本发明属于兽医药技术领域，具体涉及一种芬苯达唑缓释微丸及其制备方法。
背景技术：
随着我国禽畜业的的快速发展，国家对动物用药监控越来越严格，对药物的质量要求越来越高，而传统的颗粒剂工艺会存在制作工艺复杂(包括原辅料的前处理、制颗粒、干燥、整粒和包装)、部分药物均匀度不好、制作成本高、对包装方法和材料要求高、机动性差和口感差等难题。
芬苯达唑为白色或类白色粉末，无臭，无味。本品在二甲基亚砜中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶，在冰醋酸中溶解。芬苯达唑为苯并咪唑类驱虫药，其不仅对胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、片形吸虫和绦虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用。目前制备的都是芬苯达唑单一制剂，如芬苯达唑的散剂、片剂，可使畜禽的寄生虫病得到有效，但由于该药物难溶于水，口服用药生物利用度较低，在兽医临床的使用中，必须增加药物的治疗剂量和疗程，使用不方便，成本也比较高，不具备理想的驱虫药物的高效、长效、环保的特点。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种芬苯达唑微囊及其制备方法，其具有配比合理、稳定性高和杀虫效果好的特点，其制备方法是通过均质乳化和喷雾冷凝制粒实现，工艺简单，操作方便，易于实现工业化生产。
为了实现上述目的，采取下述技术方案：
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组份：芬苯达唑5-20份、乳化剂1-10份、载体50-100份和槟榔提取物3-13份。
优选地，所述的芬苯达唑微囊，还包括以下重量份数的组分：黄芪多糖3-13份。
优选地，所述的芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：芬苯达唑8-15份、乳化剂3-10份、黄芪多糖3-10份、槟榔提取物3-10份和载体70-90份。
优选地，所述乳化剂选自吐温80、吐温60、吐温20、司盘60、司盘80和司盘85中的一种或几种。
优选地，所述的载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000和聚乙二醇6000中的一种或几种。
优选地，槟榔提取物包括以下重量百分比的组分：生物碱5-8％、脂肪酸15-25％、鞣质15-20％、氨基酸30-50％、多糖3-6％、槟榔红色素1-3％和皂苷2-8％。
微囊系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊。从传统的颗粒剂工艺转变成微囊工艺不仅可以提高其稳定性和含量均匀度，而且微囊工艺简单，操作方便，提高了生产效率，节约成本，有的微囊技术还可以掩盖个别成分的不良气味，防止相互之间发生化学反应，同时产生缓释作用，利于平衡吸收。将芬苯达唑微囊化可以保护其有效成分在胃里不溶化，耐酸耐碱，芬苯达唑微囊化应用肠溶性材料，直至到达肠道才融化，释放出有效成分。
黄芪多糖是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，淡黄色，粉末细腻，均匀无杂质，具引湿性。黄芪多糖由己糖醛酸、葡萄糖、果糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等组成，可作为免疫促进剂或调节剂，同时具有抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射、抗应激、抗氧化等作用。
槟榔提取物：种子的生物碱主要为槟榔碱，少量为槟榔次碱、去甲槟榔碱、去甲槟榔次碱、异去甲槟榔次碱、槟榔副碱、高槟榔碱等，均与鞣酸结合而存在。鞣质含量约15％，有(一)-儿茶精、(一)-表儿茶精、原矢车菊甙元b-1、b-2、b-7、a-1及三个三聚体、二个四聚体、二个五聚体。脂肪酸有月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、癸酸、油酸、亚油酸、十二碳烯酸及十四碳稀酸。此外，尚含甘露糖、半乳糖、蔗糖、γ-儿茶素、无色花青素、红色素槟榔红及皂甙等。槟榔中所含的鞣质，对堇色毛癣菌、许兰氏黄癣菌、奥杜盎氏小芽孢癣菌、抗流感病毒pr3等均有不同程度的抑制作用。槟榔水浸剂可以降低内氏放线菌和血链球菌的产酸能力。槟榔的乙醇提取物能有效地控制牙龈卟啉菌和福赛类杆菌的生长。此外，当槟榔提取液浓度低于或等于8.0mg/ml时，对粘性放线菌的生长有抑制作用；作用于变形链球菌表面的粘结素和获得性膜中的受体成分，阻碍变形链球菌的粘附，而产生有效的抗龋作用。把槟榔提取物添加在芬苯达唑颗粒中可以起到协同作用，使杀虫效果更加有效。
本发明还提供芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配方中的1/2乳化剂、黄芪多糖、槟榔提取物和载体加热，搅拌，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却，再加入剩下的1/2的乳化剂和芬苯达唑搅拌，乳化，制粒；
