乙酰胆碱酯酶有抑制活性的化合物，将所有的化合物混合后得垂穗石松精提取物；
所述玉柏石松提取物为玉柏石松粗提取物或者玉柏石松精提取物；
所述玉柏石松粗提取物是用体积分数95％的乙醇溶液从干燥的玉柏石松全草中浸提出的混合物；
所述玉柏石松精提取物是从干燥的玉柏石松全草中分离出对乙酰胆碱酯酶有抑制活性的化合物，并将所有的化合物混合后得到玉柏石松精提取物；
所述辅料为微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或者几种的组合。
优选的，上述治疗早老性痴呆症的药物配方中，所述垂穗石松粗提取物按照以下方法制备而成：取干燥的垂穗石松全草，粉碎后用体积分数95％的乙醇溶液室温浸提，过滤，收集浸提液，浸提液经减压浓缩，干燥，得到垂穗石松粗提取物；
所述玉柏石松粗提取物与垂穗石松粗提取物的制备方法相同，区别在于使用的原料是干燥的玉柏石松全草。
优选的，上述治疗早老性痴呆症的药物配方中，所述垂穗石松精提取物的化学成分为：式⑴所示的垂穗石松碱cernuine、式⑵所示的16-oxo-3-epilycoclavanol、式⑶所示的onocerin和式⑷所示的21-episerratriol，上述式⑴～⑷的化合物结构式参照具体实施例部分的记载。
优选的，上述治疗早老性痴呆症的药物配方中，式⑴～⑷所示的化合物是按照如下方法获得的：
(1)取干燥的垂穗石松全草，粉碎后用体积分数95％的乙醇溶液室温浸提，过滤，收集浸提液，浸提液经减压浓缩得到无乙醇味的垂穗石松全草浸膏；
(2)向垂穗石松全草浸膏中加水溶解得到悬浮液，依次且分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别收集得到乙酸乙酯萃取溶液和正丁醇萃取溶液；
(3)乙酸乙酯溶液经200～300目硅胶柱色谱分离，并用石油醚：乙酸乙酯：二乙胺混合液洗脱，得到式⑴的化合物；
(4)正丁醇萃取溶液经200～300目硅胶柱色谱分离，环己烷：氯仿：甲醇：冰醋酸混合液洗脱，得到式⑵～⑷的化合物。
优选的，上述治疗早老性痴呆症的药物配方中，石油醚：乙酸乙酯：二乙胺的体积比为3.5:1:0.5。
优选的，上述治疗早老性痴呆症的药物配方中，环己烷：氯仿：甲醇：冰醋酸的体积比5:5:1～5:0.02。
优选的，上述治疗早老性痴呆症的药物配方中，所述玉柏石松精提取物的化学成分为：式⑸所示的α-玉柏碱、式⑹所示的β-玉柏碱、式⑺所示的玉柏石松醇碱、式⑻所示的表玉柏石松醇碱、式⑼所示的16-oxo-21-epilycoclavanol、式⑽所示的16-oxo-3-epi-21-epilycoclavanol和式⑵所示的16-oxo-3-epilycoclavanol上述式⑸～⑽及式⑵的化合物结构式参照具体实施例部分的记载。
与现有技术相比，本发明的一种治疗早老性痴呆症的药物配方，具有以下有益效果：所用垂穗石松提取物和玉柏石松提取物中含有式⑴～⑽的化合物，在浓度为0.25mg/ml时，各化合物对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率可达35.67～81.17％。加入辅料后制成胶囊等药剂形式，为早老性痴呆症(ad)的防治提供候选药物先导结构或模型化合物，并对分离得到的化合物在构效关系以及石松科化学分类学意义进行了初步的探讨。具有一定的的学术价值和应用前景，对地区药用植物的开发利用具有重要的经济价值及社会意义。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。下面实例中未注明具体条件的实验方法，均按照本领域的常规方法和条件进行。下述实施例中所用设备和材料如未特别说说明，则均为市售。
本发明提供了一种治疗早老性痴呆症的药物配方，由以下物质混合后制成：垂穗石松提取物5～10份、玉柏石松提取物5～10份、辅料100～300份；
所述垂穗石松提取物为垂穗石松粗提取物或者垂穗石松精提取物；
所述垂穗石松粗提取物是用体积分数95％的乙醇溶液从干燥的垂穗石松全草中浸提出的混合物；具体的，所述垂穗石松粗提取物按照以下方法制备而成：取干燥的垂穗石松全草，粉碎后用体积分数95％的乙醇溶液室温浸提，过滤，收集浸提液，浸提液经减压浓缩，干燥，得到垂穗石松粗提取物；
所述垂穗石松精提取物是从干燥的垂穗石松全草中分离出对乙酰胆碱酯酶有抑制活性的化合物，将所有的化合物混合后得垂穗石松精提取物；
所述玉柏石松提取物为玉柏石松粗提取物或者玉柏石松精提取物；
