本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体涉及一种中药组合物在制备治疗高脂血症药物中的用途，属于中医药领域。
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：高脂血症俗称高血脂，是指由各种原因导致的血浆中胆固醇或甘油三酯水平升高或两者都升高的一类疾病。高血脂是导致心脑血管疾病发病的元凶，发病率在7％以上，我国约有9000万患者，且高脂血症的发病人群以45岁以上的中老年者居多。临床上高血脂症以单纯胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症或两者兼见的血脂代谢紊乱性疾病最为常见。现代医学认为高脂血症主要由人体脂肪代谢紊乱，血液中的脂肪成分增高，血液粘稠度增加，血流受阻，或血脂沉积而致动脉硬化造成。高脂血症的主要危害是动脉粥样硬化，进而引起相关疾病，如冠心病和缺血性脑卒等。此外，血脂异常也是高血压、糖耐量异常、糖尿病发病的一个重要危险因素。血脂异常还可以引起脂肪肝、肝硬化、胆石症、眼底出血、失明、周围血管疾病、高尿酸血症。中医学认为，高脂血症多由饮食不节引起，如过食肥甘厚味，或嗜食辛辣，饮酒过度，损伤脾胃，脾胃运化失司，水液停聚而为痰湿，阻塞脉道；此外还有七情过极，肝气郁结，疏泄失职，气郁日久，气滞血瘀，阻塞脉道；气郁化火，火灼津为痰，痰火内盛，痰滞瘀阻；病久损伤肝肾而为虚证，瘀滞型多为实证，发病较多见；肝肾阴虚型患者者较少，且肝肾阴虚型高脂血症多见于中年以上形体并不丰腴者，临床常表现为眩晕、耳鸣、头痛、肢麻、腰膝酸软、口咽干燥，五心烦热、健忘难寐，舌红少苔，脉来细数。目前用于治疗高脂血症的药物大多依赖于某些副作用大的西药制剂，临床上常用的治疗高脂血症的药物大致可分为5类：(1)他汀类；(2)贝特类；(3)胆固醇吸收抑制剂；(4)树脂类；(5)烟酸类，其中他汀类是强效的降低ldl-c药物，为临床主要用药，但他汀类药物在治疗高脂血证时存在一定的副作用，使部分病人不能有效地完成强化降脂的治疗。中医治疗高脂血症主要采用辨证施治的原则，在诊治高脂血症患者时，强调从整体出发，对于具体情况作具体分析，不同辩证类型的高脂血症患者采用不同的中药处方。患者用药多为传统熬制的汤剂，已上市的中成药产品较少。此外，因为肝肾阴虚型高脂血症患者较少，针对性治疗此病症的中成药更是少之又少，但中医认为实证易治，虚证难调，肝肾阴虚型高脂血症治疗难度更大。目前，市场上可有效治疗肝肾阴虚型高脂血症的中成药较少，患者用药可选择性较差，不能针对性治疗，疗效不如人意，亟需开发一种副作用小，疗效好的中药制剂。中国发明专利(授权公告号：cn1191082a)公开了“一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法”，该专利制备得到的产品“化滞柔肝颗粒”现已获批准上市，临床上可有效治疗非酒精性单纯性脂肪肝。技术实现要素：本发明是在中国发明专利cn1191082a的基础上开发的一种中药组合物在制备治疗高脂血症药物中的新用途，尤其是针对肝肾阴虚型高脂血症，效果显著。本发明中药组合物主要由山楂、泽泻、茵陈、大黄、决明子、小蓟、苍术、白术、猪苓、柴胡、甘草制备而成。此外，还可以含有女贞子、墨旱莲、枸杞子、瓜蒌、陈皮。所述中药组合物中山楂、泽泻、茵陈、大黄、决明子、小蓟、苍术、白术、猪苓、柴胡、甘草、女贞子、墨旱莲、枸杞子、瓜蒌、陈皮以重量份计为：优选地，上述中药组合物中各组分以重量份计为：更优选方案之一，上述中药组合物中各组分以重量份计为：更优选方案之二，上述中药组合物中各组分以重量份计为：上述中药组合物中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。同时，优选的是，所述女贞子为酒女贞子。上述中药组合物中：泽泻入肾、膀胱经，利水渗湿、泄热、化浊降脂；山楂入脾、胃、肝经，行气散瘀，化浊降脂，二者皆用于治疗高脂血症，为方中之君药。