一种基于碳酸钙配位螯合药物的pH敏感纳米药物及制备方法和应用与流程

本发明属于生物医学应用技术领域，涉及一种基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物的制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，且发病率和死亡率呈逐年上升趋势。手术治疗及化疗是当前临床治疗的主要手段，但存在创伤性大、副作用大等问题，尤其是化疗基于群体通用剂量给药，副作用大。近年来，纳米给药系统为肿瘤的治疗带来了新的机遇，可用于提高药物靶向性、降低药物副作用等。

近年来，研究学者将ph敏感的药物载体负载抗肿瘤药物用于治疗肿瘤。人们利用大多数实体瘤ph值(<6.5)与正常组织ph值(ph＝7.4)的差异，在刺激响应系统中引入ph敏感单元(酰胺键、腙键、缩醛、亚胺键等)，这些敏感单元遇到酸性ph环境时会使整个系统结构结构解体等行为，从而达到抗肿瘤药物控释的目的(biomaterials,2017,113,266-278.internationaljournalofmolecularsciences,2017,18,2029.)。

碳酸钙作为自然界最丰富的无机材料和生物矿物之一，具有优良的生物相容性、ph敏感性、低毒性，使其在药物传输和生物医药工程领域具有一定的应用潜力。研究中通常采用有机基质调控氯化钙与无水碳酸钠反应生成微米尺寸得介孔空心球，用于抗肿瘤药物的装载，获得微米尺寸ph敏感的药物载体(journalofcolloid&interfacescience,2017,502,59.)，然而微米尺寸ph敏感碳酸钙在后续的生物医学应用上存在一定问题，如无法通过肿瘤的epr效应，无法胞吞等。且其外部没有进行高分子修饰，水溶性差，在体循环易分解。

技术实现要素：

为了解决现有问题，本发明的目的是提供一种基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物及制备方法和应用，此药物载体可根据肿瘤组织ph环境的差异，选择性释放抗肿瘤药物；该药物载体制备方法条件温和、纳米药物尺寸可控、稳定性好、制备方法易于操作。

为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：

一种基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物的制备方法，包括以下步骤：

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80ml：(200～800)l：(50～150)mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液a；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/l；

2)将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液a中，滴毕后静置，得到混合溶液b；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为(50～150)：(3～10)；

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：(3～10)mg的用量比，将混合溶液b与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中反应，获得抗肿瘤药物-碳酸钙粗产品；提纯，得到抗肿瘤药物-酸钙药物载体；

4)将抗肿瘤药物-碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌均匀后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，升至室温，继续避光反应4～48h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。

本发明进一步的改进在于，步骤1)中，添加剂为聚丙烯酸、植酸或多肽。

本发明进一步的改进在于，步骤2)中，按照无水乙醇：抗肿瘤药物＝20ml：(3～10)mg的用量比，将抗肿瘤药物加入到无水乙醇中，搅拌均匀，得到抗肿瘤药物的乙醇溶液；抗肿瘤药物为含有羟基的抗肿瘤药物。

本发明进一步的改进在于，步骤2)中，静置的时间为2～4h；抗肿瘤药物为姜黄素、阿霉素、槲皮素或白藜芦醇。

本发明进一步的改进在于，步骤3)中，反应的温度为25℃～40℃，时间为4h～48h。

本发明进一步的改进在于，步骤3)中，提纯的具体过程为：将得到的抗肿瘤药物-碳酸钙粗产品用无水乙醇离心洗涤5～8次，6000rpm～10000rpm离心10min，离心结束后冷冻干燥12～24h，得到黄色固体，即为抗肿瘤药物-碳酸钙药物载体。

本发明进一步的改进在于，步骤4)中，按抗肿瘤药物-碳酸钙药物载体：无水二氯甲烷＝(0.05～0.2)g：15ml，将抗肿瘤药物-碳酸钙载体加入到无水二氯甲烷中，得到抗肿瘤药物-碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液；搅拌的时间为3～10min。

