本发明涉及中药
技术领域：
，具体地，涉及一种改善妇科千金片硬度和脆碎度的方法。
背景技术：
：妇科千金片是由千斤拔、金樱根、穿心莲、功劳木、单面针、当归、鸡血藤、党参8味药材制成的药物。功效为清热除湿，补益气血。用于湿热瘀阻所致的带下病、腹痛，症见带下量多、色黄质稠、臭秽，小腹疼痛，腰骶酸疼，神疲乏力；慢性盆腔炎、子宫内膜炎，慢性宫颈炎见上述证候者。现有的中国药典中，对于妇科千金片的含量鉴别，仅仅是限定了其中穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总含量，具体是在每片中，含穿心莲以穿心莲内酯(c20h30o5)和脱水穿心莲内酯(c20h28o4)的总量计，不得少于0.8mg。而在妇科千金片的配伍成分中，穿心莲仅仅作为其中的臣药，显然，现有的标准并未对妇科千金片中的其他重要成分进行规定。妇科千金片中还含有一些挥发性油脂物质，使得压片时不易成型，导致松片、硬度差、脆碎度高，进而造成成品率低，包装和运输不便。此外，虽然现有市面上已有妇科千金片产品，但仍然需要一种更有效的手段来提高妇科千金片的治疗效果。技术实现要素：本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供一种改善妇科千金片硬度和脆碎度的方法，通过限定z-藁本内酯的含量以及穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的含量，能有效改善妇科千金片硬度和脆碎度，提高了成品合格率，还可提高妇科千金片的临床疗效。为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：一种改善妇科千金片硬度和脆碎度的方法，所述妇科千金片以千斤拔、功劳木、穿心莲、单面针、鸡血藤、当归、党参、金樱根为原料制成，在妇科千金片的制备过程中，对z-藁本内酯的含量、穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量进行调控，每片所述妇科千金片中z-藁本内酯的含量不少于0.7mg，穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于1.1mg；优选所述含量的检测采用hplc法。中药复方是一个有层次和结构的有机整体，并不是各单味药的简单加和，本发明将中药复方视为一个整体对其化学成分进行系统研究，从本质上阐明复方药理作用的物质基础，并为复方的质量标准控制提供依据。当归是妇科千金片中的一味佐药，z-藁本内酯来源于当归，为挥发性油脂，在空气中不稳定，易于氧化分解，难以保存。发明人发现，z-藁本内酯的含量对妇科千金片在硬度、脆碎度、压片成品方面有重要影响。当每片妇科千金片(按现有产品和生产指标为参考，每片妇科千金片的质量为320mg)中把z-藁本内酯的含量控制在0.7mg以上时，所制备的妇科千金片相比于现有方法制得的妇科千金片，产品硬度、脆碎度和崩解时限符合片剂质量要求，有利于包装及运输储存，产品合格率提高；并通过限定妇科千金片中z-藁本内酯、穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的含量，使临床治疗效果得到提升。优选地，每片所述妇科千金片中z-藁本内酯的含量不少于0.8mg，穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于1.4mg；优选所述含量的检测采用hplc法。更优选地，每片所述妇科千金片中z-藁本内酯的含量为1.15～1.6mg，穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于1.93mg；优选所述含量的检测采用hplc法。优选地，所述hplc法检测的样品经如下方法制备：取10片妇科千金片除去包衣，精密称定，研细，取0.3g，置容器中，精密加入甲醇20ml，称重，在功率200w，频率40khz下超声处理15min，降至室温，称重，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，得到检测液。优选地，所述hplc法检测的条件如下：采用kromasil100-5-c18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相以乙腈作为a相和0.1％磷酸水溶液作为b相，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm，柱温为30℃，进样量为10μl。