翻转经导管瓣膜和方法与流程

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年7月25日提交的临时申请系列第61/675,744号的优先权，其全部内容以参见的方式引入本文。

本发明总体上涉及假体瓣膜，并且更具体地涉及用于经导管递送的瓣叶型假体瓣膜装置、系统和方法。

背景技术：

相对于心内直视手术程序，可以经由导管在血管内递送的经导管假体瓣膜能够帮助最小化病人的创伤。心内直视手术涉及对病人较大的创伤，同时具有伴随的发病和延长的恢复期。经由导管递送到受区的瓣膜避免了心内直视手术的创伤，并且可以对患重病或虚弱得不能在心内直视手术中存活下来的病人执行。

用当前有效的经导管瓣膜和相关联的递送导管(一起称为递送系统)的经导管瓣膜植入具有很多手术相关的并发症。已注意到对周围血管系统的创伤以及对升主动脉和降主动脉的剖切。该创伤与递送系统的相对较大直径部分地相关联。可以通过最小化递送系统的直径以便于最小化此类创伤，递送系统的直径由相关联的递送导管上的瓣膜轮廓部分地决定。

减小位于递送导管上的假体心脏瓣膜的轮廓在技术上是困难的。例如，直径为23mm的主动脉假体瓣膜可能需要行进穿过直径为10mm的血管系统以到达部署部位。此需要瓣膜以较小直径压缩到递送导管上，使得瓣膜和递送导管具有稍小于10mm的直径。

瓣膜的轮廓部分地取决于瓣膜部件。一些经导管瓣膜装置包括具有安装于管形金属框架内部的柔性瓣叶的瓣膜。金属瓣架可以从部署前的压缩直径自膨胀或气囊膨胀到部署后的功能直径。递送系统的直径部分地取决于瓣架内的压缩瓣叶当安装在递送导管上时的最终厚度。

经导管瓣膜在血管内放置后必须能够牢固地联接到植入部位的组织孔口，以避免例如放置后瓣膜脱开或迁移。以与组织孔口推动接合的方式放置的瓣架的相对高的环绕强度通常便于将该瓣膜联接到该植入部位。

已研发生物瓣膜，这些生物瓣膜尝试模拟天然瓣膜的功能和性能。柔性瓣叶由诸如牛心包等生物组织制成。在一些瓣膜设计中，生物组织缝在相对刚性的瓣架上，该瓣架支承瓣叶并当植入后提供尺寸稳定性。虽然生物瓣膜可以在短时间内提供优良的血液动力性能和生物力学性能，但是它们易于钙化和尖瓣撕裂，或其它失效模式，因此需要重新运行和更换。

已尝试使用诸如聚氨酯或其它等合成材料作为用于生物组织的代替品，以提供更耐用的柔性瓣叶假体瓣膜，柔性假体瓣叶在本文中称为合成瓣叶假体瓣膜(slv)。然而，合成瓣叶瓣膜没有变为有效的瓣膜替代选项，因为它们会由于次优设计和缺少耐用合成材料而过早失效。

已使用多种制造技术来将瓣叶联接到瓣架，这些技术包括将各个瓣叶缝到瓣架(生物的或合成的)，以及(仅对于合成瓣叶)将聚合材料注射成型和浸涂到瓣架上。在各种情形中，所得的瓣叶支承在瓣架上，并且限定舌片和允许舌片移动的自由边缘，该舌片具有安装边缘，在安装边缘处，该瓣叶联接到瓣架。该舌片在流体压力的影响下移动。在工作中，当上游流体压力大于下游流体压力时，瓣叶打开，并且当下游流体压力大于上游流体压力时，瓣叶关闭。瓣叶的自由边缘在下游流体压力的影响下合上，从而关闭瓣膜，以防止下游血液倒流通过瓣膜。

在瓣叶打开和关闭的重复载荷下的瓣膜耐用性部分取决于瓣叶和瓣架之间的载荷分布。另外，当处于关闭位置时，大部分载荷施加在瓣叶上。瓣叶可能会例如在安装边缘处发生机械失效，在安装边缘处，柔性瓣叶由相对刚性的瓣架支承。瓣叶打开和关闭的重复载荷会致使由于疲劳、蠕变或其它机制导致的材料失效，此失效部分地取决于瓣叶材料。在安装边缘处的机械失效特别地常发生于合成瓣叶。

需要一种耐用的经导管假体瓣膜，该瓣膜可压缩到较小直径并能够在血管内递送。

技术实现要素：

所述实施例涉及一种用于瓣膜置换(诸如心脏瓣膜置换)的装置、系统和方法。更具体地，所述实施例涉及具有多件式支承构件或瓣架的柔性瓣叶瓣膜装置和系统，以及制造和递送所述瓣膜装置的方法。

根据一实施例，瓣膜包括瓣叶框架、主体框架和适于该瓣膜的尺寸和功能的任意数量的瓣叶，瓣膜具有塌缩构造和膨胀构造。在其他实施例中，瓣膜包括翻转构造和非翻转构造。

根据一实施例，设置有包括由薄膜联接的主体框架和瓣叶框架的经导管瓣膜。主体框架具有限定主体框架腔的大致管形形状。瓣叶框架具有限定多个u形部的大致环形形状，各u部限定基部和多个柱。主体框架与瓣叶框架同轴延伸、相邻且相互间隔开。各u形部的基部位于该主体框架的主体框架第一端附近、但不与该主体框架第一端接触，其中瓣叶框架的u形部远离该主体框架延伸，并且柱远离该主体框架延伸，柱位于主体框架第一端的远侧。该薄膜跨过u形部和主体框架，并且在u形部和主体框架之间延伸。在u形部和主体框架之间延伸的薄膜限定折叠区。跨过各u形部延伸的薄膜限定瓣叶。该瓣叶框架可操作成通过绕折叠区转动到这样的位置以翻转到翻转位置，即，在所述位置中，瓣叶框架至少部分同轴地、至少部分设置在主体框架腔中，其中，每个瓣叶都能够在打开和关闭位置之间运动。

根据一实施例，设置有包括由薄膜联接的主体框架和瓣叶框架的经导管瓣膜。主体框架限定大致管形形状。瓣叶框架限定大致环形形状。瓣叶框架相对于主体框架同轴设置，远离主体框架延伸并与该主体框架间隔开，从而在瓣叶框架和主体框架之间限定有折叠区。瓣叶框架限定多个u形部，各u形部限定基部和多个柱。各u形部的基部位于该主体框架的主体框架第一端附近、但不与该主体框架的主体框架第一端接触，其中瓣叶框架的u形部远离该主体框架延伸，并且柱远离该主体框架延伸，各柱位于主体框架第一端的远侧。薄膜跨过主体框架和瓣叶框架并且在主体框架和瓣叶框架之间延伸，该薄膜桥接该折叠区并将主体框架联接到瓣叶框架。瓣叶框架和薄膜限定设置在每个u形部中的多个瓣叶，每个瓣叶具有瓣叶自由边缘。瓣叶框架可操作成沿折叠区翻转，以将瓣叶框架至少部分地设置在主体框架中并限定瓣膜，其中，瓣叶自由边缘抵接于相邻的瓣叶自由边缘，并且能够在打开位置和关闭位置之间运动。

根据一实施例，提供一种包括递送导管和经导管瓣膜的经导管瓣膜递送系统，该经导管瓣膜具有由薄膜联接的主体框架和瓣叶框架。主体框架具有限定主体框架腔的大致管形形状。瓣叶框架具有限定多个u形部的大致环形，每个u部限定基部和多个柱。主体框架与瓣叶框架同轴延伸、相邻且相互间隔开。各u形部的基部位于该主体框架的主体框架第一端附近、但不与该主体框架的主体框架第一端接触，其中瓣叶框架的u形部远离该主体框架延伸，并且柱远离该主体框架延伸，各柱位于主体框架第一端的远侧。该薄膜跨过u形部和主体框架并且在u形部和主体框架之间延伸。在u形部和主体框架之间延伸的薄膜限定折叠区。跨过各u形部延伸的薄膜限定瓣叶。该瓣叶框架可操作成通过绕折叠区转动到这样的位置来翻转到翻转位置，即，在所述位置中，瓣叶框架至少部分同轴地、至少部分设置在主体框架腔中，其中，每个瓣叶都能够在打开和关闭位置之间运动。该经导管瓣膜包括塌缩构造和膨胀构造。递送导管可操作成使经导管瓣膜行进到植入部位。