本发明进一步的改进在于，步骤4)中，抗肿瘤药物-碳酸钙药物载体：含羧基的高分子物质：4-二甲氨基吡啶：二环己基碳二亚胺＝(0.05～0.2)g：(0.05～2)g：50mg：50mg；含羧基的高分子物质为透明质酸、双端羧基聚乙二醇、羧甲基壳聚糖或叶酸。

一种根据上述方法制得的基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。

一种基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果：本发明首先通过配位键将抗肿瘤药物和无定形碳酸钙连接，得到抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体；再通过酯化反应连接含羧基的高分子物质，制备得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。本发明以包含抗肿瘤药物及无水氯化钙的乙醇溶液中的氯化钙为ca²⁺源，以碳酸氢铵为co3^2-源，制备装载抗肿瘤药物的无定形碳酸钙，并在抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体表面采用含羧基的高分子物质进行高分子修饰。由于在制备过程中加入了添加剂，保持绝对无水环境，解决了无定形碳酸钙水溶性差，易发生分解和相变的问题，获得在粒径可控的无定形碳酸钙。本发明中由于采用了添加剂，可抑制结晶化，使初期形成的纳米颗粒表面活性中心中毒，有效控制其成核和生长。本发明中将抗肿瘤药物与钙离子之间通过配位键结合，将抗肿瘤药物原位键合在碳酸钙分子之间，获得不仅载药率高，载药稳定，并且结合无定形碳酸钙酸敏感的特点，使药物具有酸敏感释放行为，提高了其稳定性，防止药物在血液循环过程中过早释放。本发明中将无定形碳酸钙-抗肿瘤药物表面进行了高分子修饰，提高了抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体循环稳定性，并保护药物在体循环时不释放，当到达肿瘤酸性部位时酸敏感药物大量释放，实现智能释药的目的。抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体是由氯化钙中的钙离子和碳酸氢铵在一定温度下受热分解产生的二氧化碳发生内源性反应得到。该药物载体制备方法条件温和、易于操作、纳米药物尺寸可控、稳定性好。

本发明制备的药物载体可根据肿瘤组织ph环境的差异，选择性释放抗肿瘤药物。本发明制备的药物能够应用在制备抗肿瘤药物中。

附图说明

图1为ca-ccm的结构式；

图2为用散射光动态分析仪测量acc-ccm药物载体的粒径分布图以及分散度(pdi)；

图3为acc-ccm药物载体的扫描电子显微镜(sem)图像；

图4为acc-ccm药物载体的透射电子显微镜(tem)图像；

图5为本发明制备的acc-ccm溶液的荧光图谱图；

图6为本发明制备的acc-ccm在加入ph＝5.0的盐酸后，不同时间点下的荧光光谱图；

图7为本发明制备的acc-ccm溶液的紫外吸收光谱图；

图8为本发明制备的acc-ccm在加入ph＝5.0的盐酸后，不同时间点下的紫外吸收光谱图。

具体实施方式

以下结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

由于较小粒径的药物载体更容易进入肿瘤细胞内部并发挥作用，本发明在在制备过程中加入适宜添加剂，保持绝对无水环境，解决了无定形碳酸钙水溶性差，易发生分解和相变的问题，获得在粒径可控的无定形碳酸钙。纳米药物中抗肿瘤药物与ca²⁺之间通过配位键结合，将抗肿瘤药物原位键合在无定形碳酸钙分子之间，获得不仅载药率高，载药稳定，并且结合无定形碳酸钙酸敏感的特点，使药物具有酸敏感释放行为。制备过程中通过对抗肿瘤药物-无定形碳酸钙表面进行了高分子修饰，例如聚乙二醇(peg)修饰，提高了抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体循环稳定性，并保护药物在体循环时不释放，当到达肿瘤酸性部位时酸敏感药物大量释放，实现智能释药的目的。

