一种阿莫西林胶囊剂及其生产方法和应用与流程

本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种阿莫西林胶囊剂及其生产方法和应用。
背景技术：
：阿莫西林三水合物是半合成的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，其化学名称为(2s，5r，6r)-3,3-二甲基-6-[(r)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式为c16h19n3o5s·3h2o，分子量为419.46。阿莫西林三水合物性状为类白色或白色结晶状粉末，味微苦，不溶于乙醇，微溶于水，比旋度在+290°～+315°范围内，其化学结构式为：阿莫西林口服吸收迅速，约75％～90％由胃肠道吸收，且不受食物的影响。其能抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速变成球形而破碎溶解。临床上用于呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染及皮肤和软组织感染等，是应用最为广泛的基础抗感染用药，国家已将其列入医疗保险目录甲类药品。口服的阿莫西林制剂有多种，如胶囊剂、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂等多种剂型，其中阿莫西林胶囊占了70％以上的份额。目前的阿莫西林胶囊生产工艺中，有通过阿莫西林轻粉制粒后再填充的，也有采用微粉化技术来制备的。制粒方式包括湿法制粒和干法制粒。虽然湿法制粒也能得到较好的结果，但是湿法制粒需要使用溶剂，且要经过高温干燥步骤，而阿莫西林对高温高湿不稳定，易发生分子间聚合形成高致敏的高分子杂质，该工艺过程不利于改善制剂的稳定性。干法制粒虽避免了高温高湿步骤，工艺简化，但存在溶出度低的问题，为促进溶出而多使用崩解剂，又会造成胶囊体积过大，同时崩解剂的加入也会导致胶囊崩解时的个体差异现象，杂质控制方面也无明显改善。除以上工艺外，还有涉及微粉化技术的相关报道。该工艺不能避免使用填充剂、崩解剂和湿法制粒步骤。另外，如果通过微粉化得到细粉，再与其余辅料通过干法制粒得到片状药物，最后经过震荡破碎过筛来得到填充用颗粒，虽然能避免高温高湿步骤，对溶出度也有一定的提高，但是并未提高制剂的稳定性，反而由于微粉化使表面积增大而增加了与外界水分接触的几率，使杂质更易生成。因此，现有技术仍有待提高和改进。技术实现要素：因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种阿莫西林胶囊剂及其生产方法。为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种阿莫西林胶囊剂，所述阿莫西林胶囊剂不含崩解剂，仅由阿莫西林原药和润滑剂采用干法制粒制成，其中所述阿莫西林原药与润滑剂的质量份数配比为100:0.1～5，优选为100:0.3～3.5，更优选为100:0.8～1。根据本发明第一方面的所述的阿莫西林胶囊剂，其中，所述润滑剂选自以下一种或多种：硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明的第二方面提供了第一方面所述的阿莫西林胶囊剂的制备方法，该制备方法可以包括以下步骤：(1)将阿莫西林经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒；(2)将润滑剂过筛，备用；(3)按所述配比分别称取阿莫西林重粉颗粒和润滑剂，加入混合机内混合；(4)将步骤(3)混合后的药粉用胶囊填充机填充入胶囊壳；和(5)铝塑。根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(1)中，所述干压机压辊压力为6～10mpa，优选为8～10mpa；所述干压机转速为8～13转/分钟，优选为8～10转/分钟；所述整粒机转速为100～150转/分钟，优选为120转/分钟；所述旋振筛为10～30目筛，优选为20目筛。所述步骤(1)中，所述阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：20～30目：5％～30％，20～80目：60％～80％，小于80目：20％～40％，小于120目：5％～20％。所述步骤(2)中，所述润滑剂过60～100目筛，优选为80目筛。所述步骤(3)中，所述混合时间为10～15分钟，优选为15分钟；所述混合机旋转频率为8～10次/分钟，优选为10次/分钟。本发明的第三方面提供了一种口服阿莫西林制剂，所述阿莫西林制剂包括根据第一方面所述的阿莫西林胶囊剂或根据第二方面所述方法制备的阿莫西林胶囊剂。本发明的第四方面提供了根据第一方面所述的阿莫西林胶囊剂或根据第二方面方法制备的阿莫西林胶囊剂在制备用于治疗感染性疾病的药物中的应用。优选地，所述感染性疾病选自以下一种或多种：呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染及皮肤和软组织感染。鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种阿莫西林胶囊剂及其生产方法。本发明人采用干法制粒对原料粒度范围进行控制，在不使用羧甲淀粉钠及交联聚维酮等崩解剂的情况下，通过调节硬脂酸镁的用量来提高胶囊的溶出度，达到产品与原研制剂的溶出行为相似目的。在满足药品质量要求的前提下，本发明相比现有技术更简单，胶囊的体积得到减小，提高了临床使用的依从性。本发明的阿莫西林胶囊剂可以具有但不限于以下有益效果：在满足药品质量要求的前提下，本发明相比现有技术更简单，胶囊的体积得到减小，提高了临床使用的依从性。附图说明以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1示出了试验例1阿莫西林胶囊ph4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。图2示出了试验例1阿莫西林胶囊ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。图3示出了试验例1阿莫西林胶囊水中的溶出曲线。