本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种龟甲胶治疗痛风的药物及龟甲胶在制备治疗痛风药物中的应用。
背景技术：
痛风是长期嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所引起的一组疾病，临床表现为特征性反复发作的急性关节炎，绝大部分有高尿酸血症、痛风石形成、痛风性慢性关节炎和关节畸形，引起慢性间质性肾炎和尿酸性尿路结石形成，严重时可出现关节毁损致残，肾功能不全。痛风性关节炎是原发性痛风最常见的症状，好发于下肢关节，而其中半数以上患者首发拇趾，在整个病程中约90％患者大拇趾被累及。
目前对痛风的西医治疗急性期主要应用秋水仙碱，加用抑制尿酸生成药或促进尿酸排泄药，配合低嘌呤饮食。常规治疗所用秋水仙碱、激素等药物长期使用会有较大肝肾毒副作用，患者难以坚持全程用药，需要有更好药物。
《中华人民共和国药典》2015版第一部第181页记载龟甲胶功能与主治为：“滋阴，养血，止血。用于阴虚潮热，骨蒸盗汗，腰膝酸软，血虚萎黄，崩漏带下。”目前，龟甲胶未见有用于治疗痛风的试验研究和临床研究报告。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对上述技术的不足，提供一种以龟甲胶为活性成分的治疗痛风的药物及其制备方法，以及在治疗痛风药物中的应用。该药物能缓解痛风关节炎的肿痛等症状，降低痛风性关节炎的发病率，降低血尿酸水平，且安全无明显毒副作用。
本发明的技术方案为：一种龟甲胶治疗痛风的药物，该药物是由活性成分龟甲胶和药用辅料组成，所述辅料为冰糖、黄酒、大豆油，其重量比为龟甲：冰糖：黄酒：豆油＝100：2～6：0.2～0.4：0.2～0.4。
本发明较好的技术方案为：各个原料的重量比为龟甲：冰糖：黄酒：豆油＝100：4：0.3：0.3。
本发明更好的技术方案为：它还包括蔗糖粉和香精，以制成龟甲胶颗粒剂。
本发明的制备方法包括以下步骤：
龟甲→前处理→煎煮→滤过→合并滤液→静置→滤过→减压浓缩成清膏→配料→浓缩成稠膏→冷凝，切片→晾干→龟甲胶。
本发明更好的制备方法包括以下步骤：
龟甲→前处理→煎煮，滤过→合并滤液→静置→滤过→减压浓缩成清膏→喷雾干燥→称量→加入辅料→制粒→干燥→龟甲胶颗粒剂；其中龟甲胶粉：辅料＝1:2～4，辅料比例为蔗糖粉：香精＝4000克：1～5毫升。
本发明作为口服制剂用于治疗痛风病，其用量为人体可接受的用量。优选其用量以龟甲胶计为3～12克/日。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1、能有效缓解痛风关节炎的肿痛等症状，降低痛风性关节炎的发病率，降低患者血尿酸、血沉、c反应蛋白水平；
2、安全无明显毒副作用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
为患者使用方便，本发明的一种药物龟甲胶的制备方法与痛风治疗的运用，治疗痛风时可以有多种剂型，包括胶剂，颗粒剂。
实施例1：龟甲胶胶剂制备
将龟甲100kg用流动饮用水漂泡洗净，分3次用饮用水加压煎煮，第一次用水为药材4倍量，10小时，第二次为3倍量，8小时；第三次为2倍量，8小时；滤过，合并滤液(或加入白矾细粉少许)，静置，滤取胶液，配料(加黄酒0.3kg、冰糖4kg及豆油0.3kg)，浓缩至稠膏状，冷凝，切块，晾干，包装即得。每包3克，每盒20包。患者可烊化兑服3～12克╱日。
实施例2：
本发明的制备方法包括以下步骤：
龟甲→前处理→煎煮→滤过→合并滤液→静置→滤过→减压浓缩成清膏→配料→浓缩成稠膏→冷凝，切片→晾干→龟甲胶。
各个原料的重量比为龟甲：冰糖：黄酒：豆油＝100：4：0.3：0.3。
实施例3：龟甲胶颗粒剂制备