本发明的制备过程如下：

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80ml：(200～800)l：(50～150)mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液a；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/l；其中，添加剂为聚丙烯酸、植酸或多肽。

2)按照无水乙醇：抗肿瘤药物＝20ml：(3～10)mg的用量比，将抗肿瘤药物加入到无水乙醇中，搅拌均匀，得到抗肿瘤药物的乙醇溶液；将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液a中，滴毕后静置2～4h，得到混合溶液b；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为(50～150)：(3～10)；抗肿瘤药物为姜黄素、阿霉素、槲皮素或白藜芦醇。

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：(3～10)mg的用量比，将混合溶液b与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中在25℃～40℃下反应4h～48h，获得抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品用无水乙醇离心洗涤5～8次，6000rpm～10000rpm离心10min，离心结束后冷冻干燥12～24h，得到黄色固体，即为抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体。

该步骤中，将混合溶液b与碳酸氢铵一起放入真空干燥箱中，具体是将装有混合溶液b的容器和装有碳酸氢铵的容器均放入真空干燥箱内，加热至25℃～40℃时，碳酸氢铵分解，产生的二氧化碳气体与混合溶液b中的氯化钙反应，生成无定形碳酸钙。

4)按抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：无水二氯甲烷＝(0.05～0.2)g：15ml，将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体加入到无水二氯甲烷中，得到抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌搅拌3～10min后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，自然升至室温，继续避光反应4～48h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。其中，抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：含羧基的高分子物质：4-二甲氨基吡啶：二环己基碳二亚胺＝(0.05～0.2)g：(0.05～2)g：50mg：50mg；含羧基的高分子物质为透明质酸、双端羧基聚乙二醇、羧甲基壳聚糖或叶酸。

上述方法制备的基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物能够应用在制备抗肿瘤药物中。

实施例1

一种基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物的制备方法如下：

1)向两个干净的干燥的小烧杯放5g碳酸氢氨(2个小烧杯，每个2.5g)；

2)取两个烧杯(250ml和100ml)，其中一个250ml烧杯中先加80ml无水乙醇，再加入150mgcacl2和500lpaa(聚丙烯酸)搅拌溶解，另一个100ml烧杯中加入20ml无水乙醇，再加入5mg姜黄素(ccm)，搅拌溶解，等到每个烧杯内的物质完全溶解之后，把小烧杯中的溶液逐滴滴加到大烧杯中，静置螯合2～4h，得到混合溶液，然后置于真空干燥箱里(30℃)反应48h，得到无定形碳酸钙-姜黄素；

3)将所得无定形碳酸钙-姜黄素分别用乙醇和水离心洗涤6次，8000rpm下10min，离心结束后冷冻干燥(-50℃)12h，得到黄色固体，即为无定形碳酸钙-姜黄素药物载体，产率为11.4％。

4)将获得的无定形碳酸钙-姜黄素药物载体(0.1g)和无水二氯甲烷(15ml)混合，冰盐浴至0℃；然后在反应体系中加入双端羧基聚乙二醇2000(1.9g)搅拌5min后加入50mgdmap(4-二甲氨基吡啶)以及50mgdcc(二环己基碳二亚胺)，超声使其完全溶解，混合均匀，自然升至室温继续避光反应24h，用水离心6次除去未反应物质，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感药物。

用散射光动态分析仪测量无定形碳酸钙-姜黄素(acc-ccm)药物载体的粒径分布图以及分散度(pdi)，结果参见图2，acc-ccm药物载体的水合粒径为599nm，pdi为0.204，表明载体成分单一，分布均匀，没有出现聚集的情况，具有较好的单分散性质。扫描电子显微镜和透射电子显微镜下观察其形貌结构，结果参见图3和图4，可以看出，纳米粒子呈球形，粒径为150nm左右，表面光滑，形貌圆整，粒径相对均匀。