所述玉柏石松粗提取物是用体积分数95％的乙醇溶液从干燥的玉柏石松全草中浸提出的混合物；具体的，所述玉柏石松粗提取物与垂穗石松粗提取物的制备方法相同，区别在于使用的原料是干燥的玉柏石松全草；所述玉柏石松粗提取物按照以下方法提取而成：取干燥的玉柏石松全草，粉碎后用体积分数95％的乙醇溶液室温浸提，过滤，收集浸提液，浸提液经减压浓缩，干燥，得到玉柏石松粗提取物。
所述玉柏石松精提取物是从干燥的玉柏石松全草中分离出对乙酰胆碱酯酶有抑制活性的化合物，并将所有的化合物混合后得到玉柏石松精提取物；
所述辅料为微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或者几种的组合。
优选的，本发明包括以下实施例。
实施例1
一种治疗早老性痴呆症的药物配方，由以下物质混合后制成：垂穗石松提取物5份、玉柏石松提取物5份、辅料100份；
所述垂穗石松提取物为垂穗石松粗提取物；所述垂穗石松粗提取物按照以下方法制备而成：取干燥的垂穗石松全草2kg，粉碎后用8倍质量的体积分数95％的乙醇溶液室温浸提3次，每次2h，过滤，收集所有浸提液，浸提液经减压浓缩得到无乙醇味的垂穗石松浸膏180g，然后干燥，得到垂穗石松粗提取物。
所述玉柏石松提取物为玉柏石松粗提取物；所述玉柏石松粗提取物按照以下方法提取而成：取干燥的玉柏石松全草2kg，粉碎后用8倍质量的体积分数95％的乙醇溶液室温浸提3次，每次2h，过滤，收集所有浸提液，浸提液经减压浓缩得到无乙醇味的玉柏石松浸膏163g，然后干燥，得到玉柏石松粗提取物。
所述辅料是由微晶纤维素、玉米淀粉按照1:4的质量比例混合成的混合物。
实施例2
一种治疗早老性痴呆症的药物配方，由以下物质混合后制成：垂穗石松提取物10份、玉柏石松提取物10份、辅料300份；
所述垂穗石松提取物为垂穗石松粗提取物；所述垂穗石松粗提取物的制备方法同实施例1。
所述玉柏石松提取物为玉柏石松粗提取物；所述玉柏石松粗提取物的制备方法同实施例1。
所述辅料是玉米淀粉。
实施例3
一种治疗早老性痴呆症的药物配方，由以下物质混合后制成：垂穗石松提取物8份、玉柏石松提取物7份、辅料150份；
所述垂穗石松提取物为垂穗石松粗提取物；所述垂穗石松粗提取物的制备方法同实施例1。
所述玉柏石松提取物为玉柏石松粗提取物；所述玉柏石松粗提取物的制备方法同实施例1。
所述辅料是玉米淀粉、滑石粉、十二烷基硫酸钠按照1:4:0.2的质量比例混合成的混合物。
实施例4
一种治疗早老性痴呆症的药物配方，由以下物质混合后制成：垂穗石松提取物6份、玉柏石松提取物8份、辅料200份；
所述垂穗石松提取物为垂穗石松精提取物；所述垂穗石松精提取物是从干燥的垂穗石松全草中分离出对乙酰胆碱酯酶有抑制活性的化合物，将所有的化合物混合后得垂穗石松精提取物；所述垂穗石松精提取物的化学成分为：式⑴所示的垂穗石松碱cernuine、式⑵所示的16-oxo-3-epilycoclavanol、式⑶所示的onocerin和式⑷所示的21-episerratriol；
式⑴～⑷所示的化合物是按照如下方法获得的：
(1)取干燥的垂穗石松全草2kg，粉碎后8倍质量的用体积分数95％的乙醇溶液室温浸提3次，每次2h，过滤，收集所有浸提液，浸提液经减压浓缩得到无乙醇味的玉柏石松全草浸膏178g；该垂穗石松全草浸膏干燥后即得到垂穗石松粗提取物；
(2)向垂穗石松全草浸膏中加水溶解得到悬浮液2l，依次且分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别收集得到乙酸乙酯萃取溶液和正丁醇萃取溶液；
(3)乙酸乙酯溶液经200～300目硅胶柱色谱分离，并用石油醚：乙酸乙酯：二乙胺(体积比为3.5:1:0.5)混合液洗脱，得到式⑴的化合物；经sephadexlh-20(体积分数80％甲醇洗脱)纯化备用；
(4)正丁醇萃取溶液经200～300目硅胶柱色谱分离，环己烷：氯仿：甲醇：冰醋酸(体积比5:5:1～5:0.02)混合液洗脱，得到式⑵～⑷的化合物；其中甲醇：冰醋酸体积比5:5:1:0.02时得式⑵化合物，甲醇：冰醋酸体积比5:5:3:0.02时的式⑶化合物，甲醇：冰醋酸体积比5:5:5:0.02时的式⑷化合物；各化合物分别经sephadexlh-20(体积分数80％甲醇洗脱)纯化备用。
所述玉柏石松提取物为玉柏石松精提取物；所述玉柏石松精提取物按照以下方法制备而成：从干燥的玉柏石松全草中分离出对乙酰胆碱酯酶有抑制活性的化合物，将所有的化合物混合后得到玉柏石松精提取物；所述玉柏石松精提取物的化学成分为：式⑸所示的α-玉柏碱、式⑹所示的β-玉柏碱、式⑺所示的玉柏石松醇碱、式⑻所示的表玉柏石松醇碱、式⑼所示的16-oxo-21-epilycoclavanol、式⑽所示的16-oxo-3-epi-21-epilycoclavanol和式⑵所示的16-oxo-3-epilycoclavanol；
