去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用的制作方法

本发明涉及肿瘤学技术领域，具体涉及一种去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

脑胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤，可见于各个年龄段，多发于成人，男女发病无明显差别，具有高致残率、高复发率和高死亡率的特点。脑胶质瘤的治疗主要采用手术切除肿瘤，术后放疗和化疗，但是who分级为iii级和iv级的脑胶质(高级别)瘤患者术后平均生存期不超过1年，即使术后采用放疗和目前的一线化疗药物替莫唑胺(temozolomide，简称tmz)进行治疗，其平均生存期大约只能延长半年。因此，高级别脑胶质瘤的治疗尚缺乏有效的方法。

肺癌发生于支气管黏膜上皮，近50年来肺癌的发病率显著增高，在欧美工业发达国家和我国的一些工业大城市中，肺癌发病率在男性恶性肿瘤中已居首位，在女性发病率也迅速增高，占女性常见恶性肿瘤的第2位或第3位。肺癌已成为危害生命健康的一种主要疾病。肺癌的治疗有外科治疗、放射治疗、化学疗法和免疫疗法。外科治疗已被公认为治疗肺癌的首选方法，要依据肺癌临床分期选择治疗方案。根治性切除到目前为止是惟一有可能使肺癌病人获得治愈从而恢复正常生活的治疗手段。术前必须评估病人是否耐受手术。这些检查通常包括：临床物理检查、肺通气功能、血液检查等。对于边缘病人，应采用肺灌注扫描以更准确评估肺功能，或采用耐力试验和冠状动脉造影来评估心脏功能。因此，针对肺癌的治疗尚缺乏有效的方法。

去铁胺(deferoxaminemesylate，简称dfo)是一种螯合剂，主要与三价铁离子络合形成复合物，但对二价离子如亚铁亲和力较低，理论上1g去铁胺可结合85mg三价铁。由于其螯合的特性，无论是游离的铁离子还是铁蛋白与铁血黄素结合的铁离子均能与之络合，形成铁胺复合物，并从小便和粪便中排出。去铁胺不能从转铁蛋白、血红蛋白或其它含有氯高铁血红素的物质中除去铁离子，因此不会产生缺铁性贫血。去铁胺主用于急性铁中毒的解救药，可通过皮下、肌肉或静脉注射吸收，并迅速分布到各组织。

尽管去铁胺已经用于解救急性铁中毒多年，但是其对肿瘤，特别是针对脑胶质瘤和人肺癌的辅助治疗尚未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明为解决技术问题所采用的技术方案如下：

本发明的去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

作为优选的实施方式，所述药物的剂型为注射剂或片剂。

作为优选的实施方式，所述肿瘤为脑胶质瘤或人肺癌细胞。

作为优选的实施方式，所述药物中含有去铁胺和替莫唑胺。

作为优选的实施方式，所述去铁胺的浓度为125μmol/l～500μmol/l；所述替莫唑胺的浓度为100μmol/l。

本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，含有去铁胺和替莫唑胺。

作为优选的实施方式，所述去铁胺的浓度为125μmol/l～500μmol/l；所述替莫唑胺的浓度为100μmol/l。

本发明还提供一种含有预防和/或治疗肿瘤的药物组合物的制剂。

作为优选的实施方式，该制剂为注射剂或片剂。

本发明的有益效果是：本发明通过试验证实去铁胺能够提高替莫唑胺对脑胶质瘤和人肺癌细胞的治疗效果，具有协同替莫唑胺杀伤脑胶质瘤细胞和人肺癌细胞的作用以及能够增强替莫唑胺对脑胶质瘤细胞和人肺癌细胞的杀伤作用。将去铁胺与替莫唑胺制备成用于预防和/或治疗脑胶质瘤和人肺癌的药物，可以提高替莫唑胺对脑胶质瘤和人肺癌的治疗效果。

本发明的去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用开拓了去铁胺的新用途，为治疗脑胶质瘤和人肺癌这两项顽疾提供了新的疗法和治疗方案。

附图说明

图1为实施例1中去铁胺(dfo)与替莫唑胺(tmz)的量效关系示意图。

图2为实施例2中去铁胺(dfo)与替莫唑胺(tmz)的量效关系示意图。

具体实施方式

本发明的目的是提供一种去铁胺在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

作为优选的实施方式，所述药物的剂型为注射剂或片剂。

作为优选的实施方式，所述肿瘤为脑胶质瘤或人肺癌细胞。

作为优选的实施方式，所述药物中含有去铁胺和替莫唑胺。

作为优选的实施方式，所述去铁胺的浓度为125μmol/l～500μmol/l；所述替莫唑胺的浓度为100μmol/l。

本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，含有去铁胺和替莫唑胺。

作为优选的实施方式，所述去铁胺的浓度为125μmol/l～500μmol/l；所述替莫唑胺的浓度为100μmol/l。

本发明还提供一种含有预防和/或治疗肿瘤的药物组合物的制剂。

作为优选的实施方式，该制剂为注射剂或片剂。

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1去铁胺增强替莫唑胺对脑胶质瘤的治疗作用

1、试剂：

去铁胺购自abcam公司，使用时采用pbs溶液配制成所需要的浓度。

替莫唑胺购自sigma公司。

人脑胶质瘤u251细胞购自上海吉凯生物技术公司。

2、方法：

(1)不同浓度的去铁胺的配制过程如下：

将去铁胺溶解在pbs溶液中，制成浓度为5mmol/l的母液。根据实验要求加入不同体积的母液，使其终浓度达到125μmol/l、250μmol/l、500μmol/l。

