本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法。
背景技术：
：头孢地尼属第3代头孢，由日本藤泽药品工业公司原研，1991年首次在日本上市，主要用于对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的感染。头孢地尼可以口服，因此头孢地尼存在口服固体制剂，如片剂，胶囊剂，分散片等。头孢地尼口服固体制剂，稳定性、溶出度以及服用后血药浓度的波动情况是这些制剂的质量指标，通过制剂手段，不断提高头孢地尼的应用品质，仍是当前临床实践亟待解决的问题。技术实现要素：为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种稳定性好、溶出度高、服用后血药浓度均衡、无较大浓度波动的头孢地尼颗粒剂。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：本发明的一个目的是提供一种头孢地尼颗粒剂，按重量份计，其包括如下原料组分：头孢地尼微粉100份、甘露醇100-120份、赖氨酸5-10份、粘合剂5-10份、崩解剂2-4份、矫味剂2-4份、助流剂1-2份。优选地，按重量份计，其包括如下原料组分：头孢地尼微粉100份、甘露醇110份、赖氨酸8份、粘合剂8份、崩解剂3份、矫味剂3份、助流剂2份。优选地，所述的头孢地尼微粉的平均粒径为10～15微米。所述的头孢地尼微粉的颗粒大小均匀，且流动性较好。优选地，所述的头孢地尼微粉的制备方法为：将头孢地尼加入到浓度为0.1wt％～1wt％的磷酸水溶液中，调节ph为7.3～7.6，加入活性炭和乙二胺四乙酸，搅拌，过滤，滤液在搅拌条件下加入乙醇，乙醇的加入量为滤液重量的15～20％，调节ph为4.7～4.9，养晶20～30分钟；降温至0～4℃，搅拌养晶1～2h，过滤，干燥得到所述的头孢地尼微粉。优选地，所述的粘合剂选自黄原胶、可得然胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。优选地，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的一种或几种。优选地，所述的矫味剂选自阿斯帕特、甜菊糖苷、糖精、糖精钠、柠檬香精、橘子香精、薄荷香精、奇异果香精、辛香料、留兰香中一种或几种。优选地，所述的助流剂选自微粉硅胶、气相二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。本发明的另一个目的是提供一种所述的头孢地尼颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将所述的粘合剂加水配制成浓度为3～6wt％的水溶液；(2)将所述的头孢地尼微粉、所述的崩解剂、所述的矫味剂、所述的赖氨酸和所述的助流剂加入到步骤(1)的水溶液中，搅拌至全溶，得物料溶液；(3)将所述的甘露醇置于流化床中，加入所述的物料溶液，流化制粒，干燥，筛分，得到所述的头孢地尼颗粒剂。优选地，步骤(3)中，流化制粒的工艺条件为：流化床雾化压力为0.2～0.4mpa，进风温度为65～80℃，蠕动泵喷液速度为16～20ml/min，喷嘴口径为0.5～1.0mm。流化床造粒虽然目前应用较多，但物料性质、造粒的关键工艺参数等都会影响造粒的效果。对于物料性质而言，内聚性、静电和物料疏水性均不利于流化床造粒，本发明通过对物料处方进行优选，并对喷雾入口空气的温度、雾化压力、喷液速度等会影响颗粒的粒度和机械强度，经多次试验优化发现，采用本发明的流化制粒工艺条件，其制备的颗粒粒度大小均一，机械强度高，不易破碎。若改变制粒工艺条件，在制备的颗粒性能均存在不同程度的下降。与现有技术相比，本发明具有如下优点：采用本发明的处方和工艺所制备的头孢地尼颗粒剂，其溶出度好、稳定性高、粒径大小均匀，特别是通过赖氨酸的加入，使服药后药物吸收峰平稳，增加了疗效，降低了副作用；而且所提供的制备方法工艺简单，产品质量易于控制。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
技术领域：