根据另一实施例，经导管瓣膜置换系统包括瓣膜和导管，该瓣膜具有瓣叶框架、主体框架和任意数量的瓣叶，其中，该瓣膜包括塌缩构造和膨胀构造。该系统还可以包括翻转装置，以将瓣膜从翻转构造过渡到非翻转构造。

根据另一实施例，制造经导管瓣膜的方法包括用本文所述的生物材料同时或顺序地联接瓣叶框架和主体框架，并且因此，也形成瓣叶。

其他方法可以包括通过血管内手术递送经导管瓣膜，该瓣膜包括瓣叶框架、主体框架和任意数量的瓣叶，并具有塌缩构造和膨胀构造。该方法可以包括一旦经导管瓣膜处于其植入部位时就翻转该瓣膜。

根据另一实施例，一种经导管瓣膜的递送方法包括将处于塌缩构造的经导管瓣膜装载到具有近端和远端的细长柔性导管的远侧部段上，将经导管瓣膜在血管内递送到天然瓣口，将经导管瓣膜膨胀到天然瓣膜内，并且将瓣叶框架翻转到经导管瓣膜的主体框架腔中。设置有包括由薄膜联接的主体框架和瓣叶框架的经导管瓣膜。主体框架具有限定主体框架腔的大致管形形状。瓣叶框架具有限定多个u形部的大致环形形状，各u部限定基部和多个柱。主体框架与瓣叶框架同轴延伸、相邻且相互间隔开。各u形部的基部位于该主体框架的主体框架第一端附近并、但不与该主体框架第一端接触，其中瓣叶框架的u形部远离该主体框架延伸，并且柱远离该主体框架延伸，各柱位于主体框架第一端的远侧。该薄膜跨过u形部和主体框架并且在u形部和主体框架之间延伸。在u形部和主体框架之间延伸的薄膜限定折叠区。跨过各u形部延伸的薄膜限定瓣叶。该瓣叶框架可操作成通过绕折叠区转动到如下位置而翻转到翻转位置，即在所述位置中，瓣叶框架至少部分同轴地、至少部分地设置在主体框架腔中，其中，每个瓣叶都能够在打开和关闭位置之间运动。

附图说明

附图被包括以提供对本发明的进一步理解，并被包含到本说明书中且构成其一部分，并且示出本文所述的实施方式，并与说明书描述一起用于解释本公开所讨论的原理。

图1a是处于非翻转构造的两件式瓣膜的实施例的侧视图；

图1b是处于翻转构造的图1a的两件式瓣膜的实施例的侧视图；

图1c是处于翻转构造的图1a的两件式瓣膜的实施例的立体图；

图1d是处于膨胀构造的瓣膜的视图；

图1e是处于压缩构造的瓣膜的视图；

图2是展开成平坦定向的图1a的两件式瓣膜的实施例的视图；

图3a是处于打开构造的图1a的两件式瓣膜的实施例的轴向视图；

图3b是处于关闭构造的图1a的两件式瓣膜的实施例的侧视图；

图3c是图1b的已翻转的两件式瓣膜的实施例的侧向剖视图。

图4是解剖体中的递送系统的实施例的侧视图；

图5a是安装在递送导管上的两件式瓣膜的实施例的剖视图；

图5b是翻转件的实施例的侧视图；

图5c是图5b的翻转件的实施例的侧视图；

图6是用于将线材形成为瓣叶框架的卷绕夹具的实施例的立体图；

图7是根据一实施例的组件心轴上的瓣膜组件的侧视图；

图8a是根据一实施例的用于形成瓣叶的两件式心轴上的瓣膜组件的侧视图；

图8b是用于形成图8a的实施例的瓣叶的两件式心轴的侧视图；

图9a是根据本发明一实施例的eptfe的扫描电子显微图像；

图9b是根据本发明另一实施例的eptfe的扫描电子显微图像；以及

图9c是图9b的eptfe的扫描电子显微图像的高倍放大图。

具体实施方式

本领域的技术人员将容易理解，本发明的各方面可通过任何数量的方法和构造成执行预期功能的设备来实现。换句话说，其它方法和设备可被包含在这里以执行预期功能。还应注意，本文中的附图并不是全部按比例绘制的，而可能是放大的以显示本发明的各个方面，因此，在此方面，附图不应解释为限制本发明。

尽管可结合各种原理和理念来描述本文的各实施例，但所述各实施例不应受理论的限制。例如，本文结合假体瓣膜、更具体地结合假体心脏瓣膜来描述各实施例。然而，在本发明的范围内的实施例可以应用于具有相似结构和/或功能的任何瓣膜或机制。另外，在本发明的范围内的实施例可以用于非心脏应用中。

本文中在假体瓣膜的上下文中所使用的术语“瓣叶”是单向瓣膜的组件，其中瓣叶可操作成在压力差的影响下在打开和关闭位置之间运动。在打开位置处，瓣叶允许血液流过瓣膜。在关闭位置处，瓣叶基本阻挡血液倒流经过瓣膜。在包括多个瓣叶的实施例中，各瓣叶与至少一个相邻的瓣叶协作以阻塞血液倒流。血液中的压力差例如由心脏的心室或心房的收缩引起，此类压力差典型地由关闭时在瓣叶的一侧上积累的流体压力造成。当瓣膜的流入侧上的压力上升超过瓣膜的流出侧上的压力，瓣叶打开，并且血液从中流过。当血液流过该瓣膜进入到相邻腔室或血管中时，在流入侧上的压力等于在流出侧上的压力。当在瓣膜的流出侧上的压力上升超过瓣膜的流入侧上的压力时，瓣叶返回到关闭位置，基本防止血液倒流经过该瓣膜。

本文所使用的术语“隔膜”是指一片材料，该片此材料包括单一组合物，该单一组合物诸如但不限于膨胀型含氟聚合物。

本文所使用的术语“复合材料”是指隔膜和弹性体的组合，所述隔膜诸如但不限于膨胀型含氟聚合物，所述弹性体诸如但不限于含氟弹性体。弹性体可以吸收在隔膜的多孔结构中、涂敷在隔膜的一侧或两侧上，或者既涂在隔膜上又吸收在隔膜中。

本文所使用的术语“层压物”是指多层的隔膜、多层的复合材料或多层的诸如弹性体的其它材料及它们的组合。

本文所使用的术语“薄膜”总体上是指隔膜、复合材料或层压物中的一个或多个。

本文所使用的术语“生物兼容性材料”总体上是指薄膜或生物材料，该生物材料诸如但不限于牛心包。

本文所使用的术语“翻转”、“正翻转”、“已翻转”、“翻”和“能翻转”是指通过向内折叠而翻出来的动作、状态或能力。如本文所述，瓣叶框架在非翻转状态中朝远离主体框架延伸，其中可以通过向内折叠瓣叶框架而翻转瓣叶框架，以使得瓣叶框架至少部分地延伸到主体框架内。

术语“天然瓣口”和“组织孔口”是指假体瓣膜可以放入其中的解剖结构。此类解剖结构包括但不限于这样的位置，即，在该位置处，心脏瓣膜可能已经或可能尚未通过外科手术移除。应当理解的是，可以接纳假体瓣膜的其它解剖结构包括但不限于静脉、动脉、管道、分流通道。虽然在本文中涉及用假体瓣膜置换天然瓣膜，但是应当理解的是，瓣口或植入部位也可以指用于特殊目的而可以接纳瓣膜的合成管道或生物管道中的位置，并因此，本文提供的实施例的范围不限于瓣膜的置换。