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。以下实施例中使用的试剂和仪器如下：表1主要生产设备一览表表2主要试剂样品一览表名称厂家阿莫西林三水合物联邦制药(内蒙古)有限公司硬脂酸镁安徽山河药用辅料股份有限公司二氧化硅山东聊城阿华制药股份有限公司滑石粉桂林桂广滑石开发有限公司1#空胶囊壳浙江新昌康平胶囊有限公司阿莫西林胶囊原研制剂葛兰素史克实施例1本发明是通过以下技术方案实现的：阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表3阿莫西林胶囊的处方上述的阿莫西林胶囊生产方法如下：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为8mpa，压辊转速为10转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：12％，20～80目：70％，小于80目：30％，小于120目：10％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)将阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁加入v型混合机内混合10～15分钟，混合机旋转频率10次/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入空胶囊壳即得。(5)铝塑。实施例2阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表4阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为10mpa，压辊转速为10转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：20％，20～80目：78％，小于80目：22％，小于120目：5％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)按处方量称取阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。实施例3阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表5阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为8mpa，压辊转速为10转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：12％，20～80目：70％，小于80目：30％，小于120目：10％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)按处方量称取阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。实施例4阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表6阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为12mpa，压辊转速为8转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：35％，20～80目：85％，小于80目：15％，小于120目：3％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)按处方量称取阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。实施例5阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表7阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为8mpa，压辊转速为10转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：20％，20～80目：70％，小于80目：30％，小于120目：10％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)按处方量称取阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。实施例6阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表8阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为9mpa，压辊转速为9转/分钟，整粒机转速为100转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：20％，20～80目：78％，小于80目：22％，小于120目：5％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)按处方量称取阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。实施例7阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表9阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将阿莫西林三水合物经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为10mpa，压辊转速为8转/分钟，整粒机转速为110转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：20％，20～80目：78％，小于80目：22％，小于120目：5％。