本发明属于宠物医药技术领域，具体涉及一种宠物用复方驱虫风味片组方及其制备方法。
背景技术：
随着我国社会经济的发展和城市化进程的加速，人民的生活模式发生改变，生活水平显著提高。随之而来的城乡居民家庭的独立性、封闭性、个性化和老年化问题日益突出，居民的休闲、消费和情感寄托方式也有所改变。饲养宠物已经成为越来越多人生活的一部分，宠物作为人类的伴侣动物，其数量不断增加，尤其在各大中型城市更为普遍。
宠物的数量十分庞大，据2010年专业数据统计显示，美国有63％的家庭(约7.11千万个家庭)拥有宠物，其中犬约5千万只，猫6千万只，禽4.5千万只，还有7.5千万只其它小型哺乳动物与爬行动物和数千万只鱼；在欧洲有6.2千万个家庭拥有宠物，有猫6千万只，犬2.7千万只和禽类3.5千万只；在我国，宠物犬约1.5亿只、猫3-5千万只。
寄生在宠物身上的寄生虫有很多种。根据寄生在宠物身上的部位不同，可以分为内寄生虫和外寄生虫。外寄生虫(螨、蜱、虱、蚤)寄生在宠物的体外或皮肤内；内寄生虫(线、丝、钩、蛔、鞭、蛲、吸、绦)寄生在宠物体内。夺取宠物体内的营养，严重的可以使宠物表现出肚子痛、拉肚子、咳嗽、贫血、瘙痒等临床症状，甚至出现死亡。所以定期给宠物驱虫是保障宠物健康成长的重要措施。
伊维菌素是从一种放线菌阿佛链霉素(streptomycesavermitilis)产生的大环内酯22，23-双氢衍生物，是80％的22,23-二氢bla和20％的22,23-二氢blb的混合物。国内外应用伊维菌素治疗线虫、蛔虫、鞭虫、蛲虫等感染治疗效果很好，另外对两种钩虫感染也有部分作用。同时伊维菌素对节肢动物引起的感染，如疥螨、耳螨、血虱、跳蚤等亦有效。
吡喹酮(praziquantel，pzq)系吡嗪并异喹啉类化合物，又名环吡异喹酮，具有广谱抗血吸虫和抗绦虫作用。对日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫等有高效，对动物各种绦虫的成虫及幼虫(如囊尾蚴、细颈囊尾蚴、多头蚴、棘球蚴等)具有显著的驱杀作用，对肝片吸虫、东毕吸虫和胰阔盘吸虫、犬卫氏肺吸虫等吸虫也有较好的效果。
双羟萘酸噻嘧啶别名抗虫灵，是一合成的广谱、高效驱肠虫药，对蛔虫，蛲虫，钩虫感染的疗效，据报道比哌嗪、恩波维铵、苄酚宁等都好，对鞭虫也有一定疗效，为一广谱高效驱线虫药。
因此，我们在宠物用复方驱虫风味片组方筛选时将此三种原料药物进行组合复配，以期对宠物临床上常见的体内体外寄生虫能够安全，有效，可控的进行预防和治疗。
专利cn104523681a(申请公布日2015.04.22)公布了一种驱虫缓释控释大丸剂及其制备方法的专利，此专利为牛羊体内体外寄生虫防治，不可在宠物上使用。
专利cn102973584b(授权公告日2014.12.31)公布了一种治疗犬猫线虫病的组合物及其制备方法的专利，此专利实施例1组方最终制得每片中含50mg伊维菌素样品，推荐剂量为犬每kg体重0.5片，即每kg体重25mg伊维菌素，安全性实验5倍临床剂量已超过公布的伊维菌素半数致死量80mg/kg；且此专利中组方中未复配吡喹酮，在临床血吸虫、绦虫病将不可防治。
宠物已经成为人们生活的一部分，市场上出现的驱虫复配产品有很多，但很多产品遵循的是人医临床使用剂量，且目前宠物临床上专用的复方驱虫片非常少。由于人与宠物生活距离非常近，所以宠物感染寄生虫后将会极大的威胁人类的生活质量。人用量与宠物的用法用量有非常大的差异，不能直接套用，所以需要有效地防治犬猫的体内体外寄生虫病更加迫切，另外，宠物的味觉与人不同，因此应该根据宠物的喜好来设计宠物专用的药物，提高药物的适口性。本发明的突出特征就是提供了复方驱虫片制备的方法，扩大了抗虫谱，对临床常见的线虫、钩虫、蛔虫、鞭虫、蛲虫、吸虫、绦虫、螨虫、疥虫、蜱虫、跳蚤等都有一定的防治效果，并且根据宠物的喜好，选用适当的矫味剂，制成宠物专用的口服复方驱虫片剂，具有作用迅速，疗效确实、使用方便、产品安全、质量可控的优点。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种宠物用复方驱虫风味片组方及其制备方法，该制剂对宠物犬猫体外体内寄生虫防治，具有抗虫谱广泛，适口性好，作用迅速，疗效确实、使用方便等优点。