如所使用的，“联接”意思是结合、联接、连接、附连、粘附、固定或粘合，无论是直接还是间接，并且无论是永久地还是暂时地。

本文的实施例包括用于假体瓣膜的各种设备、系统和方法，所述假体瓣膜适于经导管放置，诸如但不限于是心脏瓣膜置换。该瓣膜可作为单向瓣膜工作，其中该瓣膜限定瓣口，瓣叶打开以允许流入该瓣口，并且关闭以阻塞该瓣口，并防止响应于流体压力差的流动。

根据各实施例，该瓣膜可操作成具有部署前的构造和部署后的构造，在该部署前的构造中，瓣叶由位于主体框架外部的瓣架携载，在部署后的构造，瓣叶框架翻转到主体框架中，呈现瓣叶位于主体框架中。与瓣叶框架和瓣叶位于主体框架中的构造相比，这允许瓣膜在递送期间更大地径向压缩到较小的直径。

另外，主体框架和瓣叶框架都可以具有适于特殊目的的不同物理特性。根据各实施例，主体框架可以相对较硬，以抵靠并固定地接合组织孔口，并为瓣膜提供尺寸稳定性。瓣叶框架的硬度相对于主体框架的硬度可以相对较小。瓣叶框架相对于主体框架相对较小的硬度的有益效果是可以减小加载到瓣叶上的速率，以降低瓣叶上的应力水平，从而提高瓣膜耐用性。本文所使用的且通常用于工程中的术语“硬的”和“硬度”是对抵抗由主体所导致的变形的能力的度量。“硬的”和“硬度”是材料特性、物体形状和物体上的边界状态等的函数。瓣叶框架130(见图1c)的硬度可以通过本领域中已知的任意数量的方法测量得到。根据一个方法，缆线可以联接到三个柱131中的每个并且带到一起以允许沿着瓣叶框架的轴线同时拉动各缆线，其中瓣叶框架绕拐点136被限制，或者由主体框架120保持。使三个柱朝向该轴线偏转所需要施加在缆线上的力的值提供对硬度的度量。对主体框架120采取同样的措施，其中缆线联接到主体框架120上的三个等距间隔的点，各点诸如是与折叠区域144相对的菱形孔120的顶点。硬度测量可以在非翻转构造(图1a)或者翻转构造(图1b)中执行。

根据各个实施例，瓣膜包括用以确保瓣叶框架在主体框架中准确并可靠地引导并对准的装置。除了对准元件外，通过提供能够将瓣叶框架翻转到主体框架中的元件而实现上述操作。

瓣膜

图1a至图1b是根据一实施例的分别处于非翻转构造和翻转构造中的瓣膜100的侧视图。图1c是图1b的实施例的立体图。图2示出了图1a的实施例，其中瓣膜100被纵向切割并铺展开，以更好地示出总体管形瓣膜100的元件。图3a至图3b是分别处于打开和关闭构造时的瓣膜100的轴向视图。瓣膜100包括主体框架120、瓣叶框架130和薄膜160，该薄膜160覆盖主体框架120和瓣叶框架130、将主体框架120联接到瓣叶框架130并限定瓣叶140。

薄膜

薄膜160总体是任意片状材料，该片状材料是生物兼容性的，并且构造成联接到主体框架120和瓣叶框架130。瓣叶140也包括该薄膜160。应当理解的是，薄膜160一般用于一个或多个适于特殊目的的生物兼容性材料。也应当理解的是联接到主体框架120的薄膜160可以不与联接到瓣叶框架130的薄膜160相同。以下将讨论各种类型的薄膜的细节。在一实施例中，薄膜160可以由大致管形材料形成，以至少部分地覆盖主体框架120和瓣叶框架130。薄膜160可以包括隔膜、复合材料或层压物的一个或多个。以下将讨论各种类型的薄膜160的细节。

主体框架

主体框架120是限定主体框架腔123的大致管形构件，该主体框架腔123具有主体框架内表面129，如图1a、图1c和图3a所示。主体框架120限定大致敞开型式的孔122，可操作这些孔122以允许主体框架120在不同直径之间压缩和膨胀。主体框架120可以包括本领域已知的作为支架的结构。支架是管形构件，该管形构件具有适于经皮经导管递送到解剖结构内的较小直径，并且当部署到该解剖结构中时可以膨胀到较大直径。本领域中众所周知具有各种设计和材料特性的支架。

例如，并且如图1a至图1c以及图2的实施例中所示，瓣膜100包括主体框架120，该主体框架120限定具有孔120的支架，这些孔120在如图1d所示处于较大构造时具有呈大致方形的菱形形状。在压缩到较小直径时，如图1e所示，孔122变形以总体上限定细长的菱形形状。在重新膨胀到较大直径后，孔122重新膨胀以再次限定大致呈方形的菱形形状。

支架的敞开构架可以限定任意数量的特征，这些特征是可重复的，或者是诸如几何形状和/或线性的或曲折的正弦系列。几何形状可以包括便于基本均匀地周向压缩和膨胀的任意形状。可以将敞开构架蚀刻、切割、激光切割或冲压成管状材料或片状材料，其中随后将该材料片形成为基本圆筒形结构。可替换地，可以弯曲或编织诸如线材、可弯曲条带或者一系列的细长材料，并形成基本圆筒形结构，其中，圆筒的壁包括敞开构架，该敞开构架可以以大致均匀且周向的方式压缩到较小直径并可以膨胀大较大直径。

已知，各种设计的支架可以在弹簧载荷下弹性变形以进行自膨胀。也已知的是，各种设计的支架可以由诸如气囊进行塑性变形以机械膨胀。也已知的是，各种设计的支架既可以塑性变形，也可以弹性变形。本文所述的主体框架120的实施例不限于特定的支架设计或膨胀模式。

主体框架120可以包括任意的金属材料或聚合材料。例如，主体框架120可以包括诸如但不限于以下材料：镍钛诺、钴镍合金、不锈钢或聚丙烯、乙酰基均聚物、乙酰基共聚物、eptfe(膨型聚四氟乙烯)、其它合金或聚合物，或者具有足以如本文所述起作用的物理和机械特性的总体生物兼容的任意其它材料。

根据实施例，主体框架120可以构造成提供与植入部位之间的积极接合(positive,形状配合的接合)，以牢固地将瓣膜100锚定到该部位，如图4所示。根据实施例，主体框架120可以包括足够刚性的瓣架，该瓣架具有小的弹性缩回，以维持与组织孔口150充分并置以维持就位。根据另一实施例，主体框架120可以构造成膨胀到比组织孔口150大的直径，使得当瓣膜100膨胀到组织孔口150中时，该瓣膜100能够牢固地安置在组织孔口150中。根据另一实施例，主体框架120可以包括一个或多个锚定件(未示出)，所述锚定件构造成接合诸如组织孔口150等植入部位，以将瓣膜100固定到植入部位。

应理解的是，用于将瓣膜100联接到植入部位的其它元件或装置是可预期的。可以使用例如但不限于诸如机械装置和粘结装置等其它装置以将瓣膜100联接到合成管道或生物管道。

瓣叶框架

瓣叶框架130包括大致环形构件，该构件限定如图1a和图2所示的预定的重复型式。瓣叶框架130可以包括线材、丝带、切割管或其它适于此目的的任何其它元件。如图2所示，瓣叶框架130包括三个互连的u形部132。u形部132中的每个限定两个侧部133，两侧部133限定基部134，其中每个侧部133具有自由端135。在此实施例中，基部134限定挠曲点136，下文将进一步描述挠曲点136。一个u形部132的自由端135与相邻u形部132的自由端135互连，二者限定柱131。