茵陈入脾、肝、胆经，清利湿热，利胆退黄；大黄入脾、肝、大肠经，泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄；决明子入肝、大肠经，清热明目，润肠通便；小蓟入心、肝经，凉血止血，散瘀解毒消痈；苍术、白术入脾、肝经，健脾益气，燥湿利水；猪苓入肾、膀胱经，利水渗湿。各味药材相互配合，清热凉血，逐瘀通脉，化浊为湿，与君药配合，入脾、肾、膀胱经，通调水道，导湿浊下行而出，是为方中之臣药；同时亦兼佐药之功效，治疗口咽干燥、五心烦热之兼证。女贞子入肝、肾经，滋补肝肾，用于肝肾阴虚，眩晕耳呜，腰膝酸软；墨旱莲入肾、肝经，滋补肝肾，凉血止血，用于肝肾阴虚，眩晕耳呜，腰膝酸软，阴虚血热；枸杞子入肝、肾经，滋补肝肾，益精明目，用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，目昏不明。三味药材共用，可滋补肝肾，用于肝肾阴虚证，治疗腰膝酸痛，眩晕耳鸣之兼证，是为方中之佐药。瓜蒌入肺、胃、大肠经，清热涤痰，宽胸散结，用于胸痹心痛，结胸痞满，治疗胸闷、心悸之兼证，亦为方中之佐药。此外，陈皮入肺、脾经，理气健脾，燥湿化痰，各味药材与陈皮合用，入脾、肾、肺，通调水道，利水祛湿，导湿浊下行，亦兼有臣药之功效。柴胡入肝、胆、肺经，疏散退热，疏肝解郁，升举阳气，引诸药入肝经，疏肝解郁，散瘀消痈，清利湿热，亦兼有引经报使之功；甘草入心、肺、脾、胃经，补脾益气，清热解毒，调和诸药，和中缓急，二者是为方中之使药。综上所述，本发明的处方组成君臣佐使配伍科学且严谨有序，药味虽多但不繁杂，诸药相辅相成，肝肾并治，标本同调，清热利湿而不伤阴，活血化淤而不伤血，共成清热利湿、化浊降脂之功。主治高脂血证兼肝肾阴虚型，症见眩晕、耳鸣、头痛、肢麻、腰膝酸软、口咽干燥，五心烦热、健忘难寐，舌红少苔，脉来细数，临床检测血脂明显增高者。上述中药组合物的制备方法为：(1)上述十六味中药材，取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈混合均匀，加水蒸馏提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后药渣及药液备用；(2)取步骤(1)挥发油加β-环糊精制成包合物，备用；(3)步骤(1)药渣加水煎煮0.4-1.0小时，滤过，滤液与步骤(1)药液合并，得提取液ⅰ；(4)另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，得提取液ⅱ；(5)取瓜蒌等剩余处方中的饮片加水煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，得提取液ⅲ；(6)合并提取液ⅰ、ⅱ、ⅲ，浓缩，加入糊精，搅匀，喷雾干燥，得提取物干粉；(7)取步骤(6)中提取物干粉，加入步骤(1)中挥发油β-环糊精包合物、蛋白糖，混合均匀，得中药组合物细粉。此外，上述中药组合物经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂可以制备成临床可接受的剂型，如片剂、丸剂、咀嚼剂、口服液体制剂、胶囊剂、颗粒剂等，优选的，所述剂型为颗粒剂。具体实施例下面实验例用于进一步说明本发明所述中药组合物治疗高脂血症的效果，实验例中所用药物为本发明优选的实施例，本发明其他实施方式亦可达到类似的实验效果。一、本发明中药组合物对高脂血症大鼠血脂水平及生理活动的影响1.材料1.1实验动物雄性sd种大鼠，体重180-220g，许可证号：syxk(鲁)20160006，由山东省医学科学院基础医学研究所提供。1.2实验药物、试剂1.2.1实验药物：本发明实施例3所得中药组合物；辛伐他汀片(5mg/片)鲁南贝特制药有限公司，生产批号20170604。