本发明是通过以下技术方案来实现：
所述复方驱虫风味片组方各组分重量百分比组成为：伊维菌素0.05～1.6％、双羟萘酸噻嘧啶2.5～40％、吡喹酮1.25～20％、黏合剂3～10％、矫味剂3～10％、崩解剂3～10％、润滑剂1％、填充剂7.4～86.2％。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种组合。
所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合。
所述黏合剂为聚维酮、明胶、聚乙二醇中的一种或几种组合。
所述矫味剂为阿斯巴甜、奶粉、动物源性水解物、酵母粉中的一种或几种的组合物。
所述填充剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖中的一种或几种的组合物。
所述复方驱虫风味片制备方法包括以下步骤：
(1)原辅料的处理和称量：将伊维菌素、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶以及所有的辅料分别过60目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，并做好标记。
(2)混合与制粒：除润滑剂外，将处方量的伊维菌素、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶分别用填充剂等量递加稀释，稀释后顺序加入混合机中，混合10min后，加入崩解剂处方量的30％，矫味剂后总混合120min，混合均匀后，加入10％黏合剂水溶液制成软材，过24目筛制粒；
(3)干燥和整粒：50℃沸腾干燥机中干燥60min后，过20目筛整粒；
(4)总混：剩余70％的崩解剂、润滑剂与步骤(3)所得的颗粒置于混合机中进行总混，混合均匀后放入干燥器待检测合格后压片；
(5)测定半成品含量，以伊维菌素含量计算片重；(理论：片重为0.5g，每片含伊维菌素为0.25-8mg)
(6)压片：根据计算结果所得片重，调节压片机压片，完成后检验合格后包装入库。
本发明的有益效果：
1、本发明的复方驱虫片剂选用3种驱虫药物，形成复配制剂，扩大了抗虫谱，对宠物临床常见的体内体外寄生虫都有非常良好的治疗效果。
2、本发明的复方驱虫片剂颗粒流动性与可压性好，崩解迅速，血药浓度高，生物利用率高，疗效持久稳定，安全毒副作用小。
3、本发明通过加入矫味剂掩盖复方驱虫的不良气味和刺激性，增加宠物给药过程中的顺应性，方便了宠物主人的给药。
具体实施方式
实施例1-6：
实施例1～6的制备方法如下：
(1)原辅料的处理和称量：将伊维菌素、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶以及所有的辅料分别过60目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，并做好标记。
(2)混合与制粒：除润滑剂外，将处方量的伊维菌素、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶分别用填充剂等量递加稀释，稀释后顺序加入混合机中，混合10min后，加入崩解剂处方量的30％，矫味剂后总混合120min，混合均匀后，加入10％黏合剂水溶液制成软材，过24目筛制粒；
(3)干燥和整粒：50℃沸腾干燥机中干燥60min后，过20目筛整粒；
(4)总混：剩余70％的崩解剂、润滑剂与步骤(3)所得的颗粒置于混合机中进行总混，混合均匀后放入干燥器待检测合格后压片。
(5)测定半成品含量，以伊维菌素含量计算片重；(理论片重为0.5g，每片含伊维菌素为实施例1：0.25mg，实施例2:1mg，实施例3：0.5mg，实施例4:2mg，实施例5:4mg，
实施例6：8mg；)
(6)压片：根据计算结果所得实际装量，调节压片机压片，完成后检验合格后包装入库。
实施例7：适口性实验
因宠物的味觉与人不同，因此根据宠物的喜好设计宠物专用的药物，来提高药物的适口性非常重要。
实验动物：家养宠物，以狗粮为主，健康成年犬。