如图2所示，当处于非翻转构造时，三个柱131朝远离该主体框架的方向延伸。

瓣叶框架130能够弹性地压缩以获得相对小的直径，以适应经皮经导管的安装和递送。根据图2所示的实施例，瓣叶框架130可以包括一个或多个挠曲点136，以为瓣叶框架130提供优先的挠曲位置从而在压缩到较小直径时挠曲。挠曲点136包括位于瓣叶框架130上的如下部位，即，当从膨胀状态过渡到塌缩状态以及从塌缩状态过渡到膨胀状态时，该部位经受最高程度的弯曲。根据实施例，至少一个挠曲点136位于柱131附近，并且至少一个挠曲点136位于u形部132的基部134附近。挠曲点136可以包括当压缩时使瓣叶框架130偏置以在挠曲点136处挠曲的结构改型或材料改型。

瓣叶框架130可以弹性变形，以允许瓣叶框架130在从非翻转的延伸的位置(如图1a所示)翻转到翻转构造(如图3c所示)时挠曲。另外，支承瓣叶140的具有相对较小硬度的瓣叶框架130相比于具有相对较大硬度的瓣叶框架130更可能减小打开和关闭瓣叶140时所受到的载荷。具有相对较小硬度特性的瓣叶框架130可以减小瓣叶的加速度并减小瓣叶140上的闭合应力。

瓣叶框架130可以包括诸如但不限于生物兼容性的任何可弹性变形的金属材料或聚合材料。瓣叶框架130可以包括诸如镍钛诺、镍钛合金之类的形状记忆材料。适于瓣叶框架130的其它材料包括但不限于其它钛合金、不锈钢、钴镍合金、聚丙烯、乙酰基均聚物、乙酰基共聚物、其它合金或聚合物，或者具有足以如本文所述起作用的物理和机械特性的大体生物兼容的任意其它材料。

根据实施例，瓣叶框架130包括形状记忆材料，该形状记忆材料可操作成在载荷下挠曲，并当移除载荷时恢复其原始形状，因此允许瓣叶框架130从压缩形状自膨胀到预定形状。瓣叶框架130和主体框架120可以包括相同或不同的材料。根据实施例，主体框架120可以塑性变形，以由气囊膨胀，并且可以弹性变形以自膨胀。

瓣叶

瓣叶框架130的u形部132中的每个限定内部区域137。每个内部区域137设置有诸如薄膜160的生物兼容性材料，其联接到瓣叶框架130的侧部133和基部134，其中薄膜160限定瓣叶140。每个瓣叶都限定瓣叶自由边缘142。

根据实施例，组成瓣叶140的生物兼容性材料包括生物组织，该生物组织诸如但不限于牛心包。根据其它实施例，生物兼容性材料是薄膜160，该薄膜160不是生物源的并且是充分顺应性的且对于具体目的是牢固的，该薄膜160诸如是生物兼容性聚合物。在实施例中，瓣叶140包括与弹性体结合的生物兼容性聚合物，该生物兼容性聚合物称为复合物。

瓣叶140的形状部分地由瓣叶框架130的形状和瓣叶自由边缘142限定。如以下根据实施例讨论的，瓣叶140的形状也部分地取决于使用模制工艺模制瓣叶140以将预定形状赋予瓣叶140的过程。

根据实施例，在翻转构造中，基本上整个瓣叶框架130位于主体框架内表面129附近。同样地，当瓣叶140处于完全敞开的状态时，瓣叶100具有图3a中所示的基本上圆形的瓣口102，其中，瓣叶框架130最小程度地延伸到流动孔内。当瓣叶140处于敞开的状态时，允许流体流过瓣口102。

当瓣叶140打开和关闭时，瓣叶140总体上绕u形部132的基部134挠曲。当瓣叶100已关闭时，各瓣叶自由边缘142的总体大约一半抵接于相邻瓣叶140的瓣叶自由边缘142的相邻的一半，如图3b中所示。图3b的实施例的三个瓣叶140在三合点148处相遇。当瓣叶140处于关闭状态时瓣口102被阻塞，从而阻止流体流动。

瓣叶140可以构造成在例如由心脏的心室或心房的收缩引起血液中的压力差时致动，此类压力差典型地由关闭时在瓣叶的一侧上积累的流体压力造成。当瓣膜100的流入侧上的压力上升超过瓣膜100的流出侧上的压力时，瓣叶140打开，并且血液从中流过140。当血液流过瓣膜100进入相邻腔室或血管时，压力变得相等。当在瓣膜100的流出侧上的压力上升超过瓣膜100的流入侧上的压力时，瓣叶140返回到关闭位置，从而基本防止血液倒流经过该瓣膜140的流入侧。

应当理解的是，瓣叶框架130可以包括适于特定目的的任意数量的u形部132，以及因此包括瓣叶140。包括一个、两个、三个或更多个u形部132以及对应瓣叶140的瓣叶框架130是可预期的。

瓣膜的薄膜

如图1a所示，主体框架120定位成与瓣叶框架130同轴、与瓣叶框架130侧向相邻并与瓣叶框架130间隔开，并且如图2所示，在瓣膜100的展开视图中与瓣叶框架130共面。u形部132的基部134位于主体框架120的主体框架第一端127附近，其中，瓣叶框架130的u形部132远离主体框架120延伸。当主体框架120和瓣叶框架130由薄膜160桥接时，主体框架120和瓣叶框架130之间的空间限定瓣膜100的折叠区144。瓣膜100还包括薄膜160，该薄膜160联接到主体框架120和瓣叶框架130，并且至少横跨折叠区144将主体框架120联接到瓣叶框架130。如下讨论的，在已翻转的构造中，薄膜160沿位于折叠区144中的大致周向的线146折叠。在折叠区144中的薄膜160提供铰接部，瓣叶框架130可以绕该铰接部翻转到主体框架120内。可以预期的是，薄膜160可以以适于具体目的的多种方式联接到瓣叶框架130和主体框架120。例如但不限于主体框架120可以由具有第一组分的薄膜160的重叠的各层包绕。瓣叶框架130可以由具有第二组分的薄膜160的重叠的各层包绕。被包绕的瓣叶框架130和被包绕的主体框架120都可以由具有第三组分的薄膜160的重叠的各层包绕，该薄膜桥接位于瓣叶框架130和主体框架120之间的折叠区144。

在另一实施例中，薄膜160可以联接到瓣叶框架130和主体框架120的内表面或外表面。在另一实施例中，薄膜160可以联接到瓣叶框架130和主体框架120的内表面或外表面，从而将瓣叶框架130和主体框架120夹在薄膜160中间。

薄膜160构造成在瓣叶140处于打开状态时防止血液行进通过或越过瓣膜100而不是经过瓣口102。以此方式，薄膜160形成对主体框架120和瓣叶框架130的任何间隙空间以及主体框架120和瓣叶框架130之间的任何间隙空间内的血液流动的屏障，薄膜160覆盖这些间隙空间。

例如通过使用带捆、热收缩、粘结或本领域已知的其它工艺中的一种或多种方式，将薄膜160牢固地固定或以其它方式联接在瓣叶框架130和主体框架120的内表面或外表面的多个位置处。在一些实施例中，使用多个隔膜/复合层(即层压物)，并且可以将所述多个隔膜/复合层联接到瓣叶框架130和主体框架120的内表面和外表面，以形成薄膜160的至少一部分。

薄膜160包括具有适于执行本文所述功能的物理和机械特性的任意材料。薄膜160可以包括与瓣叶140材料(如上所述)相同的材料或与瓣叶140材料不同的材料。相似地，薄膜160在材料组分上可以是均质的，也可以是不均质的。薄膜160的不同部分可以包括不同材料，所述不同材料可以赋予薄膜160不同的物理和机械特性。