1.2.2实验试剂：总胆固醇试剂盒、甘油三酯试剂盒、低密度脂蛋白试剂盒、高密度脂蛋白试剂盒、ast试剂盒、alt试剂盒。2.实验过程2.1药物剂量设置本发明：大鼠高、中、低剂量分别为30.8g/kg、15.4g/kg、7.7g/kg，相当于70kg人日服量的25.2、12.6、6.3倍，按1ml/100g灌胃给药。辛伐他汀(5mg/片)：大鼠给药剂量3.6mg/kg，相当于70kg人日服量的6.3倍。按1ml/100g灌胃给药。2.2造模及给药2.2.1造模大鼠购回后，适应性饲养5-7d。空白组大鼠喂普通饲料，造模组大鼠喂高脂、高胆固醇饲料(由普通饲料79.7％、胆固醇10％、猪油10％、胆酸钠0.3％组成)，并定期称量体重；且自造模第一天起同时参考长期激怒法造成肝肾阴虚证。2周后，对大鼠剪尾取血，测定总胆固醇水平，观察大鼠生理活动及日常表现，造模成功。长期激怒法操作如下：将大鼠双后肢束缚，成对倒吊于笼内，以引起明显激怒，表现为粗叫、撕咬，首次激怒5min，以后每天10min，直至造模成功。2.2.2分组及给药在造模成功后，空白对照组仍喂以普通饲料，造模组大鼠仍喂以高脂、高胆固醇饲料同时长期激怒。分组：取造模成功后的大鼠50只，随机分为高血脂模型组、阳性药对照组(即辛伐他汀组)、本发明三个剂量组，共计5组，每组10只大鼠；另取空白组大鼠10只，为空白对照组。给药：每日傍晚空白对照组、高血脂模型组给予10ml·kg-1·d-1生理盐水，阳性药对照组给予混悬液10ml·kg-1·d-1，本发明制剂分别给予相应剂量的混悬液10ml·kg-1·d-1，灌胃，连续给药30天，第30天所有大鼠禁食12h(不禁水)，称重，各组大鼠用3.5％的水合氯醛10ml·kg-1腹腔注射麻醉后，腹主动脉取血，并迅速取出肝脏，分离肝脏，备检。2.3检测指标2.3.1一般情况观察大鼠精神、活动、饮食、体重变化。大鼠肝脏称重，计算肝脏指数2.3.2生化检测腹动脉取血，血液静置30min后，3500rmp，4℃，离心10min分离血清，测定tc、tg、hdl-c、ldl-c、alt和ast水平。2.3.3数据处理采用成组t检验，用sas处理软件，数据采用平均值±标准差进行单因素方差分析，组间比较采用lsd法，以p＜0.05为差异有统计学意义。3.实验结果3.1对大鼠生理活动、体重和肝脏指数变化的影响3.1.1实验期间，空白对照组大鼠的外观行为等未见异常，与空白对照组大鼠相比，随着造模天数的增加，模型组大鼠均出现活动减少的情况，有倦卧、嗜睡、胡须下垂、叫声细、毛无光泽、大便干燥、易激怒等现象。治疗后，本制剂三个剂量组、阳性药对照组与模型组相比，情况有所好转。与空白对照组大鼠体重相比，高血脂模型组大鼠体重增长速率明显，肝脏指数明显增加，有显著差异(△p＜0.05)；本发明制剂高、中、低剂量组和阳性药对照组均能控制大鼠体重增加速度，同时降低大鼠的肝脏指数，与模型组相比有显著差异(*p＜0.05)，见表1。表1各组大鼠肝脏指数及大鼠体重的影响注：与空白对照组比较，△p＜0.05；与高血脂模型组比较，*p＜0.053.2对大鼠血脂水平的影响与空白对照组比较，高血脂模型组大鼠血清中tc、tg、ldl-c含量显著升高(p＜0.05)，hdl-c水平显著降低(△p＜0.01)；与高血脂模型组比，本发明制剂组、阳性药辛伐他汀组大鼠血清中tc、tg、ldl-c含量均显著或极显著降低(*p＜0.05，#p＜0.01)，hdl-c水平显著或极显著升高(*p＜0.05，#p＜0.01)，见表2。表2各组大鼠血清脂质的影响注：与空白对照组比较，△p＜0.01；与高血脂模型组比较，*p＜0.05，#p＜0.01。3.3对大鼠血清酶的影响与空白模型组相比，高血脂模型组血清alt水平显著升高，ast水平显著降低(△p＜0.05)；阳性药对照组和本发明制剂组血清alt水平与模型组比较显著降低(*p＜0.05)，ast水平与模型组相比显著升高(*p＜0.05)，见表3。表3各组大鼠血清ast和alt的影响注：与空白对照组比较，△p＜0.05；与高血脂模型组比较，*p＜0.05。