优选地，所述妇科千金片的制备方法包括如下步骤：以千斤拔、金樱根、穿心莲、当归、功劳木、单面针、鸡血藤和党参为配伍；s1.选取当归、党参、穿心莲，粉碎成100目以上的细粉，按至少93.3％的得粉率留取备用；s2.选取单面针及金樱根、鸡血藤、功劳木及千斤拔，加水提取2次，每次提取时间为2小时，提取温度为85～95℃，过滤取滤液，滤液浓缩1.08/85℃cf的清膏；s3.将s1的细粉与s2的清膏混匀，并进行hplc法检测，控制每毫克混合物中z-藁本内酯的含量不少于0.00394mg、穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于0.00619mg；然后干燥，压片、包片，得到所述妇科千金片。作为一种可选择的具体实施方案，所述妇科千金片的制备方法包括如下步骤：以千斤拔、金樱根、穿心莲、当归、功劳木、单面针、鸡血藤和党参为配伍，其中，当归、党参、穿心莲和单面针的用量各为药材总量的9％；金樱根、鸡血藤、功劳木和千斤拔的用量各为药材总量的16％；s1.选取当归、党参、穿心莲，粉碎成100目以上的细粉，按至少93.3％的得粉率留取备用；s2.选取单面针及金樱根、鸡血藤、功劳木及千斤拔，加水提取2次，第一次加五味中药总重量12倍量的水，第二次加五味中药总重量10倍量的水，每次提取时间为2小时，提取温度为95℃，过滤取滤液，滤液浓缩成1.08/85℃cf的清膏；s3.将s1的细粉与s2的清膏混匀，并进行hplc检测，控制每毫克混合物中z-藁本内酯的含量不少于0.00394mg、穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于0.00619mg；然后干燥，压片、包片，得到所述妇科千金片。更优选地，步骤s3所述z-藁本内酯的含量不少于0.0045mg、穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于0.00788mg。更优选地，步骤s3所述z-藁本内酯的含量为0.00647～0.009mg、穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于0.01086mg。优选地，步骤s3中所述hplc法检测样品的制备过程为：取0.3g清膏和细粉混合物加200ml75％甲醇水溶液溶解，称重，然后超声15min，超声结束后加75％甲醇水溶液补足损失的重量，然后再取2ml溶解液用75％甲醇水溶液稀释至10ml，过0.45μm微孔滤膜，取滤液作为待测溶液。优选地，步骤s3中所述hplc法检测的条件为：采用kromasil100-5-c18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相以乙腈作为a相和0.1％磷酸水溶液作为b相，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm，柱温为30℃，进样量为10μl。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明在产品制备过程中增加了质量检测步骤，通过对妇科千金片中化学成分的分析，建立了控制妇科千金片质量的新标准，该标准在现有的药典标准上，增加了一味佐药中的核心成分z-藁本内酯的含量，依据该范围制成的妇科千金片，将其中3种有效成分的含量控制在某一较合理范围内，这样制得的产品既保证了硬度、脆碎度在一个合理的范围之内，从而使得成品的崩解时限和产品合格率之间达到有效的平衡，既提高了产品中有效成分的释放速度，药物起效速度更快，从而使得药效更高，使其在慢性盆腔炎、慢性附件炎、子宫内膜炎等妇科疾病方面的疗效有效提升，又提高了产品合格率，使得产品在运输过程中的破碎率更低，有效降低了制剂成本及运输成本。现对于现有技术，具有显著的优势。同时，本发明采用hplc方法进行含量检测，不仅检测结果准确度高，检测过程快速、简便，便于本发明所述妇科千金片的实际生产过程中，在原有的制备工艺中即可同时检测和监控多种有效成分的含量，有利于建立新的质检标准。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例1妇科千金片采用以下方法制备妇科千金片：妇科千金片的配方：当归、党参、穿心莲和单面针的用量各为药材总量的9％；金樱根、鸡血藤、功劳木和千斤拔的用量各为药材总量的16％。