本发明属于三类医疗器械
技术领域：
，涉及一种可展开的植入类假体，尤其涉及一种血管支架及其制备方法。
背景技术：
：目前，支架介入术是治疗心血管疾病的主要手段之一，主要是应用于血管疾病引起的血管管腔狭窄或栓塞治疗，从而改善血流通畅以达到改善或治疗疾病的目的。支架介入术的治疗效果取决于血管支架材料的选择。性能理想的血管支架材料是提高手术成功率和治疗效果，减轻患者痛苦的有力保障。现有技术中常用的支架材料主要包括不可降解血管支架材料和可降解血管支架材料。不可降解血管支架材料主要有不锈钢、钴、钽和镍钛合金，这些金属支架材料在人体内不可降解，需要永久保留体内，增加了引发再狭窄的风险程度，易造成血管壁损伤，且易导致血栓形成。可降解血管支架材料对人体无刺激，可减少晚期支架内再狭窄风险，不影响病变后续处理，不产生尾影，大大减轻了患者对植入体的心理压力，缩短了抗血小板药物适用时长。但现有技术中的可降解血管支架材料机械性能不足，强度、耐氧化性能和韧性均较差，在体内降解速度太快，不利于血管恢复，且在降解过程中会产生一定的炎症反应。因此，开发一种兼顾机械力学性能、良好的降解性能、生物相容性优异，使用安全可靠的血管支架材料势在必行。技术实现要素：为了克服现有技术中的缺陷，本发明旨在提供一种生物相容性好，机械力学性能和可降解性能优异，使用安全可靠的血管支架材料，以有效解决传统可降解血管支架材料或多或少存在的机械力学性能不足，强度、耐氧化性能和韧性均较差，在体内降解速度太快，不利于血管恢复，且在降解过程中会产生一定的炎症反应的技术问题，同时提供其制备方法。本发明通过以下方案实现：一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ将马来酸亚胺端基聚己内酯与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯溶于高沸点溶剂反应，制备氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；ⅱ将氯代马来酸亚胺端基聚己内酯、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯、2-甲基乳酸烯丙酯、引发剂加入到n-甲基吡咯烷酮中反应，得到共聚物；ⅲ用壳聚糖在乙酸溶液中修饰共聚物；ⅳ将2,5-呋喃二甲酸、乙二醇加入二甲亚砜中，与二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶反应，合成呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将壳聚糖修饰共聚物、呋喃基聚酯类缩聚物溶于混合溶剂，再进行静电纺丝，得到血管支架材料。更进一步的，一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ氯代马来酸亚胺端基聚己内酯的制备：在氮气或惰性气体氛围下，将马来酸亚胺端基聚己内酯与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯溶于高沸点溶剂中形成溶液，后将溶液加入到装有回流冷凝管、电动搅拌器的三口瓶中，在120-130℃下回流搅拌反应10-12小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；ⅱ共聚物的制备：将经过步骤ⅰ制备得到的氯代马来酸亚胺端基聚己内酯、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯、2-甲基乳酸烯丙酯、引发剂加入到n-甲基吡咯烷酮中，在氮气或惰性气体氛围下搅拌反应70-80℃下搅拌反应4-6小时，后在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱70-80℃下烘至恒重，得到共聚物；ⅲ壳聚糖修饰共聚物：将经过步骤ⅱ制备得到的共聚物、壳聚糖加入到质量分数为5-10％的乙酸溶液中，在50-60℃下搅拌反应8-10小时，后加入氨水，调节溶液至中性，后旋蒸除去溶剂，再用乙醇洗粗产物3-5次，最后置于真空干燥箱90-100℃干燥至恒重，得到壳聚糖修饰共聚物；ⅳ呋喃基聚酯类缩聚物的合成：将2,5-呋喃二甲酸、乙二醇加入二甲亚砜中后，再向其中加二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶，在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌1-2小时，再在150-170℃下搅拌反应18-22小时，反应结束后，在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱中70-80℃下烘15-20小时，得到呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将经过步骤ⅲ制备得到的壳聚糖修饰共聚物、经过步骤ⅳ制备得到的呋喃基聚酯类缩聚物溶于混合溶剂中，加热至150-180℃，搅拌回流20-30分钟，后冷却至室温，得到混合溶液，再将混合溶液进行静电纺丝，得到血管支架材料。