以上实验例仅列举了本发明中药组合物对肝肾阴虚型高脂血症大鼠的治疗效果，本发明在实际操作中同样进行了其他类型(包括但不限于单纯性、痰湿阻遏型、气血瘀滞型、痰瘀互结型、气阴亏虚型等)高脂血症大鼠的药效学实验，实验例在此不再一一列举。各项实验证明，本发明中药组合物治疗其他类型高脂血症的有效率亦在90％以上，且效果优于阳性药对照组(即辛伐他汀组)，证明本发明中药组合物可以有效治疗各类型高脂血症。本发明中药组合物已经过动物安全性考察，用药后大鼠各项指标未见异常改变，证明本发明中药组合物安全，可靠。二、本发明中药组合物制剂产品治疗高脂血症的典型病例1.一般资料经诊断，已确诊病情为高脂血症(肝肾阴虚型)的患者，共计10例，年龄在40-60岁之间，病情无显著性差异(p＞0.05)。1.2高脂血症诊断标准：西医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则2002版》和《中国成人血脂异常防治指南2016修订版》标准进行评定。在正常饮食情况下，2周内如2次测血脂符合以下情况之一者，即可确诊：(1)胆固醇(tc)≧6.2mmol/l(240mg/dl)(2)甘油三酯(tg)≧2.3mmol/l(200mg/dl)(3)低密度脂蛋白(ldl-c)≧4.1mmol/l(160mg/dl)中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则2002版》对高脂血症中医临床辩证分型，其中肝肾阴虚证临床表现如下：主症：眩晕，耳鸣，腰酸，膝软，五心烦热。次症：心悸，失眠，便秘，溲赤。脉象：舌质红或紫黯，苔黄，脉弦或弦细而数。1.3治疗前血脂情况治疗前血脂水平比较无明显差异，p＞0.05。2方法2.1治疗药物本发明实施例4所制得的颗粒剂。2.2观察指标2.2.1中医症候及评分用计分法判定治疗前后症状及症候积分的变化，中医症候在治疗前、治疗后各观察一次，判定疗效。中医症状按轻、中、重三级计分法，轻度计1分、中度计2分、重度计3分，舌象、脉象符合辩证要求者各计1分。无症状、治疗后症状消失者，以及不符合辩证要求的舌象、脉象按0分计算。2.2.2血清脂质测定包括tc、tg、hdl-c、ldl-c的测定。2.2.3安全性观察指标包括：一般情况(血压、心率、体重)及可能的不良反应。3.治疗结果3.1血脂疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则2002版》和《中国成人血脂异常防治指南2016修订版》标准。显效：血脂检测达以下任一项者：tc下降≥20％，tg下降≥40％，hdl-c升高≥0.26mmol/l；有效：血脂检测达以下任一项者：tc下降10％-20％，tg下降20％-40％，hdl-c升高0.104-0.26mmol/l；无效：血脂检测未达到以上标准者。3.2中医症候积分变化患者治疗前中医症候积分比较无显著差异(p＞0.05)，治疗后中医症候积分均明显降低(p＜0.05)，见表4。表4治疗前后中医症候积分变化n治疗前治疗后1014.33±3.604.68±2.81*注：中医症候积分治疗后与治疗前相比，有显著差异，*p＜0.05。3.3治疗前后血脂变化从表5中可以看出，治疗前tc、tg、hdl-c、ldl-c经检验无显著性差异(p＞0.05)，治疗后tc、tg、ldl-c均有显著降低(p＜0.05)；hdl-c在治疗后明显升高。提示本发明制剂产品可有效降低患者血清中tc、tg、ldl-c水平，提高hdl-c的水平，临床治疗有效率可达90％，见表6。表5治疗前后血脂水平变化比较(mmol/l，)项目n治疗前治疗后tc106.02±1.035.30±0.79*tg102.77±1.971.80±1.36*hdl-c101.25±0.341.32±0.37*ldl-c103.53±0.892.94±0.71*注：治疗后血脂水平与治疗前相比，有显著性差异，*p＜0.05。