1、选取当归、党参、穿心莲，粉碎成100目以上的细粉，按至少93.3％的得粉率留取备用；2、选取单面针及金樱根、鸡血藤、功劳木及千斤拔，加水提取2次，第一次加五味中药总重量12倍量的水，第二次加五味中药总重量10倍量的水，每次提取时间为2小时，提取温度为95℃，过滤取滤液，滤液浓缩成1.08/85℃cf的清膏；3、将步骤1的细粉与步骤2的清膏混匀，并进行hplc法检测，控制每毫克混合物中z-藁本内酯的含量不少于0.00394mg、穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯的总量不少于0.00619mg；然后干燥，压片、包片，得到所述妇科千金片(320mg/片)。当检测结果不满足上述条件时，为不合格产品，不制成成品。参照上述方法制备妇科千金片，从长期、大量的产品中随机选取10个批次的产品，并对各批次制备的妇科千金片产品进行hplc法检测：(1)检测液的制备随机选取同一批次的妇科千金片10片(320mg/片)，除去包衣，精密称定，研细，取0.3g，置容器中，精密加入甲醇20ml，称重，在功率200w，频率40khz下超声处理15min，降至室温，称重，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，得到检测液。(2)hplc法检测采用kromasil100-5-c18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相以乙腈作为a相和0.1％磷酸水溶液作为b相，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm，柱温为30℃，进样量为10μl。(3)检测结果检测结果如表1所示。表1实施例1制备的不同批次的妇科千金片中三种成分含量(μg/片)z-藁本内酯μg穿心莲内酯μg脱水穿心莲内酯μg批次1705.51±0.3614.71±0.22507.45±0.45批次2867.01±0.13987.87±2.69510.95±0.52批次31103.27±1.37647.92±0.39529.08±1.21批次41033.49±0.31767.63±0.8588.88±0.41批次5890.38±0.55923.37±4.93673.08±0.49批次61087.22±0.97955.82±0.39549.02±2.62批次7908.67±2.47900.37±0.99515.45±1.42批次8712.53±0.451212.07±5.04612.98±0.54批次91156.59±6.191272.82±0.36676.76±0.09批次101095.29±0.461064.64±0.68575.97±0.43对比例1妇科千金片选取实施例1中的不合格产品，直接进行喷雾干燥，然后制粒、罐装，得到所述妇科千金片，2015版《中华人民共和国药典》的规定，每粒妇科千金片的内容物为0.32g。并对各批次的妇科千金片产品采用相同的方法进行hplc检测。并且依据《中华人民共和国药典》妇科千金片的要求进行检测，每粒妇科千金片中，穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的总量大于0.8mg，与市售妇科妇科千金片一致。检测结果如表2所示。表2对比例1制备的不同批次的妇科千金片中三种成分含量(μg/片)z-藁本内酯μg穿心莲内酯μg脱水穿心莲内酯μg批次1689.88±4.63588.98±0.35492.88±0.72批次2646.63±0.45570.66±2.29489.12±0.58批次3617.63±1.57568.86±0.89479.65±0.13批次4608.27±0.52542.54±0.86471.97±0.91批次5568.06±0.34516.77±0.33454.37±0.73应用例1妇科千金片性能测试根据《中国药典》(2015版)的相关试验方法和规定对试验材料的崩解时限进行检测，同时观察试验材料的外观性状，检测产品的合格率，具体试验结果见表3。由表3结果可知，本发明实施例1各批次一次压片所得片剂产品合格率均高于95％，远远高于对比例1各批次，且在实施例1方法控制下制备的产品，硬度、脆碎度更符合产品制剂的需求，制备的产品更容易满足包衣和包装运输要求，相对于对比例1，产品的合格率更高。