取龟甲150公斤，用流动饮用水迅速洗净，置多功能提取罐中，煎煮三次，第一次加饮用水为药材4倍量，加压煎煮，10小时，取汁滤过；第二次加饮用水为药材量的3倍，加压煎煮8小时，取汁，滤过；第三次加饮用水为药材量的2倍，加压煎煮8小时，取汁，滤过；合并三次滤液，静置12小时；静置上清液置减压浓缩罐中，真空浓缩至相对密度为1.10左右(60℃)的清膏，清膏置喷雾干燥机组加料罐内，喷雾干燥成细粉。将蔗糖粉碎成细粉(过80目筛)；取龟甲胶胶粉约20kg，蔗糖粉约40kg,果味香精30ml，置高效湿法制粒机中制软材，用摇摆式颗粒机以12～14目筛制湿颗粒，沸腾干燥器中干燥，控制温度60℃～120℃，干颗粒用12目和40目筛整粒后，混合机中混合均匀，分装。整粒后的细粉及粗颗粒转入下批产品处理；混合好后的颗粒置自动颗粒包装机中分装为每袋装9克即得。包装规格9克/袋(折合成龟甲胶为3克)，患者可用开水冲服，3～12克╱日(以龟甲胶计)。
实施例4：
各个原料的重量比为龟甲：冰糖：黄酒：豆油＝100：4：0.3：0.3。
龟甲→前处理→煎煮，滤过→合并滤液→静置→滤过→减压浓缩成清膏→喷雾干燥→龟甲胶粉→加入辅料→制粒→干燥→龟甲胶颗粒剂；其中龟甲胶粉：辅料＝1:2～4，辅料比例为蔗糖粉：香精＝4000克：1～5毫升。
实施例5：药效对比试验
依照病情和患者具体情况，龟甲胶药物的用量(以龟甲胶计，下同)为3～9克。本对照试验共治疗符合病例入选标准的患者60例，年龄在27～62岁之间，其中，男性52例，女性8例，依就诊先后顺序随机分为治疗组与对照组：治疗组30例，其中男25例，女5例，年龄27～62岁，平均年龄48岁，单个关节发病24例，多关节者6例，有痛风石者13例；对照组30例，男27例，女3例，年龄31～61岁，平均年龄50岁，单关节发病27例，多关节发病3例，有痛风石10例；两组患者一般情况之差异，无统计学意义。
60例痛风患者均经临床确诊，非急性发作期，研究开始及结束时均进行下列检查(血常规、c反应蛋白(crlp)、抗核抗体测定、单项补体测定、血清尿素氮、血肌酐、尿酸、光抑素-c、抗链球菌溶血素、类风湿因子，尿常规、肝功能、心电图等、泌尿系彩超、关节变形患者四肢关节放射片等)。
本对照试验对治疗组及对照组在研究期间饮食严格要求应遵循下述原则：限酒、减少高嘌呤食物的摄入、防止剧烈运动或突然受凉、减少富含果糖饮料的摄入、大量饮水(每日2000ml以上)、控制体重、增加新鲜蔬菜的摄入、规律饮食和作息、规律运动、禁烟。
1、治疗方法
对照组
采用化学药常规疗法：秋水仙碱0.25mg/片，口服，首服2片，隔1h服1片，连服2次，腹泻即停服，1～2天症状缓解后，每日1～2片，疗程1周；别嘌呤醇口服，0.1g/次，每日3次，疗程8周；对症处理。
治疗组
口服，按医嘱服药，饭后服用，开水冲服，一日一次，药物中龟甲胶的用量为3克，配辅料糖粉，依照病情和患者具体情况，按照医嘱，可将龟甲胶的用量提升为9克，疗程8周。
2、临床诊断标准
参照2004年中华医学会风湿病分会颁布的《原发性痛风诊治指南》和2015年美国风湿病学会(acr)和欧洲抗风湿病联盟(eular)制定的痛风分类标准，将痛风分为急性期、间歇期和慢性期，将高尿酸血症分型尿酸排泄不良型、尿酸生成过多型和混合型。
诊断标准
1)、关节液中有特征性尿酸盐结晶；
2)、用化学方法或偏振光显微镜证实痛风结节中含尿酸盐结晶；
3)、具备以下12条中6条或6条以上者：急性关节炎发作多于1次、炎症反应在1天内达高峰、急性单关节炎发作、患病关节可见皮肤呈暗红色、第一跖趾关节疼痛或肿胀、单侧关节炎发作累及第一跖趾关节、单侧关节炎发作累及跗骨关节、有可疑痛风结节、高尿酸血症、x线摄片检查示不对称关节内肿胀、x线摄片检查示不伴侵蚀的骨皮质下囊肿或关节炎发作期间关节液微生物培养阴性。
符合以上1)、2)、3)中任何一个条件者即可诊断为痛风。
3、临床表现指征
1)、高嘌呤饮食诱发的急性关节炎；
2)、反复发作的急性不对称性关节炎，典型部位为足跖趾关节，尤其是首发在第一跖趾关节者；
3)、急性关节炎常在深夜骤发，疼痛剧烈，对秋水仙碱治疗有特效者；