优选地，步骤ⅰ中所述马来酸亚胺端基聚己内酯、(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯、高沸点溶剂的质量比为20:1:(40-50)。优选地，所述高沸点溶剂选自二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。优选地，步骤ⅱ中所述氯代马来酸亚胺端基聚己内酯、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯、2-甲基乳酸烯丙酯、引发剂、n-甲基吡咯烷酮的质量比为2:1:1:(0.02-0.04):(20-25)。优选地，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的至少一种。优选地，所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的一种。优选地，步骤ⅲ中所述共聚物、壳聚糖、乙酸溶液的质量比为1:(0.5-0.8):(8-12)。优选地，步骤ⅳ中所述2,5-呋喃二甲酸、乙二醇、二甲亚砜、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的质量比为2.5:1:(15-20):(0.4-0.6):0.3。优选地，步骤ⅴ中所述壳聚糖修饰共聚物、呋喃基聚酯类缩聚物、有机溶剂的质量比为1:2:(10-15)。优选地，所述混合溶剂是四氢呋喃、水、乙酸按质量比5:5:1混合而成。优选地，所述静电纺丝的参数如下：纺丝电压5-15kv，推进速度0.5-2ml/h，接收距离为15-35cm。一种血管支架材料，采用上述血管支架材料的制备方法制备而成。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：1)本发明提供的血管支架材料的制备方法，简单易操作，反应条件温和，原料易得，价格低廉，临床实用性好。2)本发明提供的血管支架材料，有效解决了传统可降解血管支架材料或多或少存在的机械力学性能不足，强度、耐氧化性能和韧性均较差，在体内降解速度太快，不利于血管恢复，且在降解过程中会产生一定的炎症反应的技术问题，具有生物相容性好，机械力学性能和可降解性能优异，使用安全可靠的优点。3)本发明提供的血管支架材料，采用加聚物和缩聚物共混纺丝而成，兼顾了两种聚合物的优势，两者相容性好，却又保留合适的空隙率，加上各自良好的机械力学性能，增强了其在实际应用中的可能性和成功率。4)本发明提供的血管支架材料，结合了壳聚糖、聚己内酯、乙二醇这些生物相容性好、可生物降解材料的优点，显示出更低的溶血指数，增强了安全性，有效降低了临床应用中受到高免疫原性反应的限制，减少了移植的失败，且各结构均以化学键连接，增加了材料的稳定性；引入呋喃、马来酸结构，提高了材料的力学性能，各成分和结构协同作用，提高了支架材料的综合性能。具体实施方式为了使本
技术领域：
人员更好地理解本发明的技术方案，并使本发明的上述特征、目的以及优点更加清晰易懂，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本发明下述实施例中所述马来酰亚胺端基聚己内酯为预先制备，制备方法参考：zhang,m.j.；liu,h.h.；shao,w.；miao,k.；zhao,y.l.synthesisandpropertiesofmulticleavableamphiphilicdendriticcomblikeandtoothbrushlikecopolymerscomprisingalternatingpegandpclgrafts.macromolecules,2013,46,1325-1336；其他原料来自于上海泉昕进出口贸易有限公司。