(2)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(3)按处方量称取阿莫西林重粉颗粒和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(4)填充：将混合后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。试验例1下面通过实验来说明本发明的有益效果。为考察所得阿莫西林胶囊在临床上的有效性，本发明人对实施例1～7按照中国药典2015年版四部0931第一法进行溶出曲线测定，并与原研制剂的数据通过f2值计算进行对比。表10阿莫西林胶囊ph4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线数据表11阿莫西林胶囊ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线数据表12阿莫西林胶囊水中的溶出曲线数据结果由实施例1-2可知，由本发明制得的阿莫西林胶囊在体外能与原研制剂拟合，为体内疗效一致性评价提供了有利的数据。对比实施例1、实施例2和实施例4，可知阿莫西林重粉颗粒的粒径分布对溶出度有明显的影响，也进一步影响了与原研制剂的拟合性。对比实施例1、实施例3和实施例5，可以看出处方中不同比例的硬脂酸镁对溶出曲线也有影响。对比实施例2、实施例6和实施例7，可以看出处方中不同种类的润滑剂对溶出曲线也有影响。本发明人还对实施例1～2进行质量检测，在高温40±2℃、相对湿度75±5％条件下进行加速试验6个月，检测各项质量指标的变化，结果见表9。表13高温40±2℃、相对湿度75±5％条件，加速试验6个月试验数据由以上数据结果可以知道，制得的阿莫西林胶囊，在经过加速试验6个月后，虽然溶出度有所下降，水分和杂质略有增加，但是各项质量指标均符合质量标准，说明了本发明所制得的样品质量很好。对比例1阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表14阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(2)按处方量称取阿莫西林三水合物和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(3)将混合后的颗粒经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为8mpa，压辊转速为10转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为20目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：15％，20～80目：68％，小于80目：32％，小于120目：10％。(4)填充：将制粒后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。对比例2阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表15阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(2)按处方量称取阿莫西林三水合物和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(3)将混合后的颗粒经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为8mpa，压辊转速为10转/分钟，整粒机转速为120转/分钟，旋振筛为30目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：0％，20～80目：62％，小于80目：38％，小于120目：18％。(4)填充：将制粒后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。对比例3阿莫西林胶囊的处方按质量份计为：表16阿莫西林胶囊的成分及含量按照以下步骤进行生产：(1)将硬脂酸镁过80目筛，备用。(2)按处方量称取阿莫西林三水合物和硬脂酸镁，加入v型混合机内混合15分钟，转速为10转/分钟。(3)将混合后的颗粒经气流干燥后加入干压机进行制粒，经整粒机整粒、旋振筛筛分，得阿莫西林重粉颗粒。干压机的压辊压力为14mpa，压辊转速为8转/分钟，整粒机转速为90转/分钟，旋振筛为30目筛。所得阿莫西林重粉颗粒的粒径分布为：大于20目：0％，20～30目：0％，30～80目：89％，小于80目：11％，小于120目：1.7％。(4)填充：将制粒后的颗粒用胶囊填充机填充入1#空胶囊壳即得。(5)铝塑。表17阿莫西林胶囊实施例和对比例处方工艺对比表18阿莫西林胶囊质量对比结果考核指标实施例1实施例3对比例1对比例2对比例3性状白色颗粒白色颗粒白色颗粒白色颗粒淡黄色颗粒水分(％)12.713.012.312.612.5有关物质(％)0.270.250.310.280.73聚合物(％)0.030.030.030.030.05含量(％)98.697.299.7100.197.9溶出度(％)9585899882表19阿莫西林胶囊ph4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线数据表20阿莫西林胶囊ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线数据表21阿莫西林胶囊水中的溶出曲线数据由实施例3和对比例1可知，硬脂酸镁的内外加工艺对质量的影响不大。对质量影响较大的是制粒参数，由实施例3、对比例1和对比例2可知，在将旋振筛筛网更换成30目后，所得颗粒的粒径分布偏细，样品检验虽然从有关物质、聚合物、含量、水分等指标上未有明显差别，但是溶出速度加快，因而导致溶出曲线上与参比制剂的相似度下降。同时，更换更细的旋振筛筛网后，使得批次的损失加大，需要考虑如何处理30目筛上的粗颗粒。为了进一步体现粒径分布对溶出行为的重要性，在对比例3中本发明人控制小于120目的细粉占比小于2.0％，受影响其溶出速度明显减慢，与参比制剂更是不相似。而且，由于制粒条件剧烈，使得对比例3中有关物质和聚合物明显增多，不利于制剂的稳定性。尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。当前第1页12