表3妇科千金片性能测试外观性状最短～最长崩解时间产品合格率(％)实施例1批次1合格20分35秒～23分03秒95.04％实施例1批次2合格17分30秒～21分20秒96.13％实施例1批次3合格21分15秒～26分05秒98.86％实施例1批次4合格18分45秒～22分23秒97.56％实施例1批次5合格17分50秒～21分21秒96.49％实施例1批次6合格19分43秒～23分20秒98.52％实施例1批次7合格18分14秒～22分10秒96.86％实施例1批次8合格19分16秒～21分15秒95.5％实施例1批次9合格22分16秒～26分34秒99.06％实施例1批次10合格20分46秒～24分30秒98.76％对比例1批次1合格29分21秒～31分45秒94.58％对比例1批次2合格30分26秒～32分30秒94.53％对比例1批次3合格31分35秒～32分40秒93.39％对比例1批次4合格32分12秒～33分27秒92.23％对比例1批次5合格32分53秒～33分42秒91.84％应用例2临床使用结果为了比较本发明所提供的妇科千金片与原有方法制备的妇科千金片的药效是否存在差异，进行了临床试验。各试验点集中统一按照有关新药研究的要求，拟定了临床研究原则、确立了诊断标准、纳入标准、排弃标准，并以此为准则，收集观察病例。同时在使用中遵药品所附说明书的服药方法，就诊时开始服药，7天为一疗程，连续用药二个疗程，并按拟定的临床观察表格收集临床症状和体症变化。一、慢性盆腔炎表4为湖南中医学院第二附属医院、湖南省中医研究院、湖南医科大学附一医院等应用该药品，对120例患慢性盆腔炎患者服用妇科千金片两个疗程后的临床变化进行统计，分为3组，每组40例患者。具体结果见表4。表4慢性盆腔炎患者治疗好转情况及所占比例表二、慢性附件炎对120例慢性附件炎患者服用妇科千金片两个疗程后的临床变化进行统计，分为3组，每组40例患者。具体结果见表5～7。其中，表5为120例慢性附件炎患者妇科检查情况，表6为慢性附件炎患者服用妇科千金片后疗效统计结果，表7为慢性附件炎患者服用妇科千金片前后症状的改变情况。表5妇科检查情况部位例数明显压痛一般压痛轻压痛一侧附件炎72243018双侧附件炎4812279合计120365727表6服用妇科千金片后的疗效表7慢性附件炎患者服用妇科千金片前后症状的改变三、子宫内膜炎依照治疗慢性盆腔炎展示出来的良好效果，我们还针对治疗子宫内膜炎的疗效进行对比。具体是选取120例子宫内膜炎患者作为研究对象，年龄在30～40岁之间，治疗方案是给与抗生素联合孕激素进行治疗。将0.5g甲硝唑加入到0.9％氯化钠溶液250ml中，静脉滴注，每8小时1次，在月经结束后3日服用甲孕酮，5mg/次，每天2次，服用14日，并以此作为空白对照组。观察组在空白对照组的基础上给予实施例1批次1的妇科千金片，对照组在空白对照组的基础上给予对比例1批次1、批次5制备的妇科千金片。治疗结果详见表8～10。评价标准：显效：临床症状消失，月经恢复正常，超声检查炎症消失；有效：临床症状好转，超声检查炎症好转，子宫内膜增厚；无效：未有上述改善。表8临床疗效比较批次(例数)显效有效无效显效率有效率实施例1批次1(30)244280.00％93.33％对比例1批次1(30)206466.67％86.67％对比例1批次5(30)186660.00％80.00％空白对照组(30)158750.00％76.67％表9月经恢复情况比较表10b超检查恢复比较由表8～10结果可知，相较于原来仅控制穿心莲有效成分的妇科千金片，本发明同时控制z-藁本内酯、穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯含量的妇科千金片，提升了妇科千金片治疗子宫内膜炎的效果，具体表现为有效率及显效率得到提升，说明在控制z-藁本内酯、穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯含量时，妇科千金片能与抗生素和孕激素有更好的相互配合作用。综上，本发明所述妇科千金片在治疗慢性盆腔炎、慢性附件炎和子宫内膜炎方面的效果均优于对比例1不同批次的妇科千金片。在生产过程中，增加对细粉与清膏混合物有效成分的检测，使获得的妇科千金片中3种有效成分的含量控制在某一较合理范围内，这样制得的产品既保证了硬度、脆碎度在一个合理的范围之内，从而使得成品的崩解时限和产品合格率之间达到有效的平衡，既提高了产品中有效成分的释放速度，药物起效速度更快，从而使得药效更高，使其在慢性盆腔炎、慢性附件炎、子宫内膜炎等妇科疾病方面的疗效有效提升，又提高了产品合格率，使得产品在运输过程中的破碎率更低，有效降低了制剂成本及运输成本。最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12