图5和图6为本发明制备的acc-ccm溶液以及在加入ph＝5.0的盐酸后，不同时间点下的荧光光谱图。从图5可以看出制备的acc-ccm溶于乙醇仅表现出微弱的荧光，这说明本发明所制备的acc-ccm药物载体可以很好的把ccm裹到acc的内部，有效的防止ccm在血液循环过程中过早释放。图6荧光结果显示，acc-ccm的乙醇溶液加入ph＝5.0的盐酸10min到30min有明显的荧光增强现象，这说明，本发明制备的acc-ccm具有很好的ph敏感性，且在酸性刺激下，是个缓慢释药的过程。

用紫外分光光度计测定acc-ccm药物载体在ph＝5.0的盐酸中ccm的释放情况，从图7和图8中可以看出，本发明所制备的acc-ccm药物载体可以很好的把ccm裹到acc的内部，有效的防止ccm过早的泄露，同时具有很好的ph敏感性。

实施例2

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80ml：200l：50mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液a；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/l；其中，添加剂为聚丙烯酸。

2)按照无水乙醇：抗肿瘤药物＝20ml：3mg的用量比，将抗肿瘤药物加入到无水乙醇中，搅拌均匀，得到抗肿瘤药物的乙醇溶液；将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液a中，滴毕后静置2h，得到混合溶液b；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为150：3；抗肿瘤药物为姜黄素。

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：3mg的用量比，将混合溶液b与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中在25℃下反应48h，获得抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品用无水乙醇离心洗涤5次，6000rpm离心10min，离心结束后冷冻干燥12h，得到黄色固体，即为抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体。

4)按抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：无水二氯甲烷＝0.05g：15ml，将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体加入到无水二氯甲烷中，得到抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌搅拌3～10min后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，自然升至室温，继续避光反应4h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。其中，抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：含羧基的高分子物质：4-二甲氨基吡啶：二环己基碳二亚胺＝0.05g：2g：50mg：50mg；含羧基的高分子物质为透明质酸。

实施例3

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80ml：500l：120mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液a；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/l；其中，添加剂为植酸。

2)按照无水乙醇：抗肿瘤药物＝20ml：5mg的用量比，将抗肿瘤药物加入到无水乙醇中，搅拌均匀，得到抗肿瘤药物的乙醇溶液；将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液a中，滴毕后静置3h，得到混合溶液b；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为100：7；抗肿瘤药物为阿霉素。

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：10mg的用量比，将混合溶液b与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中在30℃下反应40h，获得抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品用无水乙醇离心洗涤8次，10000rpm离心10min，离心结束后冷冻干燥24h，得到黄色固体，即为抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体。

4)按抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：无水二氯甲烷＝0.2g：15ml，将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体加入到无水二氯甲烷中，得到抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌搅拌3～10min后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，自然升至室温，继续避光反应20h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。其中，抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：含羧基的高分子物质：4-二甲氨基吡啶：二环己基碳二亚胺＝0.2g：0.05g：50mg：50mg；含羧基的高分子物质为双端羧基聚乙二醇。

实施例4

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80ml：800l：80mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液a；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/l；其中，添加剂为多肽。

2)按照无水乙醇：抗肿瘤药物＝20ml：10mg的用量比，将抗肿瘤药物加入到无水乙醇中，搅拌均匀，得到抗肿瘤药物的乙醇溶液；将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液a中，滴毕后静置4h，得到混合溶液b；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为50：5；抗肿瘤药物为槲皮素。

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：5mg的用量比，将混合溶液b与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中在40℃下反应4h，获得抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品用无水乙醇离心洗涤6次，8000rpm离心10min，离心结束后冷冻干燥20h，得到黄色固体，即为抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体。

4)按抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：无水二氯甲烷＝0.1g：15ml，将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体加入到无水二氯甲烷中，得到抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌搅拌3～10min后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，自然升至室温，继续避光反应35h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。其中，抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：含羧基的高分子物质：4-二甲氨基吡啶：二环己基碳二亚胺＝0.1g：1g：50mg：50mg；含羧基的高分子物质为羧甲基壳聚糖。