(2)浓度为100μmol/l的替莫唑胺的配制过程如下：

将替莫唑胺溶解在dmso中，制成浓度为50mmol/l的母液，根据实验要求加入dmem培养基中，使其终浓度达到100μmol/l。

(3)将人脑胶质瘤u251细胞接种于96孔板中的dmem培养基中，二氧化碳孵箱过夜，然后分别与不同浓度的去铁胺(设置三个浓度梯度，浓度分别为125μmol/l、250μmol/l、500μmol/l)一起孵育1小时，再分别加入浓度为100μmol/l的替莫唑胺，48小时后采用乳酸脱氢酶(ldh)释放法检测人脑胶质瘤u251细胞死亡率，试验数据和试验结果见表1。

表1

表中，**表示p<0.01，去铁胺+替莫唑胺组同替莫唑胺单独治疗组比较。

通过试验可知，单独使用去铁胺(dfo)对人脑胶质瘤u251细胞无杀伤作用，单独使用替莫唑胺(tmz)对人脑胶质瘤u251细胞的杀伤率大约为18.9％。去铁胺对替莫唑胺的协同杀伤作用呈浓度依赖性，即随着去铁胺浓度的增加(125μmol/l、250μmol/l、500μmol/l)，替莫唑胺对人脑胶质瘤u251细胞的杀伤率分别增加到20.1％、22.6％、23.9％，特别是用500μmol/l的去铁胺联合100μmol/l的替莫唑胺对人脑胶质瘤u251细胞的杀伤作用显著优于单独使用替莫唑胺，如图1所示。

实施例2去铁胺增强替莫唑胺对肺癌细胞的治疗作用

1、试剂：

去铁胺购自abcam公司，使用时采用pbs溶液配制成所需要的浓度。

替莫唑胺购自sigma公司。

人肺癌a549细胞购自上海吉凯生物技术公司。

2、方法：

(1)不同浓度的去铁胺的配制过程如下：

将去铁胺溶解在pbs溶液中，制成浓度为5mmol/l的母液。根据实验要求加入不同体积的母液，使其终浓度达到250μmol/l、500μmol/l。

(2)浓度为100μmol/l的替莫唑胺的配制过程如下：

将替莫唑胺溶解在dmso中，制成浓度为50mmol/l的母液。根据实验要求加入dmem培养基中，使其终浓度达到100μmol/l。

(3)将人肺癌a549细胞接种于96孔板中的dmem培养基中，二氧化碳孵箱过夜，然后分别与不同浓度的去铁胺(设置两个浓度梯度，浓度分别为250μmol/l、500μmol/l)一起孵育1小时，再分别加入浓度为100μmol/l的替莫唑胺，48小时后采用乳酸脱氢酶(ldh)释放法检测人肺癌a549细胞死亡率，试验数据和试验结果见表2。

表2

表中，**表示p<0.01，去铁胺+替莫唑胺组同替莫唑胺单独治疗组比较。

通过试验可知，单独使用去铁胺(dfo)对人肺癌a549细胞无杀伤作用，单独使用替莫唑胺(tmz)对人肺癌a549细胞的杀伤率大约为11.0％。去铁胺对替莫唑胺的协同杀伤作用呈浓度依赖性，即随着去铁胺浓度的增加(250μmol/l、500μmol/l)，替莫唑胺对人肺癌a549细胞的杀伤率分别增加到13.8％、15.3％，特别是用500μmol/l的去铁胺联合100μmol/l的替莫唑胺对人肺癌a549细胞的杀伤作用显著优于单独使用替莫唑胺，如图2所示。

因此，通过实施例1和实施例2可以得出以下结论：去铁胺(dfo)能够提高替莫唑胺(tmz)对脑胶质瘤和人肺癌细胞的治疗效果，去铁胺(dfo)具有协同替莫唑胺(tmz)杀伤脑胶质瘤和人肺癌细胞的作用，去铁胺(dfo)能够增强替莫唑胺(tmz)对脑胶质瘤和人肺癌细胞的杀伤作用，去铁胺(dfo)与替莫唑胺(tmz)使用时具有一定的量效关系。将去铁胺与替莫唑胺联合应用可以提高替莫唑胺(tmz)对脑胶质瘤和人肺癌细胞的治疗效果，可以将去铁胺与替莫唑胺制备成用于预防和/或治疗脑胶质瘤和人肺癌细胞的药物。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。