他达拉非片剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种他达拉非片剂及其制备方法。

背景技术：

他达拉非(tadalafil，分子式为c22h19n3o4)，化学名称为6-(1，3-苯并间二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，属于第二代磷酸二酯酶5(pde5)的选择性可逆抑制剂。2003年经fda批准，他达拉非作为治疗阴茎勃起功能障碍(ed)的药物在美国上市，商品名为希爱力。与同类已上市药物西地那非和伐地那非相比，其具有选择性高、半衰期长、患者有更大的自主性等优点，现作为勃起功能障碍的首选药物。

但是，他达拉非为难溶性药物，生物利用度较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良反应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。

针对他达拉非溶解性差的问题，目前主要采用降低他达拉非粒径进行解决，例如固体分散、原料微粉化等，但均存在工艺复杂、效率低下等技术缺陷。因此，亟需研发一种工艺简单、溶出稳定的他达拉非制备工艺。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种他达拉非片剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种他达拉非片剂，包括以下重量份的原料：他达拉非10-20份、低聚糖40-60份、海藻酸钠5-10份、微粉硅胶10-20份、微晶纤维素120-160份、甘露醇20-40份、硬脂酸镁2-4份。

优选的是，该他达拉非片剂包括以下重量份的原料：他达拉非20份、低聚糖60份、海藻酸钠7份、微粉硅胶20份、微晶纤维素140份、甘露醇30份、硬脂酸镁3份。

优选的是，所述低聚糖为低聚果糖、低聚半乳糖、低聚菊糖或低聚木糖中的一种或者几种。

本发明还提供一种他达拉非片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将低聚糖和海藻酸钠溶解于水中，加入他达拉非，超声溶解；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，干燥，过筛，得到他达拉非固体分散体；

2)将步骤1)得到的他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得他达拉非片剂。

优选的是，所述步骤1)中，超声溶解的条件为：超声功率80-120w，超声时间10-20min。

优选的是，所述步骤1)中，干燥的温度为60-80℃。

优选的是，所述步骤1)中，干燥后过80-100目筛。

优选的是，所述步骤2)中，在环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片，压片压力为35～40kn，压片机转速为10000～15000片/小时

他达拉非在水中的溶解度很低，属极难溶解药物，而药物难溶就会影响药物在体内的释放。对于在水中难溶性的药物，很难直接生产出合适的制剂。

为解决这一难题，本发明对制备他达拉非片的原料组方进行了设计优选，并结合制备工艺的优化，有效提高了他达拉非片的体外溶出度、口服吸收性和生物利用度。

本发明的他达拉非片的原料处方中，低聚糖是由2-10个单糖以糖苷键连接而成，难溶性的他达拉非分散于低聚糖多羟基骨架中，降低疏水性，利于溶解，促进溶出，低聚糖和海藻酸钠配合使用，利用海藻酸钠可以形成交联网状结构，从而进一步提高了他达拉非在水中的溶解性；微粉硅胶作为亲水性吸附剂进行吸附；微晶纤维素的流动性和压缩成型性较好；甘露醇不仅起到填充效果，而且对片剂的稳定性还起到积极的影响。

在制备工艺上，本发明先将他达拉非溶解在低聚糖和海藻酸钠的水溶液中，再用亲水性吸附剂微粉硅胶进行吸附，增加了难溶性他达拉非的比表面积和亲水性，增大了药物的溶解度，加快了药物的溶出速度，使制备的他达拉非片在溶出介质中的溶出速率大大提高。在片剂的制备条件上，环境条件对压片可能造成直接的影响，当空气湿度过高时，吸湿性药物比较强的药物颗粒出现粘冲的现象极为明显，本发明经过大量的试验发现，当环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片时，片剂的成型性好，片面光洁，不出现粘冲现象。当压片压力过大时，片剂的硬度过大，造成片剂的崩解迟缓，压力太小时，片剂硬度过小，片剂不易成型，本发明的压片压力控制在35～40kn，压片机转速控制在10000～15000片/小时，其制备的片剂的硬度适中，成型性较好。

通过上述特定的制剂处方，结合制备工艺的优选，本发明制备的他达拉非片整体上的效果表现为溶出速度快，制剂质量稳定，而且长期放置在空气中未出现明显吸潮现象。

本发明的有益效果是：本发明制备的他达拉非片的体外溶出度高、口服吸收性好、生物利用度高，相应减少了他达拉非片中他达拉非的含量，在一定程度上降低了药物的不良反应。而且本发明他达拉非片的制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。

本实施例的一种他达拉非片剂，包括以下重量份的原料：他达拉非10-20份、低聚糖40-60份、海藻酸钠5-10份、微粉硅胶10-20份、微晶纤维素120-160份、甘露醇20-40份、硬脂酸镁2-4份。