实施例5

1)按照无水乙醇：添加剂的乙醇溶液：氯化钙＝80ml：300l：150mg的用量比，将氯化钙溶于无水乙醇中，然后加入添加剂溶液，搅拌均匀，获得溶液a；其中，添加剂的乙醇溶液的浓度为0.4mol/l；其中，添加剂为聚丙烯酸。

2)按照无水乙醇：抗肿瘤药物＝20ml：7mg的用量比，将抗肿瘤药物加入到无水乙醇中，搅拌均匀，得到抗肿瘤药物的乙醇溶液；将抗肿瘤药物的乙醇溶液滴加至步骤1)获得的溶液a中，滴毕后静置2h，得到混合溶液b；其中，氯化钙与抗肿瘤药物的质量比为120：10；抗肿瘤药物为白藜芦醇。

3)按照碳酸氢铵：抗肿瘤药物＝5mg：8mg的用量比，将混合溶液b与碳酸氢铵一起置入真空干燥箱中在35℃下反应20h，获得抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙粗产品用无水乙醇离心洗涤7次，9000rpm离心10min，离心结束后冷冻干燥15h，得到黄色固体，即为抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体。

4)按抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：无水二氯甲烷＝0.15g：15ml，将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体加入到无水二氯甲烷中，得到抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液；将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙载体的无水二氯甲烷溶液降至-2～0℃，然后加入含羧基的高分子物质，搅拌搅拌3～10min后加入4-二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，混合均匀后，自然升至室温，继续避光反应48h，冻干，得到基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物。其中，抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体：含羧基的高分子物质：4-二甲氨基吡啶：二环己基碳二亚胺＝0.5g：0.5g：50mg：50mg；含羧基的高分子物质为叶酸。

本发明的创新点有三点，一是在制备过程中加入了添加剂，保持绝对无水环境，解决了无定形碳酸钙水溶性差，易发生分解和相变的问题，获得在粒径可控的无定形碳酸钙。本发明的第二个创新点在于将抗肿瘤药物与钙离子之间通过配位键结合，将抗肿瘤药物原位键合在碳酸钙分子之间，获得不仅载药率高，载药稳定，并且结合无定形碳酸钙酸敏感的特点，使药物具有酸敏感释放行为。本方法的第三个优势在于将抗肿瘤药物-无定形碳酸钙表面进行了高分子修饰，例如聚乙二醇(peg)修饰，提高了抗肿瘤药物-无定形碳酸钙药物载体循环稳定性，并保护药物在体循环时不释放，当到达肿瘤酸性部位时酸敏感药物大量释放，实现智能释药的目的。

本发明公开的基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物，该纳米药物中抗肿瘤药物姜黄素与ca²⁺之间通过配位键结合，将姜黄素原位键合在无定形碳酸钙分子之间，获得不仅载药率高，载药稳定，并且结合无定形碳酸钙酸敏感的特点，使药物具有酸敏感释放行为；制备过程中通过对acc-ccm药物载体表面进行高分子修饰，例如聚乙二醇(peg)修饰，提高了无定形碳酸钙药物载体循环稳定性，并保护药物在体循环时不释放，当到达肿瘤酸性部位时酸敏感药物大量释放，实现智能释药的目的。与常规含ph敏感单元的纳米颗粒相比，该体系克服了药物突释的问题，使药物获得可控释放，从而降低临床治疗过程的用药剂量，给药频率，并减缓毒副作用。

本发明制备的基于碳酸钙配位螯合药物的ph敏感纳米药物，不仅水溶性好，稳定性能好，生物利用度高，更重要的是其具有很好的ph敏感特性；整个制备过程条件温和、易于操作，在生物医学领域具有很好的应用前景。本发明制备的纳米药物具有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等功能，可广泛应用于药品和生物医用材料等领域。

本发明的药物可用在制备抗肿瘤药物中，肿瘤包括乳腺癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、肠癌等。