实验药物：选用甜菊糖、阿斯巴甜、鱼干粉、奶粉、植物源性水解物、动物源性水解物、酵母粉、牛奶香精、牛肉香精、三文鱼香精等不同的矫味剂，同时按照伊维菌素1.6％、双羟萘酸噻嘧啶40％、吡喹酮20％、黏合剂10％、矫味剂10％、崩解剂10％、润滑剂1％、填充剂7.4％的比例，按照制备方法制作制剂，(除矫味剂不同，其它均都相同)。
a制剂：甜菊糖、鱼干粉、植物源性水解物、三文鱼香精；
b制剂：甜菊糖、奶粉、动物源性水解物、酵母粉；
c制剂：阿斯巴甜、奶粉、动物源性水解物、酵母粉；
d制剂：阿斯巴甜、奶粉、植物源性水解物、牛奶香精；
e制剂：阿斯巴甜、酵母粉、牛肉香精、三文鱼香精；
f制剂：奶粉、动物源性水解物、酵母粉、三文鱼香精；
g制剂：不加香精。
实验方法及过程：分别将每种制剂放置于同一只犬面前，先自由采食，如表现抗拒，则混入1-2颗狗粮后再次饲喂，通过判断其自主选择性，进行评分；每种制剂通过10只犬进行试验。
评分标准：10分：自主采食，再次饲喂，表现兴奋，流涎；
8分：自主采食，再次饲喂，表现抗拒；
6分：与1-2颗干狗粮混合后采食；
4分：与1-2颗干狗粮混合后采食后，吐出；
2分：与1-2颗干狗粮混合后只采食狗粮；
0分：与1-2颗干狗粮混合后拒食狗粮。
实验结果及评分：
a制剂：42分；(4+6+6+4+6+0+2+6+8+0)
b制剂：62分；(4+4+6+8+6+10+4+6+6+8)
c制剂：66分；(6+4+6+10+8+6+4+10+6+6)
d制剂：30分；(0+4+6+2+4+4+2+0+2+6)
e制剂：22分；(2+4+0+6+0+2+4+4+0+0)
f制剂：54分；(4+4+8+6+6+8+2+6+6+4)
g制剂：8分。(0+0+2+0+2+0+0+2+0+2)
通过适口性实验评分结果，可知适口性最好的组方为c制剂，说明宠物犬还是对动物源性物质、酵母的气味感兴趣。也说明组方中添加香精与不添加香精比较，添加香精适口性明显优于不添加香精组。
实施例7：临床试验效果
为了更好的说明本发明的优点，进行临床试验以验证疗效。
实验动物：为非柯利犬，对疑似患病犬进行粪便检查，同时用棉签取少量外耳道分泌物，置载玻片上，滴少量矿物油，用4倍或10倍观察确认是否有耳螨。镜检有线虫虫卵，有耳螨感染，且此前3个月未使用任何抗寄生虫药物、无传染病和过敏病史者，可入选为试验用犬，并对其粪便进行镜检做虫卵计数，试验组犬数量达到每组20只可开始试验。
实验药物：按本实施例1-6方法制得复方驱虫风味片，市售复方驱虫片a(非班太尔0.15g、吡喹酮0.05g、双羟萘酸噻嘧啶0.144g)，市售复方驱虫片b(伊维菌素0.068mg、双羟萘酸噻嘧啶0.057g)。
实验分组：依据体重将实验动物随机分为8组，一组为实施例1复方驱虫风味片组，二组为实施例2复方驱虫风味片组，三组为实施例3复方驱虫风味片组，四组为实施例4复方驱虫风味片组，五组为实施例5复方驱虫风味片组，六组为实施例6复方驱虫风味片组，七组为市售复方驱虫片a组，八组为市售复方驱虫片b组。
用药方法及疗程：
试验一组至试验六组按照每10kg体重1片的剂量口服给药一次；试验七组按照市售复方驱虫片a说明书用法用量，每10kg体重一片口服给药一次；试验八组按照市售复方驱虫片b说明书用法用量，每10kg体重一片口服给药一次。
各试验组于给药后第14天采集粪便和耳垢样品，于实验室进行镜检并记录粪便中虫卵减少情况，判定结果。
疗效判定标准：
a.治愈：寄生虫感染临床症状(腹泻、消瘦、粪便性状改变或呕吐等)消失，虫卵减少率≥90％，动物体征恢复正常。
b.有效：病情好转，粪便的性状接近正常(粪便基本成形)，虫卵减少率≥60％，动物体征好转但未完全恢复正常。
c.无效：病情无明显缓解甚至加重，粪便不成形，虫卵减少率＜60％，动物仍有腹泻、呕吐等临床表现。
实验结果：
各组犬粪便中虫卵计数
通过实验可以看出，试验四组和六组对蛔虫驱除效果比较好；试验四组、六组与试验七组、八组对钩虫驱除效果比较满意；试验三组、四组、六组对绦虫驱除效果比较好；对螨虫的驱除则试验四组、五组、六组差异较为显著。选用本发明组合物，对多种寄生虫的驱除效果优于市售产品。
实验证明，使用本发明复方驱虫风味片，在临床应用上可以保护宠物健康成长，免受寄生虫的感染，对蛔虫、钩虫、绦虫等线虫、蠕虫等体内寄生虫，耳螨等体外寄生虫有一定的治疗驱除效果。