实施例1一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ氯代马来酸亚胺端基聚己内酯的制备：在氮气氛围下，将马来酸亚胺端基聚己内酯20g与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯1g溶于二甲亚砜40g中形成溶液，后将溶液加入到装有回流冷凝管、电动搅拌器的三口瓶中，在120℃下回流搅拌反应10小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；ⅱ共聚物的制备：将经过步骤ⅰ制备得到的氯代马来酸亚胺端基聚己内酯10g、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯5g、2-甲基乳酸烯丙酯5g、偶氮二异丁腈0.1g加入到n-甲基吡咯烷酮100g中，在氮气氛围下搅拌反应70℃下搅拌反应4小时，后在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱70℃下烘至恒重，得到共聚物；ⅲ壳聚糖修饰共聚物：将经过步骤ⅱ制备得到的共聚物10g、壳聚糖5g加入到质量分数为5％的乙酸溶液80g中，在50℃下搅拌反应8小时，后加入氨水，调节溶液至中性，后旋蒸除去溶剂，再用乙醇洗粗产物3次，最后置于真空干燥箱90℃干燥至恒重，得到壳聚糖修饰共聚物；ⅳ呋喃基聚酯类缩聚物的合成：将2,5-呋喃二甲酸25g、乙二醇10g加入二甲亚砜150g中后，再向其中加二环己基碳二亚胺4g、4-二甲氨基吡啶3g，在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌1小时，再在150℃下搅拌反应18小时，反应结束后，在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱中70℃下烘15小时，得到呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将经过步骤ⅲ制备得到的壳聚糖修饰共聚物10g、经过步骤ⅳ制备得到的呋喃基聚酯类缩聚物20g溶于混合溶剂100g中，加热至150℃，搅拌回流20分钟，后冷却至室温，得到混合溶液，再将混合溶液进行静电纺丝，得到血管支架材料。所述混合溶剂是四氢呋喃、水、乙酸按质量比5:5:1混合而成。所述静电纺丝的参数如下：纺丝电压5kv，推进速度0.5ml/h，接收距离为15cm。一种血管支架材料，采用上述血管支架材料的制备方法制备而成。实施例2一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ氯代马来酸亚胺端基聚己内酯的制备：在氦气氛围下，将马来酸亚胺端基聚己内酯20g与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯1g溶于n,n-二甲基甲酰胺42g中形成溶液，后将溶液加入到装有回流冷凝管、电动搅拌器的三口瓶中，在123℃下回流搅拌反应10.5小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；ⅱ共聚物的制备：将经过步骤ⅰ制备得到的氯代马来酸亚胺端基聚己内酯10g、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯5g、2-甲基乳酸烯丙酯5g、偶氮二异庚腈0.13g加入到n-甲基吡咯烷酮105g中，在氦气氛围下搅拌反应72℃下搅拌反应4.5小时，后在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱73℃下烘至恒重，得到共聚物；ⅲ壳聚糖修饰共聚物：将经过步骤ⅱ制备得到的共聚物10g、壳聚糖6g加入到质量分数为6％的乙酸溶液95g中，在53℃下搅拌反应8.5小时，后加入氨水，调节溶液至中性，后旋蒸除去溶剂，再用乙醇洗粗产物4次，最后置于真空干燥箱93℃干燥至恒重，得到壳聚糖修饰共聚物；ⅳ呋喃基聚酯类缩聚物的合成：将2,5-呋喃二甲酸25g、乙二醇10g加入二甲亚砜165g中后，再向其中加二环己基碳二亚胺4.5g、4-二甲氨基吡啶3g，在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌1.3小时，再在155℃下搅拌反应18.5小时，反应结束后，在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱中73℃下烘16.5小时，得到呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将经过步骤ⅲ制备得到的壳聚糖修饰共聚物10g、经过步骤ⅳ制备得到的呋喃基聚酯类缩聚物20g溶于混合溶剂125g中，加热至165℃，搅拌回流23分钟，后冷却至室温，得到混合溶液，再将混合溶液进行静电纺丝，得到血管支架材料。