(3)冷却，过筛，收集，即得芬苯达唑微囊。
优选地，步骤(1)中，所述加热的温度为80-100℃；采用高速搅拌机进行搅拌，搅拌的转速为800-1000r/min，时间为1-3小时。
优选地，步骤(2)中，当乳化液冷却至60-70℃，加入剩下的1/2的乳化剂和芬苯达唑搅拌15-30min，乳化时间为20-50min；采用喷雾冷凝制粒机制粒，喷雾冷凝制粒机的转速为1000-2000r/min。
优选地，步骤(3)中，冷却至室温，过筛后得到粒径为200-800μm的芬苯达唑微囊。
更优选地，所述芬苯达唑微囊的粒径为500-700μm；在这范围内的微囊颗粒流动性好，压片顺利，颗粒水分在2％以下。
本发明有益效果在于：
1、本发明提供的芬苯达唑微囊，具有配比合理、制作工艺简单、操作方便、减少粉尘的产生、易于实现工业化和收率高的优点。
2、本发明具有广谱驱虫作用，增加槟榔提取物，可以起协同作用，槟榔中所含的鞣质，对堇色毛癣菌、许兰氏黄癣菌、奥杜盎氏小芽孢癣菌、抗流感病毒pr3等均有不同程度的抑制作用。槟榔水浸剂可以降低内氏放线菌和血链球菌的产酸能力。槟榔的乙醇提取物能有效地控制牙龈卟啉菌和福赛类杆菌的生长。驱虫谱包括线虫、绦虫和吸虫都有很好的效果。
3、避免首过效应，本发明提供的芬苯达唑微囊具有过胃不溶的特点，到达肠才溶解，且稳定性好、生物利用度高、效果持久。
4、本发明将芬苯达唑微囊化后可延长芬苯达唑的半衰期，提高药物的稳定性，黄芪多糖是中草药黄芪的一种提取物，是许多生物活性多糖中最具代表的一个，它作为中草药免疫增强剂的典型代表，具有增强机体免疫、抗病毒、抗肿瘤、延缓衰老、抗氧化、抗应激、调节血糖等作用，而把黄芪多糖添加在微囊制剂中，可以改良口感，掩盖药物的不良气味，增加动物的食欲，同时又可以提高动物的免疫力；降低药物对胃肠道的刺激性，减少复方药物的配伍禁忌，改善药物的流动性与可压性，更有利于与食物混合；而且制备方法简单，成本低，易操作，损耗少，产品总收率高。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不仅限于此。
实施例1
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：
一种芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将司盘60、黄芪多糖、槟榔提取物和peg4000加热到80℃，搅拌1小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却至70℃，再加入吐温80和芬苯达唑搅拌20min，并开启乳化器乳化30min，通过转速为1500r/min的低速喷雾凝冻制粒机制粒；
(3)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的芬苯达唑微囊。
实施例2
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：
一种芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将司盘60、黄芪多糖、槟榔提取物和peg4000加热到80℃，搅拌1小时，得到乳化液；
(2)将步骤(2)所得的乳化液冷却至70℃，再加入吐温80和芬苯达唑搅拌20min，开启乳化器乳化30min，通过转速为1500r/min的低速喷雾凝冻制粒机制粒；
(3)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的芬苯达唑微囊。
实施例3
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：
一种芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将司盘60、黄芪多糖、槟榔提取物和peg4000加热到80℃，搅拌1小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却至70℃，再加入吐温80和芬苯达唑搅拌20min，开启乳化器乳化30min，通过转速为1500r/min的低速喷雾凝冻制粒机制粒；
(3)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的芬苯达唑微囊。
对比例1
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：
一种芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将司盘60、黄芪多糖、槟榔提取物和peg4000加热到80℃，搅拌1小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却至50℃，再加入吐温80和芬苯达唑搅拌20min，开启乳化器乳化30min，通过转速为1500r/min的低速喷雾凝冻制粒机制粒；
(3)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的芬苯达唑微囊。