表6血脂疗效(n，％)n显效有效无效总有效率1018190％3.4治疗前后体重、心率、血压的变化表7治疗前后体重、心率、血压的变化注：与治疗前相比，治疗后体重、心率、血压比较有显著差异，*p＜0.05。从以上内容可以看出，本发明制剂产品可以明显降低高脂血患者的中医症候积分；治疗后患者血清中tc、tg、ldl-c含量显著降低，hdl-c含量明显升高，治疗总有效率可达90％，提示化滞柔肝颗粒有效治疗高脂血症，特别的可以针对性治疗肝肾阴虚型高脂血症，调节患者血脂水平，改善患者的临床表现症状，且患者用药依从性好，针对性强。三、具体实施方式实施例1：处方为：其中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、女贞子为酒女贞子、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。制备方法为：(1)上述十六味中药材，取柴胡、苍术、白术、陈皮粉碎，加入茵陈混合均匀，加水蒸馏提取挥发油，收集挥发油备用，蒸馏后药渣及药液备用；(2)取步骤(1)挥发油加β-环糊精制成包合物，备用；(3)步骤(1)药渣加水煎煮0.4-1.0小时，滤过，滤液与步骤(1)药液合并，得提取液ⅰ；(4)另取泽泻、女贞子、大黄、决明子粉碎，用乙醇加热回流提取三次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，得提取液ⅱ；(5)取瓜蒌等剩余处方中的饮片加水煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，得提取液ⅲ；(6)合并提取液ⅰ、ⅱ、ⅲ，浓缩，加入糊精，搅匀，喷雾干燥，得提取物干粉；(7)取步骤(6)中提取物干粉，加入步骤(1)中挥发油β-环糊精包合物、蛋白糖，混合均匀，得中药组合物细粉。上述所得中药组合物细粉加入药学上可接受的赋形剂经过常规工序制备成片剂。实施例2：处方为：其中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、女贞子为酒女贞子、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。制备方法为：同实施例1所述制备方法。所得中药组合物细粉加入药学上可接受的赋形剂经过常规工序制备成胶囊剂。实施例3：处方为：其中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、女贞子为酒女贞子、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。制备方法为：同实施例1所述制备方法。所得中药组合物细粉加入药学上可接受的赋形剂经过常规工序制备成胶囊剂。实施例4：处方为：其中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、女贞子为酒女贞子、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。制备方法为：同实施例1所述制备方法。所得中药组合物细粉加入药学上可接受的赋形剂经过常规工序制备成颗粒剂。实施例5：处方为：其中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、女贞子为酒女贞子、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。制备方法为：同实施例1所述制备方法。所得中药组合物细粉加入药学上可接受的赋形剂经过常规工序制备成糖浆剂。实施例6：处方为：其中决明子为炒决明子、大黄为熟大黄、女贞子为酒女贞子、苍术为麸炒苍术、白术为麸炒白术、柴胡为醋柴胡。制备方法为：同实施例1所述制备方法。所得中药组合物细粉加入药学上可接受的赋形剂经过常规工序制备成口服液。当前第1页12