的普通技术人员通常理解的相同含义。为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。实施例1：1.原料组方：头孢地尼微粉100克、甘露醇110克、赖氨酸8克、粘合剂8克、崩解剂3克、矫味剂3克、助流剂2克；其中，头孢地尼微粉是按如下方法制备而成：将头孢地尼加入到浓度为0.5wt％的磷酸水溶液中，调节ph为7.5，加入活性炭和乙二胺四乙酸(edta)，搅拌，过滤，滤液在搅拌条件下加入乙醇，乙醇的加入量为滤液重量的15％，调节ph为4.8，养晶30分钟；降温至2℃，搅拌养晶2h，过滤，干燥，制得平均粒径为10-15微米的头孢地尼微粉。粘合剂为可得然胶；崩解剂为羧甲基淀粉钠；矫味剂为甜菊糖苷；助流剂为硬脂酸镁。2.制备工艺：(1)将粘合剂加水配制成浓度为5wt％的水溶液；(2)将头孢地尼微粉、崩解剂、矫味剂、赖氨酸和助流剂加入到步骤(1)的水溶液中，搅拌至全溶，得物料溶液；(3)将甘露醇置于流化床中，加入物料溶液，流化制粒，流化制粒的工艺条件为：流化床雾化压力为0.3mpa，进风温度为70℃，蠕动泵喷液速度为18ml/min，喷嘴口径为0.5mm；干燥，筛分，即得。实施例2：1.原料组方：头孢地尼微粉100克、甘露醇100克、赖氨酸10克、粘合剂5克、崩解剂4克、矫味剂2克、助流剂2克；其中，头孢地尼微粉是按如下方法制备而成：将头孢地尼加入到浓度为0.5wt％的磷酸水溶液中，调节ph为7.3，加入活性炭和乙二胺四乙酸(edta)，搅拌，过滤，滤液在搅拌条件下加入乙醇，乙醇的加入量为滤液重量的20％，调节ph为4.8，养晶20分钟；降温至4℃，搅拌养晶2h，过滤，干燥，制得平均粒径为10-15微米的头孢地尼微粉。粘合剂为黄原胶；崩解剂为交联聚维酮；矫味剂为甜菊糖苷；助流剂为微粉硅胶。2.制备工艺：制备工艺同实施例1。实施例3：1.原料组方：头孢地尼微粉100克、甘露醇120克、赖氨酸5克、粘合剂10克、崩解剂2克、矫味剂4克、助流剂1克；其中，头孢地尼微粉是按如下方法制备而成：将头孢地尼加入到浓度为0.5wt％的磷酸水溶液中，调节ph为7.6，加入活性炭和乙二胺四乙酸(edta)，搅拌，过滤，滤液在搅拌条件下加入乙醇，乙醇的加入量为滤液重量的18％，调节ph为4.8，养晶25分钟；降温至0℃，搅拌养晶1h，过滤，干燥，制得平均粒径为10-15微米的头孢地尼微粉。粘合剂为黄原胶；崩解剂为交联聚维酮；矫味剂为甜菊糖苷；助流剂为微粉硅胶。2.制备工艺：制备工艺同实施例1。对比例1：1.原料组方：头孢地尼100克、甘露醇110克、粘合剂8克、崩解剂3克、矫味剂3克、助流剂2克；其中，粘合剂为可得然胶；崩解剂为羧甲基淀粉钠；矫味剂为甜菊糖苷；助流剂为硬脂酸镁。2.制备工艺：(1)将粘合剂加水配制成浓度为5wt％的水溶液；(2)将头孢地尼、崩解剂、矫味剂和助流剂加入到步骤(1)的水溶液中，搅拌至全溶，得物料溶液；(3)将甘露醇置于流化床中，加入物料溶液，流化制粒，流化制粒的工艺条件为：流化床雾化压力为0.3mpa，进风温度为70℃，蠕动泵喷液速度为18ml/min，喷嘴口径为0.5mm；干燥，筛分，即得。试验例1：头孢地尼颗粒剂的溶出度及有关物质测定1.溶出度测定：将实施例1和对比例1制备的头孢地尼颗粒剂进行溶出度测定，测定按照中国药典附录xc第二法方法装置，以水900ml为溶出介质，转速为50r/min，分别于5、30min定点取样10ml，过滤，同时补充同温度的溶出介质10ml，精密量取续滤液5ml置25ml量瓶中，再加水稀释至刻度，在264nm波长处测定吸光度。结果见表1。表1样品来源5min溶出度(％)30min溶出度(％)实施例197.199.9实施例296.699.5实施例396.599.7对比例184.291.42.有关物质测定：分别称取实施例1及对比例1制备的头孢地尼颗粒剂适量，加0.27wt％磷酸二氢钠溶液(ph2.5)溶解并稀释，取续滤液作为供试品溶液，进行有关物质测定。结果见表2。表2由表2可以看出，对比例1制备的头孢地尼颗粒剂其有关物质的增长明显大于本发明所提供的头孢地尼颗粒剂。由此表明，本发明所提供的头孢地尼颗粒剂具有更优良的稳定性。试验例2：药代动力学试验1.试验方法：给狗分别口服实施例1和对比例1制备的头孢地尼颗粒剂，0小时、0.5小时、1小时、2小时取血，以后每2小时取样一次至8小时，血浆处理后用流动相溶解，用高效液相色谱法检测血中头孢地尼的浓度。2.试验结果：血中头孢地尼的浓度测定结果见表3。表3由表3可以看出，本发明头孢地尼颗粒剂血药浓度达峰后走势平稳，而对比例1的血药浓度达峰后波动较大。以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12