本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种阿莫西林片剂及其制备方法。
背景技术：
：阿莫西林的化学名称为(2s，5r，6r)-3,3-二甲基-6-[(r)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式为c16h19n3o5s·3h2o，分子量为419.46。阿莫西林性状为类白色或白色粉末、呈结晶状、味微苦、不溶于乙醇、微溶于水、比旋度在+290°～+315°范围内，其化学结构式为：阿莫西林适用于敏感菌(不产生β-内酰胺酶菌株)溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染，溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染，急性单纯性淋病等。关于阿莫西林片剂专利的报告，如下：发明专利cn103735529a中公开了一种阿莫西林干法制粒胶囊的制备方法，采用干法制粒，制粒过程中添加了交联聚维酮作为崩解剂，交联聚维酮的加入会造成胶囊溶出时较大的个体差异，另外交联聚维酮还可能降低助溶剂的助溶效果，变相增加了助溶剂的相对加入量。发明专利cn104856972a种阿莫西林胶囊及其制备方法。本发明公开一种阿莫西林胶囊及其制备方法，属于药物制剂
技术领域：
。阿莫西林胶囊中包含的组分及其质量分数为：100份阿莫西林，0.1～1份十二烷基硫酸钠，0.1～3份滑石粉，0.25～2.0份硬脂酸镁。本发明通过调节原料阿莫西林颗粒粒径和调节辅料的比例来保证阿莫西林的较高溶出度，避免了使用羧甲基淀粉钠及交联聚维酮等崩解剂，减小了阿莫西林胶囊的体积；简化了阿莫西林胶囊的药品的生产配置步骤，降低了生产成本，并降低了阿莫西林胶囊中的高分子杂质含量，提高了生产效率。发明专利zl201710044819.1本发明涉及一种新的阿莫西林片及其制备方法，属于医药
技术领域：
。该新的阿莫西林片由以下重量份的组分制备而成：阿莫西林250g、微晶纤维素243g～315g、乳糖826g～896g、乙交酯丙交酯共聚物(34.7：65.3)0.10g～0.50g、交联羧甲基纤维素纳58g～72g、硬脂酸镁8g～12g、欧巴代85g6099141g～55g、纯化水164g～220g。本发明所述片剂溶出度高、稳定性好，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。现有技术中，提高阿莫西林片剂中的杂质含量高是普遍存在的现象，另外辅料成分的复杂也给临床用药带来一定的安全隐患，限制了该药物的推广应用。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明拟提供一种有关物质含量低、稳定性更好的阿莫西林片剂，解决现有技术中稳定性差、制备工艺复杂的问题。在实验过程中，发明人意识到，如何提高药物在贮存过程中的稳定性尤为重要，既然阿莫西林结构中含有β-内酰胺环，易水解，如果在制剂加工过程中不用水制粒，有可能会提高药物稳定性。但实验结果表明，阿莫西林微粉后，与辅料混合后用无水乙醇制粒，药物溶出很差。为解决该问题，发明人进行了大量实验，意外的发现，羟丙基-β-环糊精与阿莫西林形成包合物时，稳定性提高，但是之后颗粒流动性较差。进一步地，本发明筛选辅料的种类，增加流动性好的无水乳糖24an，结果在比例合适的前提下，药物5min溶出可达90％，并且流动性好，同时又增加了无水乳糖21n，两者在稳定性试验表明，具有协同作用，确保最终所获药物符合药典要求。具体而言：本发明是这样实现的。一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量份数计算。进一步的，一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量份数计算。所述的填充剂为无水乳糖21an、无水乳糖24an、可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇，优选为无水乳糖24an和无水乳糖21an；无水乳糖24an和无水乳糖21an用量比为1:1.5。所述的粘合剂选自2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液中的一种。优选为2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种。优选为硬脂酸镁。所述的崩解剂选自预胶化淀粉、淀粉羟基乙酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。本发明所述的阿莫西林制备包括如下步骤：(1)将处方量的羟丙基-β-环糊精与阿莫西林形成包合物；(2)将步骤(1)所得包合物与处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，加粘合剂制成软材，干燥后加入处方量的填充剂和润滑剂混合均匀，最后压片。进一步地，(1)将处方量的羟丙基-β-环糊精与阿莫西林形成包合物的制备方法为：取羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，阿莫西林过80目筛，溶于适量ph值为5-6的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液中制成阿莫西林溶液，在磁力搅拌下，将阿莫西林的醇溶液加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2-4小时。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20pa，升华干燥24h，得包合物。其中，所调节的ph值优选为5.5。(2)步骤(1)所得包合物与无水乳糖21an、预胶化淀粉混合均匀，加2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-60℃干燥5-20分钟；颗粒烘干后加入无水乳糖24an和硬脂酸镁混合均匀，最后压片。步骤(1)所述的阿莫西林与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶0.5-4.5，优选重量比为1∶2.5。本发明的阿莫西林片与现有技术相比，主要的优势在于：本发明创造性的将阿莫西林包裹在羟丙基-β-环糊精里面，无提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，所制产品其外表光洁美观，含量及溶出度稳定。本发明方法有效缩短了工艺流程，减少了生产周期以及药物在空气中暴露时间，保证药品的稳定性，进一步提高了产品的质量。