再次参照图1a，根据一实施例，在非翻转的构造中，主体框架120定位成与瓣叶框架130同轴、与瓣叶框架130侧向相邻，并与瓣叶框架130间隔开。当如图2所示处于非翻转构造时，u形部132的基部134位于主体框架120的主体框架第一端127附近但是不与之接触，其中瓣叶框架130的u形部132远离主体框架120延伸，并且柱131远离主体框架120延伸。注意，柱131远离主体框架120的主体框架第一端127。薄膜160横跨各u形部132延伸并在各u形部132之间延伸。在各u形部132之间延伸的薄膜160防止当处于翻转构造时主体框架120和瓣叶框架130之间的血液流动。横跨各u形部132延伸的薄膜160限定瓣叶140。

导管加载轮廓

在非翻转构造中，瓣叶框架130定位成与主体框架120同轴并且远离主体框架120延伸，如图1a中所示。在翻转构造中，通过绕折叠区144进行折叠而将瓣叶框架130翻转到主体框架120中，以使瓣叶框架130设置在主体框架120中，同时保持与主体框架120同轴，如图3c所示。从非翻转构造到翻转构造的过渡必须在部署时在血管内就地实现。

参照图1d至图1e，瓣膜100可以压缩成具有较小直径的塌缩构造并膨胀到膨胀构造，使得瓣膜100可以在塌缩构造时在血管内递送，并且当部署时在组织孔口150中进行膨胀，如图4所示。瓣叶框架130和主体框架120可以操作以当从塌缩构造过渡到膨胀构造时恢复周向均匀性。

瓣膜100可以在翻转构造或非翻转构造时安装到适于具体目的的递送导管上。根据一实施例，在非翻转构造时，将瓣膜100安装到递送导管上处于翻转构造中的瓣膜100相比于非翻转构造具有较短的长度，但是处于塌缩构造中的瓣膜100的轮廓可以部分地由处在主体框架120中的瓣叶框架130的厚度确定。

根据另一实施例，在非翻转构造时，将瓣膜100安装到递送导管上处于非翻转构造的瓣膜100相比于处于翻转构造的瓣膜100可以具有较长的长度，但是处于塌缩构造中的瓣膜100的轮廓不再由留在主体框架120之外的瓣叶框架130的厚度来部分地决定。因此，处于非翻转构造的瓣膜100当安装并压缩到递送导管时可以具有较小的轮廓。换句话说，与处于翻转构造的瓣膜100相比，处于非翻转构造的瓣膜100可以以较小的直径塌缩到递送导管上。

再次参照图1a，根据一实施例，在非翻转的构造中，主体框架120定位成与瓣叶框架130同轴、与瓣叶框架130侧向相邻，并与瓣叶框架130间隔开。当处于非翻转构造时，u形部132的基部134位于主体框架120的主体框架第一端127附近、但是不与之接触，其中瓣叶框架130的u形部132远离主体框架120延伸，并且柱131远离主体框架120延伸，如图2所示。

应注意的是，瓣叶框架130不接触主体框架120。当主体框架120和瓣叶框架130由薄膜160桥接时，主体框架120和瓣叶框架130之间的空间限定瓣膜100的折叠区144。折叠区144结合主体框架120和瓣叶框架130之间的不接触等允许当在非翻转构造中将瓣膜100安装到递送导管上时以及递送到植入部位过程中瓣膜100绕折叠区铰接(如在接合部中)。

翻转的瓣叶框架接合

根据一实施例，在将瓣叶框架130翻转到主体框架120内后，可将瓣叶框架130推抵于主体框架内表面129上，以实现最终的工作构造。根据一实施例，瓣叶框架130具有朝向翻转构造的弹性偏置，其中瓣叶框架130以偏置的推动接合与主体框架120接合。

根据一实施例，在翻转构造中，柱131抵接于主体框架120的主体框架内表面129，如图1c所示。根据一实施例，通过瓣叶框架130的弹簧偏置，将柱131保持邻近于主体框架内表面129。根据一实施例，通过瓣叶框架130的弹性偏置，将柱131保持成与主体框架内表面129推动接合。根据又一实施例，通过由主体框架120限定的接合元件(未示出)将柱131与主体框架内表面129联接。

根据一实施例，如图1c和图3c所示，通过瓣叶框架130的弹性偏置，将柱131保持成邻近于主体框架内表面129，并且通过位于由主体框架120限定的凹陷部128中的柱131的接合而进一步对准。凹陷部128可操作成使柱131指向凹陷部128的顶点，以相对于主体框架120优先定位柱131。应当理解的是，这些柱可以整体位于主体框架120中或者从主体框架120至少部分地延伸以及在主体框架120外部至少部分地延伸。

相比于瓣叶框架130不受主体框架120支承的情况，瓣叶框架130的柱131与主体框架120的接合提供了较大程度的支承。柱131与主体框架120的接合允许将瓣叶140上的载荷转移到瓣叶框架130，然后转移到主体框架120。根据一实施例，基本上整个瓣叶框架130与主体框架内表面129为推动接合。可以预期的是，瓣叶框架130与主体框架120的接合程度将决定在瓣叶框架130上的由主体框架120提供的支承程度，这可以针对具体目的来预先确定。

在其它实施例中，柱131不与主体框架内表面129保持接合，以在瓣膜工作期间、特别是当正在关闭和已关闭时，允许柱131在瓣叶140的加载下向内挠曲。柱131的挠曲可以确保在关闭时，瓣叶自由边缘142合上以形成紧密密封。

在瓣膜100的实施例中，包含主体框架120和瓣叶框架130提供一装置，该装置用于为主体框架120和瓣叶框架130中的每个提供适于具体目的的不同物理特性，根据一实施例，主体框架120相比于瓣叶框架130是基本上无弹性的。当主体框架120膨胀以接合组织孔口150时(如图4所示)，主体框架120是足够刚性的以保持与组织孔口150的推动接合，并且不会在生理负荷下显著缩回到较小的直径或变形。

主体框架120和瓣叶框架130的物理特性部分地取决于主体框架120和瓣叶框架130的尺寸、形状、厚度和材料特性以及薄膜160的不同物理特性和层数或包绕数。

卡钩和/或接合元件

根据一实施例，一个或多个卡钩(未示出)或者一些其它的相似接合机构可以将柱131固定到主体框架120并且将预定量的结构刚性加到瓣叶框架130。以此方式，施加在瓣叶框架130上的力可以至少部分地转移或分布到主体框架120。在此方面，卡钩包括构造成使瓣叶框架130和主体框架120互锁、联接、紧固或保持在一起的任何结构。将瓣叶框架130连接到主体框架120的卡钩可操作成将施加在瓣叶框架130上的力中的至少一部分地转移到主体框架120。

瓣叶薄膜

组成瓣叶140的生物兼容性材料可以包括充分顺应且柔性的任何生物组织或合成的、生物兼容性材料，如生物兼容性聚合物。在实施例中，瓣叶140包括与弹性体结合的生物兼容性聚合物，该生物兼容性聚合物称为复合物。根据一个实施例的材料包括复合材料，该复合材料包括膨胀型含氟聚合物隔膜和弹性体材料，含氟聚合物隔膜包括位于原纤维基质中的多个空间。应当理解的是，多种类型的含氟聚合物隔膜和多种类型的弹性体材料可以结合以形成层压物，同时仍处于本发明的范围内。也应当理解的是，弹性体材料可以包括多种类型的弹性体、多种类型的非弹性体部件(诸如无机填料、治疗剂、不透射线标志等类似物)同时仍处于本发明的范围内。

根据一实施例，复合材料包括由多孔eptfe隔膜制成的膨胀型含氟聚合材料，该含氟聚合材料例如是授予bacino的美国专利第7,306,729号中总体描述的材料。

用以形成膨胀型含氟聚合材料的可膨胀含氟聚合物可以包括ptfe(聚四氟乙烯)均聚物。在可替换实施例中，可以使用ptfe、可膨胀改型ptfe和/或ptfe的膨胀共聚物的混合物。例如，授予branca的美国专利第5,708,044号、授予baillie的美国专利第6,541,589号、授予sabol等人的美国专利第7,531,611号、ford的美国专利申请第11/906,877号，以及xu等人的美国专利申请第12/410,050号中已描述了适合的含氟聚合材料的非限制性实例。