所述混合溶剂是四氢呋喃、水、乙酸按质量比5:5:1混合而成。所述静电纺丝的参数如下：纺丝电压8kv，推进速度1ml/h，接收距离为20cm。一种血管支架材料，采用上述血管支架材料的制备方法制备而成。实施例3一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ氯代马来酸亚胺端基聚己内酯的制备：在氖气氛围下，将马来酸亚胺端基聚己内酯20g与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯1g溶于n-甲基吡咯烷酮45g中形成溶液，后将溶液加入到装有回流冷凝管、电动搅拌器的三口瓶中，在125℃下回流搅拌反应11小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；ⅱ共聚物的制备：将经过步骤ⅰ制备得到的氯代马来酸亚胺端基聚己内酯20g、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯10g、2-甲基乳酸烯丙酯10g、偶氮二异丁腈0.3g加入到n-甲基吡咯烷酮230g中，在氖气氛围下搅拌反应75℃下搅拌反应5小时，后在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱75℃下烘至恒重，得到共聚物；ⅲ壳聚糖修饰共聚物：将经过步骤ⅱ制备得到的共聚物10g、壳聚糖6.5g加入到质量分数为7％的乙酸溶液105g中，在56℃下搅拌反应9小时，后加入氨水，调节溶液至中性，后旋蒸除去溶剂，再用乙醇洗粗产物4次，最后置于真空干燥箱96℃干燥至恒重，得到壳聚糖修饰共聚物；ⅳ呋喃基聚酯类缩聚物的合成：将2,5-呋喃二甲酸25g、乙二醇10g加入二甲亚砜180g中后，再向其中加二环己基碳二亚胺5g、4-二甲氨基吡啶3g，在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌1.6小时，再在160℃下搅拌反应20小时，反应结束后，在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱中75℃下烘18小时，得到呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将经过步骤ⅲ制备得到的壳聚糖修饰共聚物10g、经过步骤ⅳ制备得到的呋喃基聚酯类缩聚物20g溶于混合溶剂130g中，加热至170℃，搅拌回流26分钟，后冷却至室温，得到混合溶液，再将混合溶液进行静电纺丝，得到血管支架材料。所述混合溶剂是四氢呋喃、水、乙酸按质量比5:5:1混合而成。所述静电纺丝的参数如下：纺丝电压10kv，推进速度1.2ml/h，接收距离为25cm。一种血管支架材料，采用上述血管支架材料的制备方法制备而成。实施例4一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ氯代马来酸亚胺端基聚己内酯的制备：在氩气氛围下，将马来酸亚胺端基聚己内酯20g与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯1g溶于高沸点溶剂48g中形成溶液，后将溶液加入到装有回流冷凝管、电动搅拌器的三口瓶中，在128℃下回流搅拌反应11.5小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；所述高沸点溶剂是二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮按质量比1:2:1混合而成的混合物；ⅱ共聚物的制备：将经过步骤ⅰ制备得到的氯代马来酸亚胺端基聚己内酯20g、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯10g、2-甲基乳酸烯丙酯10g、引发剂0.35g加入到n-甲基吡咯烷酮245g中，在氩气氛围下搅拌反应78℃下搅拌反应5.5小时，后在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱78℃下烘至恒重，得到共聚物；所述引发剂是偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈按质量比3:5混合而成；ⅲ壳聚糖修饰共聚物：将经过步骤ⅱ制备得到的共聚物10g、壳聚糖7.8g加入到质量分数为9％的乙酸溶液115g中，在58℃下搅拌反应9.5小时，后加入氨水，调节溶液至中性，后旋蒸除去溶剂，再用乙醇洗粗产物5次，最后置于真