本发明涉及中药制剂技术领域，尤其是涉及一种小儿止咳糖浆及其制备方法。
背景技术
咳嗽是人体清除呼吸道内的分泌物或异物的保护性呼吸反射动作。虽然有其有利的一面，但剧烈长期咳嗽可导致呼吸道出血。在秋、冬之际，咳嗽多因外感风寒所致，患者常出现咳嗽、咽痒、鼻塞流涕、无汗等症。咳嗽是呼吸道疾病最常见的一种症状，部分原因是支气管炎，肺部感染等，慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘的转归预后因人而异。有些人可以很快恢复，但是有些人咳嗽会伴随很长时间，给人的正常生活带来不利影响，对于顽固性咳嗽，西医往往治标不治本，而且长期服用西药会对身体产生刺激性。而咳嗽一旦未得到及时有效的治疗，会导致慢性咳嗽，增加患者的痛苦，影响其生活和工作。
现有技术中，止咳糖浆可用于缓解与治疗咳嗽。药典收载的小儿止咳糖浆处方量均添加2-3g苯甲酸钠作为防腐剂。然而，苯甲酸钠是人工合成的防腐剂，小儿的神经系统及肝肾功能等均未发育完善，而苯甲酸钠用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌。并且，小儿止咳糖浆成品ph值在5.0-7.0之间，苯甲酸钠属于酸性防腐剂，最佳抑菌效果是ph值为4以下的药液，故苯甲酸钠在小儿止咳糖浆中防腐效果不佳。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种小儿止咳糖浆，所述止咳糖浆无需添加苯甲酸钠作为防腐剂，即可满足糖浆剂要求，以解决现有技术中存在的防腐剂添加对小儿身体造成损伤，并且防腐效果不佳的技术问题。
本发明的第二目的在于提供一种小儿止咳糖浆的制备方法，所述制备方法操作简便，条件温和；并且通过工艺优化，提高药液微生物控制水平，24个月微生物控制在国标限度范围内。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15-16份，
桔梗流浸膏2-4份，
氯化铵0.8-1.2份，
橙皮酊1.6-2份，
丁香提取物0.3-1.2份和/或迷迭香提取物0.3-2.5份。
本发明所述的小儿止咳糖浆中，添加特定量的迷迭香提取物和/或丁香提取物，无需添加苯甲酸钠，即可有效抑菌，并且对身体无害，避免小儿使用现有止咳糖浆摄入苯甲酸钠造成的危害。
并且，苯甲酸钠属于酸性防腐剂，在ph值为4以下的药液中具有较高的抑菌效果，而小儿止咳糖浆成品ph值在5.0-7.0之间，即便加入苯甲酸钠，对于小儿止咳糖浆的防腐效果也不佳。而本发明中，采用特定量的迷迭香提取物和/或丁香提取物，无需加入苯甲酸钠，即可获取优异的抑菌效果。
其中，迷迭香提取物和丁香提取物的用量对小儿止咳糖浆的抑菌效果具有重要作用。采用上述范围内的用量，能够使所述小儿止咳糖浆符合制剂标准要求。如在不同实施方式中，迷迭香提取物的用量可以为0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2份等等；丁香提取物的用量可以为0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、2.2份、2.3份、2.4份、2.5份等等。
优选的，所述组分包括丁香提取物0.3-1份和迷迭香提取物0.3-1份。
本发明分别单独采用特定量的迷迭香提取物和丁香提取物，可符合制剂标准要求；当同时采用两种提取物时，在上述配比范围内，能够有更优异的抑菌效果。
优选的，所述迷迭香提取物由含醇提取液提取得到的。更优选的，所述迷迭香提取物的浓度为每ml提取物中含1±0.2g生药，优选为每ml提取物中含1g迷迭香生药。
优选的，所述丁香提取物由含醇提取液提取得到的。更优选的，所述丁香提取物的浓度为每ml提取物中含0.5-2g生药，优选为每ml提取物中含1g丁香生药。
优选的，所述含醇提取液为含乙醇的提取液。更优选的，所述含醇提取液中，乙醇的体积分数为80-95％。
不同提取液提取得到的迷迭香提取物及丁香提取物成分不同，通过含醇提取液进行提取，得到的迷迭香提取物及丁香提取物的成分的抑菌效果最佳。
优选的，所述提取方法包括：采用体积分数为75±3％的乙醇溶液浸润迷迭香或丁香饮片粉，焖制20-60min；采用含醇提取液回流提取，浓缩至浓度为每ml提取物中含0.5-2g生药，即得。
优选的，浸润用的乙醇溶液与药粉的比例为1ml﹕(2.5-3.5)g，优选为1ml﹕3g。
优选的，回流提取时，采用4-8倍含醇提取液，每次提取1-2h；或者采用8-12倍含醇提取液索氏提取，提取3-5h。
优选的，所述组分还包括蔗糖60-70份。
在所述止咳糖浆中放置上述量的蔗糖，制备得到的止咳糖浆是一种高渗液体制剂，进一步抑制微生物滋生。
优选的，所述组分还包括可食用香料，所述可食用香料优选香兰素、草莓香精等。可食用香料的用量根据实际需求进行调整，如0.002-0.003份。
本发明还提供了一种小儿止咳糖浆的制备方法，包括如下步骤：
将甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊于水中混合均匀，离心、过滤，收集滤液；
向滤液中加入迷迭香提取物和/或丁香提取物、氯化铵，混合均匀，得到所述小儿止咳糖浆。
本发明的制备方法，通过离心过滤，滤液，减少药液包装前在空气中的等待时间，控制微生物水平。
优选的，所述离心的转速为10000-15000rpm/min。
采用上述离心转速，能够保证活性有效成分留存在滤液中，除去其它渣质。
优选的，所述滤液于100-103℃煮沸20-40min，冷却至40℃之下，再加入迷迭香提取物和/或丁香提取物、氯化铵。
通过大量实验，在上述温度下煮沸，能够杀灭微生物，并且不会破坏滤液中活性成分的效用。
优选的，将氯化铵预溶解于适量水中。
优选的，如原料组分中包含蔗糖，则将蔗糖溶解于水中，煮沸、放冷，加入甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊混合均匀。
优选的，如原料组分中包含可食用香精，则加入食用香精混合均匀。
优选的，加入迷迭香提取物和/或丁香提取物、氯化铵，混合均匀后，加入适量水混合均匀，即得。加水至小儿止咳糖浆中，氯化铵的浓度为(0.8-1.2)g/100ml。
优选的，所述方法还包括制剂灌装。更优选的，所述制剂灌装的方法包括：将所述小儿止咳糖浆冷却至30-40℃，经200目和300目双联过滤，灌装。
采用双联过滤，降低制备过程中微生物污染的风险。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明所述的小儿止咳糖浆，添加特定量的迷迭香提取物和/或丁香提取物，无需添加苯甲酸钠，即可有效抑菌，并且对身体无害，解决了现有技术中存在的防腐剂添加对小儿身体造成损伤，并且防腐效果不佳的技术问题；
(2)本发明所述的小儿止咳糖浆，通过添加一定量的蔗糖，使所述止咳糖浆是一种高渗液体制剂，进一步抑制微生物滋生；
(3)本发明所述的制备方法，操作简便，条件温和；并且通过工艺优化，提高药液微生物控制水平，24个月微生物控制在国标限度范围内。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、丁香提取物0.8份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氯化铵用适量水溶解，得到氯化铵溶液，备用；
(2)将蔗糖加入适量水中，煮沸，放冷至30-40℃，加入甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊，混合均匀，将混合液体通过管式高速离心机于10000-15000rpm/min的转速下离心过滤，收集滤液；
(3)将滤液于100-103℃煮沸30min，然后冷却至40℃以下，加入丁香提取物，加入氯化铵溶液、香兰素，加水至药液中氯化铵的浓度为1g/100ml，混合均匀后，得到所述小儿止咳糖浆。
其中，步骤(1)和(2)无顺序限制，先后或同时进行均可。
本实施例所述的丁香提取物的制备方法，步骤如下：
将丁香饮片粉碎，药粉过1-4号筛得到粗粉，粗粉在hdpe袋内用体积分数为75％的乙醇浸润，浸润用的乙醇溶液与药粉的比例为1ml﹕3g，焖制30min后，用6倍体积的体积分数为90％的乙醇溶液对浸润的药粉进行75-80℃回流提取3次，每次1.5h，提取后得到的液体于75℃以下浓缩至每ml含丁香生药1g，得到丁香提取物。
实施例2
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、迷迭香提取物1.5份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氯化铵用适量水溶解，得到氯化铵溶液，备用；
(2)将蔗糖加入适量水中，煮沸，放冷至30-40℃，加入甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊，混合均匀，将混合液体通过管式高速离心机于10000-15000rpm/min的转速下离心过滤，收集滤液；
(3)将滤液于100-103℃煮沸30min，然后冷却至40℃以下，加入迷迭香提取物，加入氯化铵溶液、香兰素，加水至药液中氯化铵的浓度为1g/100ml，混合均匀后，得到所述小儿止咳糖浆。
本实施例所述的迷迭香提取物的制备方法，步骤如下：
将迷迭香饮片粉碎，药粉过1-4号筛得到粗粉，粗粉在hdpe袋内用体积分数为75％的乙醇浸润，浸润用的乙醇溶液与药粉的比例为1ml﹕3g，焖制30min后，用10倍体积的体积分数为90％的乙醇溶液对浸润的药粉进行索氏回流提取4h，温度在75-80℃，提取后得到的液体75℃以下浓缩至每ml含迷迭香生药1g，得到迷迭香提取物。
实施例3