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量份数计算，具体的制备方法为：100片制备方法为：(1)取12.5g羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，取25g阿莫西林过80目筛，溶于适量ph值为5的枸橼酸-枸橼酸钠溶液中时制成阿莫西林溶液，在磁力搅拌下，将阿莫西林的醇溶液加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌2小时。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20pa，升华干燥24h，得包合物。(2)步骤(1)所得包合物与无水乳糖21an、预胶化淀粉混合均匀，加2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-60℃干燥5-20分钟；颗粒烘干后加入无水乳糖24an和硬脂酸镁混合均匀，最后压片。实施例2：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量份数计算，具体的制备方法为：100片制备方法为：(1)取112.5g羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，取25g阿莫西林过80目筛，溶于适量ph值为6的枸橼酸-枸橼酸钠碱性溶液中时制成阿莫西林溶液，在磁力搅拌下，将阿莫西林的醇溶液加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌4小时。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20pa，升华干燥24h，得包合物。(2)步骤(1)所得包合物与无水乳糖21an、预胶化淀粉混合均匀，加2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-60℃干燥5-20分钟；颗粒烘干后加入无水乳糖24an和硬脂酸镁混合均匀，最后压片。实施例3：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法为：(1)取62.5g羟丙基-β-环糊精适量溶于适量的水中制成饱和水溶液，取25g阿莫西林过80目筛，溶于适量ph值为5.5枸橼酸-枸橼酸钠的碱性溶液中时制成阿莫西林溶液，在磁力搅拌下，将阿莫西林的醇溶液加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，全部加完后室温下继续搅拌3小时。装入浅盘，置冰箱冷冻室中，预冻时间为12h，温度为-50℃，待冷冻干燥箱中冷阱温度达到-50℃时，放入样品，抽真空，压力不超过20pa，升华干燥24h，得包合物。(2)步骤(1)所得包合物与无水乳糖21an、预胶化淀粉混合均匀，加2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-60℃干燥5-20分钟；颗粒烘干后加入无水乳糖24an和硬脂酸镁混合均匀，最后压片。实施例4：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法同实施例1。实施例5：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法同实施例1。实施例6：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法同实施例1。对比实施例1：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法同实施例1。对比实施例2：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法：阿莫西林、无水乳糖21an、预胶化淀粉混合均匀，加2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在40-60℃干燥5-20分钟；颗粒烘干后加入无水乳糖24an和硬脂酸镁混合均匀，最后压片。对比实施例3：一种阿莫西林片有下列组合物组成，以重量g数计算，具体的制备方法为：100片制备方法同实施例1，阿莫西林过80目筛，溶于适量ph值为5.5磷酸二氢钠的缓冲液中。验证实施例1.溶出度检测。检查方法为《中国药典》2015版规定的第二法，浆法，转速：50rpm，900mlph6.8磷酸盐缓冲液，5min取样检测。2.有关物质检测。取本品，研细，取细粉适量(约相当于阿莫西林10mg)，置20ml棕色量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)试验。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为ph3.0缓冲液(称取1.36g磷酸二氢钾和1.74g戊烷磺酸钠，加入1000ml水使溶解，用磷酸调节ph至3.0)，流动相b为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为251nm。另分别称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5和阿莫西林对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿莫西林0.5mg，已知杂质各5μg的溶液，作为系统测试溶液；精密量取系统测试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质2、杂质1、阿莫西林、杂质3、杂质5、杂质4依次出峰，各物质峰之间分离度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，最大单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)。表1实施例测定结果从表中可知，本发明实施例1-6，加速考察后，有关物质基本不变，溶出迅速，压片时颗粒流动性好，片重差异小；对比实施例1，比例不是本发明的范围，加速后，有关物质增加明显；对比实施例2，没有进行阿莫西林没有进行包裹，溶出慢，且有关物质增加迅速；对比实施例3，缓冲液改变，制备获得的片剂以及加速试验获得片剂，有关物质的含量增加。2.无水乳糖24an使用和用量筛选试验在制备片剂的过程中，发现加入本发明所述重量份的辅料，虽然有关物质的含量降低，但是在压片过程中流动性较差，导致药物含量不均匀，发明人考虑到可能是填充剂的大量使用影响了包合物的流动性，因此，对辅料进行选择，具体如下：表2无水乳糖24an使用和用量筛选试验结果实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5阿莫西林包合物25g25g25g25g25g无水乳糖24an84g—1265342无水乳糖21an42g126—5384预胶化淀粉20g20g20g20g20g2％羟丙纤维素50％的乙醇溶液适量适量适量适量适量硬脂酸镁0.6g0.6g0.6g0.6g0.6g流动性好差好一般一般外观白色白色白色白色白色粘冲否否是否否当前第1页12