空干燥箱95℃干燥至恒重，得到壳聚糖修饰共聚物；ⅳ呋喃基聚酯类缩聚物的合成：将2,5-呋喃二甲酸25g、乙二醇10g加入二甲亚砜194g中后，再向其中加二环己基碳二亚胺5.8g、4-二甲氨基吡啶3g，在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌1.8小时，再在168℃下搅拌反应21.5小时，反应结束后，在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱中79℃下烘19小时，得到呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将经过步骤ⅲ制备得到的壳聚糖修饰共聚物10g、经过步骤ⅳ制备得到的呋喃基聚酯类缩聚物20g溶于混合溶剂145g中，加热至178℃，搅拌回流29分钟，后冷却至室温，得到混合溶液，再将混合溶液进行静电纺丝，得到血管支架材料。所述混合溶剂是四氢呋喃、水、乙酸按质量比5:5:1混合而成。所述静电纺丝的参数如下：纺丝电压13kv，推进速度1.8ml/h，接收距离为33cm。一种血管支架材料，采用上述血管支架材料的制备方法制备而成。实施例5一种血管支架材料的制备方法，包括如下步骤：ⅰ氯代马来酸亚胺端基聚己内酯的制备：在氮气氛围下，将马来酸亚胺端基聚己内酯20g与(e,z)-1,4-二氯-1,3-丁二烯1g溶于n-甲基吡咯烷酮50g中形成溶液，后将溶液加入到装有回流冷凝管、电动搅拌器的三口瓶中，在130℃下回流搅拌反应12小时，后旋蒸除去溶剂，得到氯代马来酸亚胺端基聚己内酯；ⅱ共聚物的制备：将经过步骤ⅰ制备得到的氯代马来酸亚胺端基聚己内酯10g、d-葡糖糖酸2-丙烯-1-酯5g、2-甲基乳酸烯丙酯5g、偶氮二异庚腈0.2g加入到n-甲基吡咯烷酮125g中，在氮气氛围下搅拌反应80℃下搅拌反应6小时，后在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱80℃下烘至恒重，得到共聚物；ⅲ壳聚糖修饰共聚物：将经过步骤ⅱ制备得到的共聚物10g、壳聚糖8g加入到质量分数为10％的乙酸溶液120g中，在60℃下搅拌反应10小时，后加入氨水，调节溶液至中性，后旋蒸除去溶剂，再用乙醇洗粗产物5次，最后置于真空干燥箱100℃干燥至恒重，得到壳聚糖修饰共聚物；ⅳ呋喃基聚酯类缩聚物的合成：将2,5-呋喃二甲酸25g、乙二醇10g加入二甲亚砜200g中后，再向其中加二环己基碳二亚胺6g、4-二甲氨基吡啶3g，在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌2小时，再在170℃下搅拌反应22小时，反应结束后，在丙酮中沉出，将沉出的聚合物置于真空干燥箱中80℃下烘20小时，得到呋喃基聚酯类缩聚物；ⅴ支架的成型：将经过步骤ⅲ制备得到的壳聚糖修饰共聚物10g、经过步骤ⅳ制备得到的呋喃基聚酯类缩聚物20g溶于混合溶剂150g中，加热至180℃，搅拌回流30分钟，后冷却至室温，得到混合溶液，再将混合溶液进行静电纺丝，得到血管支架材料。所述混合溶剂是四氢呋喃、水、乙酸按质量比5:5:1混合而成。所述静电纺丝的参数如下：纺丝电压15kv，推进速度2ml/h，接收距离为35cm。一种血管支架材料，采用上述血管支架材料的制备方法制备而成。对比例市售血管支架材料，主要成分为聚乳酸，购于浙江某公司。将实施例1-5及对比例所制得血管支架材料的性能进行测试，测试结果见表1，测试方法如下：(1)生物相容性皮下包埋试验：用于切片观察的样品为10mmxl0mm的膜材料。将膜与周围组织一同取出，置入福尔马林溶液中固定，进行石蜡切片、苏木精-伊红染色，分别于40倍及100倍光学显微镜下观察材料周围炎症反应。3次随机计数视野内切片材料周围组织单位面积内的炎性细胞数量，取平均值为该切片炎性细胞数量。(2)体内降解拉伸测试：拉伸测试采用英国instron公司的instron5565型静力材料试验机，感应器载荷量500n。设置拉伸速度为5mm/min，在25℃，相对湿度50％的环境下对样品进行测试。(3)溶血性：按照isotr7405进行测试。表1测试项目200天后炎症细胞数量拉伸强度溶血性单位×103个mpa％实施例11.0450.05实施例20.9470.05实施例30.8490.04实施例40.8500.03实施例50.6520.02对比例3.5250.45从表1可以看出，本发明公开的血管支架材料具有更加优异的力学性能、血液相容性和生物相容性。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。当前第1页12