膨胀型含氟聚合物隔膜可以包括用于实现所需瓣叶性能的任何合适的微结构。根据实施例，膨胀型含氟聚合物包括由原纤维互连的结点的微结构，该微结构诸如在授予gore的美国专利第3,953,566号中描述，如根据一实施例在图9a中以扫描电子显微镜图像所示的。原纤维从各结点沿多个方向径向延伸，并且该隔膜具有大致均质的结构。具有该微观结构的各隔膜通常可以在两个正交方向上具有比值小于2的基质抗拉强度，并且可能地，该比值小于1.5。本文所提供的膨胀型含氟聚合物隔膜的实施例包含的大部分原纤维的直径小于大约1μm。本文所提供的膨胀型含氟聚合物隔膜的其它实施例包含的大部分原纤维的直径小于0.1μm。本文所提供的实施例认为包括这样的原纤维的隔膜当用作瓣叶材料时至少但不限于对心脏瓣膜的耐用性和寿命提供了重大改善，即，大部分的所述原纤维小于大约1μm至超过小于大约0.1μm。根据各实施例，本文提供的膨胀型含氟聚合物隔膜的实施例可以具有小于大约5μm、小于大约1μm以及小于0.1μm的平均流动孔尺寸。

在另一实施例中，膨胀型含氟聚合物隔膜具有基本仅由原纤维组成的微观结构，该微观结构诸如在授予bacino的美国专利第7,306,729号中描述，如根据一实施例在图9b中以扫描电子显微镜图像所示的。图9c是图9b的扫描电子显微镜图像的更高倍的放大图，并且更清晰地示出了基本只具有原纤维的均质微结构。基本上仅具有原纤维的膨胀型含氟聚合物隔膜可以占据高比表面积、诸如大于20m²/g或者大于25m²/g，并且在一些实施例中，可以提供高度平衡强度材料，该材料在两个正交方向上具有1.5x10⁵mpa²的基质抗拉强度积和/或在两个正交方向上具有小于4(并且可能地，小于1.5)的基质抗拉强度比值。本文所提供的膨胀型含氟聚合物隔膜的实施例包含的大部分原纤维的直径小于大约1μm。本文所提供的膨胀型含氟聚合物隔膜的其它实施例包含的大部分原纤维的直径小于0.1μm。本文所提供的实施例认为包括这样的原纤维的隔膜当用作瓣叶材料时至少但不限于对心脏瓣膜的耐用性和寿命提供了重大改善，即，大部分的所述原纤维小于大约1μm至超过小于大约0.1μm。根据各实施例，本文提供的膨胀型含氟聚合物隔膜的实施例可以具有小于大约5μm、小于大约1μm以及小于0.10μm的平均微孔尺寸。

膨胀型含氟聚合物隔膜可以做成具有任何合适的厚度和质量，以实现所需的瓣叶性能。例如，但不限于，瓣叶140包括厚度为大约0.1μm的膨胀型含氟聚合物隔膜。膨胀型含氟聚合物隔膜可以占据1.15g/m²的每单位面积质量。根据本发明实施例的隔膜可以在纵向上具有大约411mpa的基质抗拉强度，并且在横向上具有315mpa的基质抗拉强度。

其它材料可以结合到孔中或者隔膜的材料中，或者位于各隔膜的层之间，以提高瓣叶的所需特性。本文所描述的复合材料可以做成具有任何合适的厚度和质量，以实现所需的瓣叶性能。根据各个实施例的复合材料可以包括含氟聚合物隔膜，并且具有大约1.9μm的厚度和4.1g/m²的每单位面积质量。

与弹性体结合以形成复合材料的膨胀含氟隔膜以多种方式为本发明的元件提供用于高频挠曲植入应用(诸如心脏瓣叶)中所需的性能特性。例如，增加弹性体可以通过消除或减小仅由eptfe材料得到的硬度而提高瓣叶的疲劳性能。另外，增加弹性体可以减小材料经受永久变形的可能性，这些永久变形诸如是起皱或折痕，其可能导致性能降低。在一个实施例中，弹性体基本占据膨胀型含氟聚合物隔膜的多孔结构中的基本上所有的孔容积或空间。在另一实施例中，弹性体存在于该至少一个含氟聚合物层的基本所有的孔中。使弹性体充满孔容积或存在于基本上所有的孔中减小了这样的空间，即，在所述空间中，异物可能不期望地包含到该复合物内。此类异物的实例是可能脱离血液而被拉入隔膜中的钙。如果钙包含到复合材料(如心脏瓣叶中所使用的复合材料)中，那么例如，在循环打开和关闭过程中可能发生机械损坏，由此导致瓣叶中的孔洞成形并且在血液动力学上退化。

在一实施例中，与eptfe结合的弹性体是四氟乙烯(tfe)和全氟甲基乙烯基醚(pmve)的热塑共聚物，该热塑共聚物诸如是在授予chang等人的美国专利第7,462,675中所述。如以上所述，弹性体与膨胀型含氟聚合物隔膜结合使得弹性体占据膨胀型含氟聚合物隔膜中的几乎所有空穴空间或孔，以形成复合材料。用弹性体填充膨胀型含氟聚合物隔膜的孔的操作可以通过多种方法执行。在一个实施例中，填充膨胀型含氟聚合物隔膜的各孔的方法包括以下步骤：将弹性体溶解到溶剂中，该溶剂适于形成具有粘性和表面张力的溶液，该溶液适于部分地或完全地流入膨胀型含氟聚合物隔膜的各孔中；以及允许溶剂蒸发，从而留下填料。

在一个实施例中，复合材料包括三层：两个eptfe外层和设置在两个eptfe外层之间的含氟弹性体内层。其它的含氟弹性可以是合适的，并且在授予chang的美国申请第2004/0024448中进行了描述。

在另一实施例中，填充膨胀型含氟聚合物隔膜的孔的方法包括这样的步骤：经由分散体递送填料以部分或完全地填充膨胀型含氟聚合物隔膜的各孔。

在另一实施例中，填充膨胀型含氟聚合物隔膜的孔的方法包括这样的步骤：在高温和/或压力条件下使多孔的膨胀型含氟聚合物隔膜与弹性体片材接触，这允许弹性体流入膨胀型含氟聚合物隔膜的各孔中。

在另一实施例中，填充膨胀型含氟聚合物隔膜的各孔的方法包括这样的步骤：通过首先用弹性体的预聚物填充含氟聚合物隔膜的各孔、然后至少部分地固化该弹性体，而使弹性体聚合在含氟聚合物隔膜的孔中。

在达到弹性体的最小百分比重量之后，总体上通过增加弹性体的百分比而更好地完成由含氟聚合物材料或eptfe构成的瓣叶，从而大大增加瓣叶的循环寿命。在一实施例中，与eptfe结合的弹性体是四氟乙烯和全氟甲基乙烯基醚(pmve)的热塑性共聚物，该热塑性共聚物诸如是在授予chang等人的美国专利第7,462,675中所述的，以及本领域普通技术人员已知的其它参照物。可以适用于瓣叶140的其它生物兼容性聚合物包括但不限于聚氨酯、硅树脂(有机多分子硅醚)、硅－聚氨酯的共聚物、苯乙烯/异丁烯共聚物、聚异丁烯、聚乙烯共聚物(醋酸乙烯酯)、聚酯共聚物、尼龙共聚物、氟化碳氢聚合物以及前述各物质的共聚物或混合物。