式⑵及式⑸～⑽所示的化合物是按照如下方法获得的：
(1)取干燥的玉柏石松全草2kg，粉碎后用8倍质量的体积分数95％的乙醇溶液室温浸提3次，每次2h，过滤，收集所有浸提液，浸提液经减压浓缩得到无乙醇味的玉柏石松浸膏185g；
(2)向玉柏石松浸膏中加水溶解得到悬浮液2l，依次且分别用乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别收集得到乙酸乙酯层溶液和正丁醇层溶液；
(3)乙酸乙酯溶液经200～300目硅胶柱色谱分离，并用石油醚：乙酸乙酯：二乙胺(体积比为3.5:1～8:0.5)混合液洗脱，得到式⑸～⑻的化合物；其中，体积比为3.5:1:0.5时得到式⑸的化合物，体积比为3.5:13:0.5时得到式⑹的化合物，体积比为3.5:5:0.5时得到式⑺的化合物，体积比为3.5:8:0.5时得到式⑻的化合物；各化合物经sephadexlh-20(体积分数80％甲醇洗脱)纯化备用；
(4)正丁醇萃取溶液经200～300目硅胶柱色谱分离，环己烷：氯仿：甲醇：冰醋酸(体积比5:5:1～5:0.02)混合液洗脱，得到式⑵、式⑼和式⑽的化合物；其中甲醇：冰醋酸体积比5:5:1:0.02时得式⑼化合物，甲醇：冰醋酸体积比5:5:3:0.02时的式⑽化合物，甲醇：冰醋酸体积比5:5:5:0.02时的式⑵化合物；各化合物分别经sephadexlh-20(体积分数80％甲醇洗脱)纯化备用。
所述辅料是滑石粉、十二烷基硫酸钠按照10:3的质量比例混合成的混合物。
为了验证本发明的效果，我们进行了检测了各物质对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用(ellman比色法)。结果如下：
在浓度为0.25mg/ml时，式⑴所示的垂穗石松碱cernuine对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率为70.25％，而其在浓度为1mg/ml时，其对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率为86.00％；式⑵化合物16-oxo-3-epilycoclavanol、式⑶化合物onocerin和式⑷化合物21-episerratriol在浓度为0.25mg/ml时，其对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率分别为81.17％、80.75％和75.5％。
式⑸玉柏碱(α-obscurine)和式⑹β-玉柏碱(β-obscurine)在浓度为0.25mg/ml时，其对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率分别为80.85％和35.67％。式⑺玉柏石松醇碱(lobscurinol)和式⑻表玉柏石松醇碱(epilobscruinol)浓度为0.25mg/ml时，其对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率分别为77.92％和41.13％。显示生物碱的构型对乙酰胆碱酯酶活性的抑制有比较大的影响。式⑼化合物16-oxo-21-epilycoclavanol、式⑽化合物16-oxo-3-epi-21-epilycoclavanol和式⑵化合物16-oxo-3-epilycoclavanol在浓度为0.25mg/ml时，其对乙酰胆碱酯酶活性的抑制率分别为48.48％、43.34％和81.17％，这或许意味着21位的构型对乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响比较大。进一步的研究可望发现新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，为ad的防治提供候选药物先导结构或模型化合物，并对分离得到的化合物在构效关系以及石松科化学分类学意义进行了初步的探讨。具有一定的的学术价值和应用前景，对地区药用植物的开发利用具有重要的经济价值及社会意义。
对上述获得的化合物进行构效关系的分析，发现主要是生物碱类化合物以及三萜类化合物具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，而其中的甾醇类化合物未表现出明显的活性。
需要说明的是，本发明权利要求书及说明书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例，尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。