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、丁香提取物0.5份、迷迭香提取物0.8份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氯化铵用适量水溶解，得到氯化铵溶液，备用；
(2)将蔗糖加入适量水中，煮沸，放冷至30-40℃，加入甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊，混合均匀，将混合液体通过管式高速离心机于10000-15000rpm/min的转速下离心过滤，收集滤液；
(3)将滤液于100-103℃煮沸30min，然后冷却至40℃以下，加入丁香提取物和迷迭香提取物，加入氯化铵溶液、香兰素，加水至药液中氯化铵的浓度为1g/100ml，混合均匀后，得到所述小儿止咳糖浆。
实施例4
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、丁香提取物0.3份、迷迭香提取物1份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法参考实施例3中所述的制备方法。
实施例5
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、丁香提取物1份、迷迭香提取物0.3份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法参考实施例3中所述的制备方法。
实施例6
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、丁香提取物0.3份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法参考实施例1中所述的制备方法。
实施例7
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、迷迭香提取物0.3份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法参考实施例2中所述的制备方法。
实施例8
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、迷迭香提取物2.5份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法参考实施例2中所述的制备方法。
实施例9
本实施例所述的小儿止咳糖浆，主要由按重量份数计的如下组分制得：
甘草流浸膏15份、桔梗流浸膏3份、氯化铵1份、橙皮酊2份、丁香提取物1.2份、蔗糖65份、香兰素0.0025份。
本实施例所述的小儿止咳糖浆的制备方法参考实施例1中所述的制备方法。
实施例10
本实施例参考实施例1，区别仅在于，制备方法中，不采用离心过滤，通过静置取上清液。
实验例1
为了说明本发明各实施例制备得到的小儿止咳糖浆的微生物限度，进行以下测试。
测试设备：微生物限度检测仪，型号yt-x301；
生物安全柜：型号bsc-1300iia2；
需氧菌培养箱：型号shp-450生化，培养温度30-35℃；
霉菌和酵母菌培养箱：型号shp-350生化，培养温度20-25℃；
抑制剂培养箱：型号shp-450生化，培养温度30-35℃；型号shp-350生化，培养温度42-44℃；
阳性菌培养箱：型号dvp-9272电热恒温，培养温度30-35℃；型号shp-150生化，培养温度42-44℃。
进行测试的供试液的制备方法为：分别取各实施例的糖浆10ml，加入ph为7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，制备成浓度为10-1的供试液，备用。
采用薄膜过滤法进行检测。
需氧菌总数检查：在微生物限度检查仪上装好滤膜、烧杯，先在滤杯内装50ml的0.9％无菌氯化钠溶液，再取供试液10ml装入滤杯，与冲洗液一起过滤，滤后再用50ml的0.9％无菌氯化钠溶液冲洗滤膜，去除滤膜，菌面朝上贴于胰酪大豆胨琼脂培养基平板上，倒置培养，计数。
霉菌和酵母菌总数检查：同需氧菌的检查操作制备滤膜，菌面朝上贴于沙氏葡萄琼脂培养基平板上，倒置培养，计数。
采用上述方法，需氧菌在30-35℃培养3d，霉菌和酵母菌在20-25℃培养5d，测试结果见表1。
表1不同糖浆的需氧菌、霉菌和酵母菌的检查结果(单位：cfu/ml)
为了对比说明本发明各实施例制备得到的小儿止咳糖浆的抑菌效果，进行以下测试。
测试方法为：取上述制备好的供试液10ml接种至100ml的胰酪大豆胨液体培养基中，混匀，于30-35℃培养18-24h，取培养物1ml接种至100ml麦康凯液体培养基中，42-44℃培养24-48h。取麦康凯液培养物划线接种于麦康凯琼脂培养基平板上，30-35℃培养48h，依2015版药典法检查，均未检出大肠埃希菌。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。