其中，所述低聚糖为低聚果糖、低聚半乳糖、低聚菊糖或低聚木糖中的一种或者几种。

本发明还提供一种他达拉非片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将低聚糖和海藻酸钠溶解于水中，加入他达拉非，超声溶解；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，干燥，过筛，得到他达拉非固体分散体；

2)将步骤1)得到的他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得他达拉非片剂。

以下提供具体实施例，以对本发明做进一步说明。

本发明实施例和对比例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。

实施例1：

1.原料组方：

他达拉非20克、低聚果糖60克、海藻酸钠7克、微粉硅胶20克、微晶纤维素140克、甘露醇30克、硬脂酸镁3克。

2.制备工艺：

(1)将处方量的低聚果糖和海藻酸钠溶解于水中，加入处方量的他达拉非，超声溶解，超声溶解的条件为：超声功率100w，超声时间15min；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，70℃干燥，过100目筛，得到他达拉非固体分散体。

(2)将他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，在环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片，压片压力控制在35～40kn，压片机转速控制在10000片/小时，即得他达拉非片剂。

实施例2：

1.原料组方：

他达拉非10克、低聚半乳糖60克、海藻酸钠5克、微粉硅胶20克、微晶纤维素120克、甘露醇40克、硬脂酸镁2克。

2.制备工艺：

(1)将处方量的低聚半乳糖和海藻酸钠溶解于水中，加入处方量的他达拉非，超声溶解，超声溶解的条件为：超声功率100w，超声时间15min；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，70℃干燥，过100目筛，得到他达拉非固体分散体。

(2)将他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，在环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片，压片压力控制在35～40kn，压片机转速控制在10000片/小时，即得他达拉非片剂。

实施例3：

1.原料组方：

他达拉非20克、低聚菊糖40克、海藻酸钠10克、微粉硅胶10克、微晶纤维素160克、甘露醇20克、硬脂酸镁2克。

2.制备工艺：

(1)将处方量的低聚菊糖和海藻酸钠溶解于水中，加入处方量的他达拉非，超声溶解，超声溶解的条件为：超声功率100w，超声时间15min；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，70℃干燥，过100目筛，得到他达拉非固体分散体。

(2)将他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，在环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片，压片压力控制在35～40kn，压片机转速控制在10000片/小时，即得他达拉非片剂。

对比例1：

1.原料组方：

他达拉非20克、低聚果糖67克、微粉硅胶20克、微晶纤维素140克、甘露醇30克、硬脂酸镁3克。

2.制备工艺：

(1)将处方量的低聚果糖溶解于水中，加入处方量的他达拉非，超声溶解，超声溶解的条件为：超声功率100w，超声时间15min；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，70℃干燥，过100目筛，得到他达拉非固体分散体。

(2)将他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，在环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片，压片压力控制在35～40kn，压片机转速控制在10000片/小时，即得他达拉非片剂。

对比例2：

1.原料组方：

他达拉非20克、海藻酸钠67克、微粉硅胶20克、微晶纤维素140克、甘露醇30克、硬脂酸镁3克。

2.制备工艺：

(1)将处方量的海藻酸钠溶解于水中，加入处方量的他达拉非，超声溶解，超声溶解的条件为：超声功率100w，超声时间15min；再加入微粉硅胶，搅拌均匀后，70℃干燥，过100目筛，得到他达拉非固体分散体。

(2)将他达拉非固体分散体、微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，在环境温度20～30℃、湿度30～40％的条件下压片，压片压力控制在35～40kn，压片机转速控制在10000片/小时，即得他达拉非片剂。

试验例1：他达拉非片剂的溶出度及有关物质测定

1.溶出度测定：

将实施例1和对比例1-对比例2制备的他达拉非片剂进行溶出度测定。

测定方法：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录xc第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，分别于5、10、15、30min取溶液10ml(同时补加同温溶剂10ml)，滤过，续滤液作为供试品溶液；另取他达拉非对照品适量(约10mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml置20ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，按外标法计算累积溶出度。

流动相：乙腈-0.1％三氟乙酸溶液(45:55，v:v)。

检测波长：285nm。

结果见表1。

表1：溶出度测定结果

2.有关物质测定：

分别称取实施例1和对比例1-对比例2制备的他达拉非片剂适量，加0.5％十二烷基硫酸钠溶液溶解并稀释，取续滤液作为供试品溶液，进行有关物质测定。结果见表2。

表2：有关物质测定结果

由表2可以看出，对比例1和对比2制备的他达拉非片其有关物质(单杂、总杂)的增长明显大于本发明所提供的他达拉非片。由此表明，本发明所提供的他达拉非片具有更优良的稳定性。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。