对比例2
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：
一种芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将司盘60、黄芪多糖、槟榔提取物和peg4000加热到98℃，搅拌1小时，得到乳化液；
(2)加入吐温80和芬苯达唑搅拌20min，开启乳化器乳化30min，温度保持98℃，通过转速为1500r/min的低速喷雾凝冻制粒机制粒；
(3)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的芬苯达唑微囊。
对比例3
一种芬苯达唑微囊，包括以下重量份数的组分：
一种芬苯达唑微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份数称取各组分；
(2)将司盘60和peg4000加热到80℃，搅拌1小时，得到乳化液；
(3)将步骤(2)所得的乳化液冷却至70℃，再加入吐温80和芬苯达唑搅拌20min，开启乳化器乳化30min，通过转速为1500r/min的低速喷雾凝冻制粒机制粒；
(4)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的芬苯达唑微囊。
以下通过试验例对本发明的有益效果做进一步说明。
试验例1：检测芬苯达唑微囊的收率，确定其最佳生产工艺。
1试验目的：通过检测本发明所提供芬苯达唑颗粒微的收率，确定最佳的生产工艺，使效益最大化。
2试验药物：试验品：芬苯达唑微囊(按照实施例1-3和对比例1-3制备)。
3试验结果：实施例1、实施例2、实施例3的收率是最好；对比例1由于物料温度过低，流动性差，易堵管道和喷头，收率低；对比例2由于颗粒表面温度未迅速冷却，颗粒粘成团，收率低。如表1所示：
表1芬苯达唑微囊的收率
试验例2：芬苯达唑微囊稳定性试验(加速实验)
1试验目的：通过检测本发明所提供的芬苯达唑微囊在加速试验条件下芬苯达唑含量变化，验证其稳定性。
2试验药物：试验品：芬苯达唑微囊(按照实施例1-3和对比例1-3制备，各3批)；上述全部原料为市售产品。
3试验方法：
参照《中华人民共和国兽药典》2015年版一部稳定性中的加速试验测定法进行检测。按市售包装，在温度40℃±2℃，相对温度70％±5％的条件下放置6个月，实时监测温湿度，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月时分别取样一次，检测其芬苯达唑的含量，并与零时样品进行比较。
4试验结果：
在加速试验的条件上，对本发明芬苯达唑微囊中芬苯达唑的含量进行检测，试验结果见表2。结果表明：芬苯达唑微囊(本发明的实施例1-3和对比例1-3)在加速试验的条件下，实施例1、实施例2、实施例3、对比例1和对比例3含量稳定，都在98％以上，对比例2由于温度高，含量不均匀，导致含量不稳定，一直在下降。试验结果表明本发明的芬苯达唑微囊稳定性高。
表2芬苯达唑微囊加速试验结果
试验例3：芬苯达唑微囊的临床试验
1试验目的：通过检测本发明所提供的芬苯达唑微囊具有广谱驱虫作用，驱虫谱包括线虫、绦虫和吸虫，对血吸虫无效，添加槟榔提取物使杀虫更加有效果，可以起协同作用。
2试验药物：试验品：芬苯达唑微囊(按照实施例1-3和对比例3制备，各1批)；上述全部原料为市售产品。
3试验方法：
靶向猪分成5组，每组30头猪，分别不使用芬苯达唑微囊空白试验，按照实施例1-3和对比例3各按照用量进行拌料给药，喂养3-12天。
4试验结果：
通过检测，空白组检测到虫卵数量达1020个/克；实施例1没见成虫排出，检测到虫卵数量为95个/克；实施例2没见成虫排出，检测到虫卵数量为110个/克；实施例3没见成虫排出，检测到虫卵数量为100个/克；对比例3没见成虫排出，检测到虫卵数量为213个/克；由此可见不使用芬苯达唑微囊空白组的虫卵数量较多，使用本发明所提供的药物后没见到成虫排出，且再次检测虫卵，数量下降明显，则证明了驱虫有效，而且实施例1和实施例3其杀虫效果最佳的，其次是实施例2，而对比例3杀虫效果没那么好，本发明中实施例1和3的杀虫效果差不多，固选用实施例1作为本发明的处方，可以节约生产成本。
试验例4：芬苯达唑微囊的临床试验
1试验目的：通过检测本发明所提供的芬苯达唑微囊具有口感良好作用，增加动物的食欲，改善饲料增重比，同时提高动物的免疫力。
2试验药物：试验品：芬苯达唑微囊(按照实施例1和对比例3制备，各1批)；上述全部制备原料为市售产品。
3试验方法：
靶向猪分成2组，每组30头猪，每头的重量偏差不超过0.1kg，这60头猪体质偏弱，按照实施例1和对比例3各按照用量进行拌料给药，喂养12天。
4试验结果：
通过统计，实施例1中的总共喂养饲料量比对比例3中的喂养饲料量明显多了180kg，即在实施例1中平均每头猪每天可以多喂养0.5kg的饲料。统计体重，在喂养12天的期间，在实施例1中平均每头猪的体重比对比例3中每头猪的体重重大约1.8kg。经检测，在实施例1中猪体内淋巴细胞的转化率明显高于对比例3中猪体内淋巴细胞的转化率，表明了使用实施例1的药物明显提高猪机体的免疫系统，增强了免疫力，增强了巨噬细胞的吞噬能力。