其它因素

根据一实施例，瓣膜100可以构造成通过在植入时不覆盖左心室中的束支而防止与心脏传导系统干涉(诸如可能在主动脉瓣置换手术中遇到的)。例如，瓣膜100可以包括小于约25mm或小于约18mm的长度。瓣膜100也可以包括小于1的长径比，其中该比例描述的是瓣膜100的长度与膨胀的功能直径之间的关系。然而，瓣膜100可以构造成任何长度，并且更一般地，可以构造成任何所需的尺寸。

在塌缩状态中，瓣膜100可以具有塌缩轮廓，该塌缩轮廓小于膨胀轮廓的大约35％。例如，包括膨胀直径为26mm的瓣膜100可以具有小于大约8mm或小于大约6mm的塌缩直径。直径的百分比差取决于瓣膜100的尺寸和材料以及瓣膜100的各种应用，并且因此，实际百分比差不限于本公开。

瓣膜100可以进一步包括生物活性试剂。生物活性试剂可以涂敷在薄膜160的部分或整体上，以用于一旦瓣膜100完成植入时受控地释放试剂。生物活性剂可以包括但不限于是血管膨胀剂、抗凝血剂、抗血小板、诸如肝素等抗血栓剂。其它生物活性剂也可以包括但不限于例如抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花生物碱(即长春碱，长春新碱和长春瑞滨)，紫杉醇，表鬼臼毒素(即依托泊苷，替尼泊苷)，抗生素(更生霉素(放线菌素d)，柔红霉素，多柔比星和伊达比星)，蒽环类抗生素，米托蒽醌，博来霉素，普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶(l-天冬酰胺酶的全身代谢l-天冬酰胺并剥夺不具有细胞容量来合成自身天冬酰胺)；抗血小板剂，例如g(gp)iib/iiia抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥类(氮芥，环磷酰胺和类似物，美法仑，苯丁酸氮芥)，乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(六甲三聚氰胺和塞替派)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(卡莫司汀(bcnu)及类似物，链佐星)，三氮烯-达卡巴嗪(dtic)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)，嘧啶类似物(氟尿嘧啶，氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤类似物及相关抑制剂(巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司它丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；铂配位络合物(顺铂，卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素(雌激素)；抗凝血剂(肝素，合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔单抗；抗转移；抗分泌(布雷非德)；抗炎：如肾上腺皮质类固醇(皮质醇，可的松，氟氢可的松，泼尼松，泼尼松龙，6α-甲泼尼龙，曲安西龙，倍它米松和地塞米松)，非甾体药剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对-氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛，舒林酸和依托度酸)，杂芳基乙酸(托美汀，双氯芬酸和酮咯酸)，芳基丙酸(布洛芬及衍生物)，邻氨基苯甲酸(甲芬那酸，和甲氯灭酸)，烯醇酸(吡罗昔康，替诺昔康，保泰松以及羟基保泰松)，萘丁美酮，金化合物(金诺芬，金硫葡糖，金硫丁二钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素，它克莫司(fk-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸酯)；血管生成剂：血管内皮生长因子(vegf)，成纤维细胞生长因子(fgf)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸和它们的组合；细胞周期抑制剂，mtor抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；视色素；细胞周期蛋白/cdk抑制剂；hmg辅酶还原酶抑制剂(它汀类)；和蛋白酶抑制剂。

递送系统

在一实施例，参照图4、图5a至图5c，瓣膜递送系统500包括瓣膜100和细长的柔性导管480，瓣膜100具有如前所述的塌缩构造和膨胀构造，导管480诸如是气囊导管，它构造成在血管内部署瓣膜100。该导管480可以包括气囊以膨胀该瓣膜100并且/或者如果需要，以修整该瓣膜100来确保适当的安置。瓣膜100可以安装到导管480的远侧部段以用于递送经过血管系统。为了将处于塌缩构造的瓣膜保持在导管480上，瓣膜递送系统还可以包括用以紧密地装套在经导管瓣膜100上的可移除护套482。

瓣膜递送系统500可操作成在血管内将瓣膜100从非翻转构造过渡到翻转构造。例如，递送系统500包括如图5b至图5c所示的翻转件485。翻转件485包括便于从非翻转构造过渡到翻转构造的任何机构。在一个实施例中，该翻转件485构造成当处于非翻转构造时装套在主体框架120的柱131上。该翻转件485可以相对于瓣膜100在图5b中所示的远侧位置和图5c中所示的近侧位置之间移动，由此，瓣膜100将瓣叶框架130从延伸位置移动到翻转位置。翻转件485可以包括径向压缩柱131的环形或漏斗形结构。该翻转件485可以系连到细长构件，该细长构件延伸穿过瓣膜100的瓣口102，并能够由临床医生触及以便于翻转。以上描述了一个实施例，然而，可以使用任何构造的任何装置以便于翻转。

递送的方法包括这样的步骤：径向将翻转瓣膜压缩到其塌缩构造并压缩到具有远端和近端的细长柔性导管的远端上；将瓣膜通过经股路径或经心尖路径递送到诸如天然主动脉瓣口的组织孔口，并将该瓣膜膨胀到该组织孔口内。通过给气囊充气以使该瓣膜膨胀。

递送的方法可以包括这样的步骤：将处于非塌缩构造的可翻转瓣膜径向压缩到其塌缩构造，并压缩到具有近端和远端的细长柔性导管的远侧部段上。系绳穿过瓣膜的孔口和导管的管腔，可以将连接到该系绳的限制件环装在该瓣膜的各柱周围。然后，将瓣膜通过递送路径递送到诸如天然主动脉瓣口的天然瓣口，并将该瓣膜膨胀到该天然瓣口中。该递送路径可以包括经股或经心尖的路径。可以通过给气囊充气以使该瓣膜膨胀。接着，临床医生会通过轴向地将处于远侧位置的限制件移位到近侧位置而使瓣膜的瓣叶框架翻转。然后，可以通过将各柱固定到位于主体框架上的卡钩而将该瓣叶框架连接到主体框架。

外科手术实施例

应当理解的是，可以通过外科手术而不是使用经导管技术植入瓣膜100的实施例。使用外科手术植入的瓣膜100的实施例可以基本上与上述的瓣膜相同，其中，根据一实施例，将缝套加到主体框架外表面127周围。本领域中众所周知的该缝套可以操作成提供容纳用于将瓣膜100连接到植入部位(诸如组织孔口)的缝线的结构。该缝套可以包括任何合适的材料，所述材料诸如但不限于双聚酯丝绒。该缝套可以根据基本瓣架而沿周向位于主体框架120周围或者血管周围。可以在将主体框架120固定到植入部位之前或之后将瓣叶框架130翻转到主体框架120中。

制造方法

本文所述的实施例也关于制造本文所述的瓣膜实施例的方法。为了制造各种实施例，可以使用卷绕夹具和两件式瓣叶心轴。参照图6，卷绕夹具590包括限定瓣膜的瓣口的结构形式和构造成便于使线材成形为所需瓣叶框架形状的瓣叶框架引导件591。参照图8a至图8b，两件式心轴595包括瓣叶夹具596和基本模具597，瓣叶夹具596和基本模具597一起形成心轴以模制管形隔膜或复合物，从而形成瓣叶。瓣叶夹具596可以包括沿瓣叶夹具596的接缝的带有一定轮廓(contoured,弯形)的凹槽594，将柱131放置在这些凹槽594中，以限定瓣叶框架130中所需的曲率或弯曲。

参照图6，制造瓣叶框架的方法可以包括这样的步骤：将线材成形以形成瓣叶框架130。可以使用卷绕夹具590以形成瓣叶框架130，其中，将线材绕各柱弯曲并引导，然后进行热定型。

参照图7和图8a至图8b，制造处于非翻转构造的瓣膜100的方法的实施例包括这样的步骤：绕第一心轴710将诸如薄膜160(例如，如上所述的复合物)的生物材料的第一层包绕成管状形式；将瓣叶框架130和主体框架120放置在薄膜160的第一层上，如图7所示；将薄膜160的第二层形成在瓣叶框架1130和主体框架120上；热固该组件；从第一心轴170移除该组件，并将该组件插入两件式心轴596中；藉由瓣叶夹具696模制瓣叶140，将瓣叶夹具696放置成与瓣叶140推动接合；并且热固这些瓣叶140。