4)、初次发作时常于数日内不治可自行缓解，间歇期可安然无恙；
5)、关节炎病程长者在关节周围或耳廓部有痛风结节形成，结石破溃后可溢出白色尿酸盐结晶。
4、疗效观察
1)、疗效和评价
主要观察治疗前后关节及肌肉等局部症状(疼痛、肿胀、痛风石、肌肉萎缩关节僵硬畸形)、关节功能，通过观察辨证分型治疗痛风性关节炎非急性期患者前后症状(关节休息痛评价、关节按压痛评价、关节肿胀评价)、血常规、c反应蛋白(crlp)、抗核抗体测定、单项补体测定、血清尿素氮、血肌酐、尿酸、光抑素-c、抗链球菌溶血素、类风湿因子，尿常规、肝功能、心电图等、泌尿系彩超、关节变形患者四肢关节放射片等,评价中医辨证治疗痛风性关节炎的临床疗效；
2)、统计学方法
采用spass11.0统计学软件包作统计学处理，计量资料用t、u检验，计数资料用x2检验分析；
3)、疗效判定
参照卫生部《中药新药临床研究指导原则(第二辑)》中的“中药新药治疗痛风的疗效判定标准”：(1)临床痊愈：症状完全消失，关节功能恢复正常，主要理化指标正常；(2)显效：主要症状消失，关节功能基本恢复，主要理化指标基本正常；(3)有效：主要症状基本消失关节功能及主要理化指标有所改善；(4)无效：与治疗前相比较，各方面均无改善。
5、治疗结果
1)、两组患者综合疗效，结果见表1
表1两组患者综合疗效对照表
两组间对照,*p<0.05。
2)、两组患者治疗后主要症状和血尿酸变化情况
表2两组患者治疗后主要症状和血尿酸变化情况
治疗组与本组治疗前比较，**p<0.01，与对照组治疗后比较p<0.01。
治疗组治疗后血尿酸及血沉水平明显降低，且降低程度优于对照组，具有统计学差异，关节疼痛消失时间两组无显著差异。
6、不良反应
4例患者对服用本实施例的药物后腥味不适有恶心感，但未影响治疗，三大常规、肝功、肾功、心电图治疗前后均无异常；对照组2例出现不同程度恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应，其中2例因此停药，余在应用过程中未见不良反应。
7、典型病例
1.患者安╳╳，男，30，病案号：201801220098，痛风，样本类型：血，治疗：口服龟甲
胶，9克╱日，每次3克，烊化兑服，日3次。二月痊愈。
2.患者范╳╳，女，43，病案号：201803050076，痛风，样本类型：血，治疗：口服龟甲胶，6克╱日，每次3克，烊化兑服，日2次。二月痊愈。
治疗前后检查结果见下表
3.患者刘╳╳，男，45，病案号：201803290115，痛风，样本类型：血，治疗：口服龟甲胶颗粒，3袋╱日，每次1袋，开水送服，日3次。二月痊愈。
治疗前后检查结果见下表
4.患者王╳╳，女，63，病案号：201804020136，痛风，样本类型：血，治疗：口服龟甲胶颗粒，3袋╱日，每次1袋，开水送服，日3次。治疗一月后，改为日服2次，日服2袋。二月治疗痊愈。嘱其续服龟甲胶颗粒一月，日1袋，以巩固治疗效果。
治疗前后检查结果见下表
由对照试验可见，两组痛风性关节炎急性期患者治疗后血尿酸、血沉、c反应蛋白水平均较前有所下降，但是在改善关节肿胀及降尿酸方面，治疗组明显优于对照组，治疗组总有效率为93.3％和对照组治疗总有效率为73.3％,比较有显著统计学差异(p0.05)。
痛风病的病因病机在于湿热痰瘀痹阻，治当清热利湿，活血化痰。龟甲味咸、甘，性微寒，归肝、肾、心经，具有补益肝肾，强盛筋骨之功，而痛风引起的主要损伤部位是骨关节。现代研究表明龟甲主要成分为蛋白质，有15种氨基酸，如脯氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸等，其中脯氨酸的含量最高，此外还含钾、钠、钙、镁、磷等金属元素。氨基酸是人体蛋白基本组成单位，参与人体多种物质的生成、代谢等作用，具有提高人体免疫力等作用。
以上试验表明本发明能有效缓解患者痛风关节炎的肿痛等症状，降低痛风性关节炎的发病率，降低患者血尿酸、血沉、c反应蛋白水平；且安全无明显毒副作用。