实例

例如，可翻转瓣膜的一个实施例可以按如下方法制造。

通过将镍钛诺线材(直径为0.020”)卷绕到如图6所示的卷绕夹具上而建构瓣叶框架。一旦获得如图2所示的型式，将该瓣叶框架在设定到450℃中的烘箱中定形10分钟。然后使该瓣叶框架暴露于表面粗糙化的步骤，以改善隔膜到该瓣架的粘结。将该瓣叶框架浸没在丙酮超声波清洗器中大约五分钟。然后以本领域普通技术人员公知的方法使瓣架表面经受等离子处理。

将氟化乙丙烯(fep)粉末(纽约，奥兰治堡，大金美国公司(daikinamerica))施加到该瓣叶框架。然后在设定到320℃的强风型烘箱中将该瓣叶框架加热大约三分钟。以此方式，将所述粉末熔化并作为薄涂层粘结到整个瓣架。从该烘箱中移除该瓣叶框架，并将该瓣叶框架放置以冷却到室温。

从壁厚为大约0.5mm(0.02”)、直径为大约2.5cm(1.0”)并且长度为2cm的316不锈钢管激光切割出主体框架。将菱形型式切割成管以形成如图2所示的环形主体框架。对该主体框架进行如上所述的相同的表面处理步骤和fep粉末涂覆步骤。

获取瓣叶材料。可以根据授予bacino等人的美国专利第7,306,729号所述的总体教示来生产eptfe隔膜。该eptfe隔膜具有大约1.15g/m²的单位面积质量、大约79.7mpa的起泡点、大约1.016μm的厚度、沿纵向的大约410.9mpa且沿横向的大约315.4mpa的基质抗拉强度。

获得含氟弹性体，该含氟弹性体是包括四氟乙烯和全氟甲基乙烯基醚的共聚物，该共聚物如在授予chang等人的美国专利第7,462,675中所述的。该共聚物基本上由重量百分比在大约65和70之间的全氟甲基乙烯基醚和互补地重量百分比在大约35和30之间的四氟乙烯组成。

以2.5％的浓度将该共聚物溶解在novechfe7500氟化液(3m，圣保罗，明尼苏达州)中。用制备好的溶液(使用麦勒棒)涂覆该eptfe隔膜(同时由聚丙烯释放薄膜支承)，并在设定到145℃的对流恒温烘箱中将该eptfe隔膜干燥30秒，由此形成吸收的复合材料。在两个涂覆步骤之后，最终的eptfe/含氟弹性体或复合材料具有大约4.08g/m²的单位面积质量、重量百分比为28.22％的含氟聚合物、15.9kpa的圆顶爆裂强度和1.89μm的厚度。

将十五层复合材料绕图7所示的组合直径为25mm的铝制心轴组件进行包绕，其中弹性体多的侧部面向远离该心轴的方向。所述十五层复合材料沿周向地绕该心轴进行包绕，以沿心轴的纵向轴线确定该复合物的横向方向。将该瓣叶框架从其线材卷绕状态翻转，然后同轴地定位在心轴上，如图8a所示。然后，如图7所示将该主体框架定位到心轴上。

将五个另外的复合材料层绕瓣叶框架和主体框架进行包绕，其中各层的弹性体多的侧部面向瓣叶框架和主体框架。

然后，用聚酰亚胺释放薄膜牺牲层将组件沿周向进行包绕。将该组件在设定到大约280℃的强风型烘箱中加热大约30分钟。将该组件从烘箱中移除并进行水淬。移除该牺牲层，由此暴露瓣膜。用剪刀如图1a和图8a所示从瓣架柱的顶部到各瓣叶的共同三合点修剪多余的瓣叶材料以形成自由边缘，以产生三叶连合或接合的表面区域。将该非翻转的瓣架组件从该工具上移除。

然后，通过图8a和图8b中所示的瓣叶夹具596定位并且随后抵着瓣叶关闭该瓣叶夹具596而将瓣叶形成为预定形状。然后，将该组合的心轴组件热处理以为瓣叶定形。

试验方法

应理解，虽然下文中描述的是特定的方法和设备，但也可以采用本领域技术人员确定合适的任何方法或设备。

起泡点和平均流动孔尺寸

使用毛细管流动多孔分析仪(型号cfp1500aexl，来自美国纽约伊萨卡多孔材料公司(porousmaterials,inc.,))根据astmf316-03的教示来测量起泡点和平均流动孔尺寸。将试样隔膜放置在试样腔室中，并且用表面张力为大约20.1达因/厘米的silwick硅油(多孔材料公司出售的)湿润。该试样腔室的底部夹具具有直径为大约2.54cm的孔。该测试流体是异丙醇。使用capwin软件第7.73.012版按下表说明设定以下参数。如本文中使用的，平均流动孔尺寸和孔尺寸可以互换使用。

弹性体在孔中的存在状况

弹性体在孔中的存在状况由本领域普通技术人员已知的一些方法确定，如表面和/或剖切面可视分析或其它分析。可以在从复合物移除弹性体之前或之后执行这些分析。

原纤维的直径

通过检查显微图片而估计原纤维的平均直径，该显微图像通过以适于示出多个原纤维的放大倍数来获得，该显微图像诸如是图9a至图9c的扫描电子显微镜(sem)显微图像。在复合材料的情形下，可能需要的是，藉由任何合适的装置取出可能填充各孔的弹性体或其它材料，以露出原纤维。

eptfe隔膜的质量、厚度和密度

通过将隔膜放置在fz1000/30型厚度卡规(德国，菲林根-施文宁根，messuhrenfabrikgmbh公司)的两个板之间来测量隔膜的厚度。取三次测量值的平均值。

将隔膜样品冲切形成约2.54cm×约15.24cm的矩形截面，以测定重量(使用mettler-toledo分析天平，型号ag204)和厚度(使用fz1000/30卡规)。使用这些数据，通过下式计算密度：ρ＝m/(w*l*t)，式中，ρ＝密度(g/cm³)，m＝质量(g)，w＝宽度(cm)，l＝长度(cm)，t＝厚度(cm)。取三次测量值的平均值。

eptfe隔膜的基质抗拉强度(mts)

使用装有平面夹持器和0.445kn测力传感器的instron122拉伸试验机测定拉伸断裂负荷。该计量器长度是大约5.08cm，并且十字头的速度是大约50.8cm/min。试样尺寸是大约2.54cm×大约15.24cm。为了最大强度的测定，使样品的长度方向朝向最大强度方向。对于正交mts测量，使样品的较大尺寸垂直于最大强度方向定向。用mettlertoledo秤型号ag204对各个试样进行称重，接着用fz1000/30卡规测定厚度；或者，也可以使用任意合适的方法来测定厚度。然后，在拉伸试验机上对各试样分别进行试验。对每个试样的三个不同部段进行测量。取三次最大负荷(即峰值力)测量值的平均值。用下述等式算出纵向和横向的基质拉伸强度(mts)：mts＝(最大负荷/横截面积)*(ptfe的体积密度)/(多孔隔膜的密度)，其中，取ptfe的体积密度为约2.2g/cm³。

前面的描述已经给出了许多特征和优点，包括各种替代的实施方式，以及装置和/或方法的结构和功能的细节。本文所述仅表示示例性的且同样并不表示为排它性的。对于本领域的技术人员来说显然可在本发明的原理范围内在所附权利要求书所表达术语的宽泛上位含义所指示的最大范围内进行各种改型，尤其是在结构、材料、元素、部件、形状、尺寸和部件的布置方面。

只要这些修改不超出所附权利要求书的精神和范围，它们都意图为包含在本文中。