本发明属于宠物医药
技术领域：
，具体涉及一种犬猫用克林霉素无糖颗粒及其制备方法。
背景技术：
：克林霉素(clindamycin)又名氯洁霉索，是由林可霉素7位上的羟基被氯取代后所得的衍生物。克林霉素对许多革兰阳性需氧菌(不包括肠球菌)、链球菌(包括肺炎球菌)、杆菌属(包括白喉杆菌)、某些葡萄球菌菌种(包括产青霉素酶菌株)具有抗菌活性。对许多厌氧杆菌、衣原体、支原体、疟原虫和弓形虫也具有活性。克林霉素的抗菌机理与大环内酯类抗生素相似，作用于细菌核糖体的50s亚单位，通过抑制肽链的延长而抑制细菌蛋白质的合成从而清除细菌表面的a蛋白和绒毛状外衣，使其易被吞噬和杀灭。克林霉素还可有效的减少或防止多糖蛋白复合物的形成，使细菌不易粘附到骨组织，从而易被巨噬细胞和抗生素所杀灭。在人医临床主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染，敏感的革兰氏阳性菌引起的关节和软组织、骨组织感染，以及败血症、心内膜炎、金黄色葡萄球骨髓炎等。在兽医临床上本品主要用来对金黄色葡萄球菌和链球菌病、牙齿感染及骨髓炎的治疗。目前上市的宠物用克林霉素剂型有口服滴剂、胶囊和片剂，均以盐酸克林霉素为主药。胶囊和片剂的靶动物只有犬。口服滴剂的靶动物为犬和猫，由于盐酸克林霉素具有明显的苦味，该口服滴剂的适口性不好，犬猫的顺应性差。克林霉素磷酸酯是克林霉素的半合成衍生物，它在体内迅速水解成克林霉素而显示药理活性，其作用及用途与克林霉素盐酸盐相似，但其苦味较盐酸克林霉素小，口服对肠胃产生的毒副作用小，脂溶性和渗透性比盐酸克林霉素好，吸收迅速，作用持久，血药浓度较盐酸盐高两倍，是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素。低聚果糖(fructo-oligosaccharides，简称fos)，又称果寡糖或蔗果三糖族低聚糖，是指在蔗糖分子的果糖残基上以β-2(1→2)-2糖苷键连接1-3个果糖分子而形成的蔗果三糖、蔗果四糖、蔗果五塘及其混合物。低聚果糖是一种稳定性、安全性和环保性良好的抗生素替代物，目前广泛在饲料中添加，其主要功效为可以促进双歧杆菌增殖，提高排便速度，减少血氮浓度，增进矿物质吸收，增强免疫力，在动物生产上具有较好的应用价值。随着宠物犬猫饲养量的上升，宠物食品构成，以及饲喂方式的改变，犬、猫糖尿病发病率呈现出逐年上升的态势。在小动物临床诊疗中，糖尿病是犬最常见的代谢内分泌疾病之一。主要发生于中、老龄犬，并且患病率正在逐年升高。预计目前犬糖尿病的发病率为1/66-1/2000，猫的糖尿病的发病率为1/800。本发明制剂中不含有蔗糖、葡萄糖等引起血糖升高的糖，对于犬猫由于糖尿病引发的需氧菌、厌氧菌等感染的并发症，临床疗效确实。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗犬猫的皮肤感染(创伤、脓肿)、深度感染和牙齿感染以及犬的骨髓炎的克林霉素无糖颗粒，解决了市场上现有的以盐酸克林霉素为主药的克林霉素口服滴剂适口性差，运输储存不方便的缺点，该颗粒为可溶颗粒，适口性佳，生物利用度高，使用安全方便。本发明的另一目的在于提供一种犬猫用克林霉素无糖颗粒剂的制备方法，该方法简单易行，适合工业生产。本发明的第三个目的在于提供一种低聚果糖在制备改善化药适口性中的用途。通过试验，得出低聚果糖能有效的改善克林霉素磷酸酯的口感，缓解药物对胃肠道的刺激性。本发明的第四个目的在于提供一种适合肥胖或高血糖犬猫使用的克林霉素无糖颗粒，低聚果糖不能被胃和小肠消化吸收，对双歧杆菌、乳酸杆菌等增值有促进作用，可以提高胃肠道功能，同时有防止胆固醇的吸收和血糖值的升高的特性，患有糖尿病或者体重偏胖的犬猫也能食用。本发明是通过以下技术方案来实现：所述犬猫用克林霉素无糖颗粒剂，由如下重量份的原料制成：所述克林霉素磷酸酯与低聚果糖的重量比为2:1—2:3，优选为低聚果糖和克林霉素磷酸酯的重量比为1:1。所述填充剂为甘露醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种组合；所述矫味剂为牛肉香精、牛奶香精、甜橙香精中的一种或多种组合；所述粘合剂为pvpk30或羟丙甲基纤维素中的一种；所述润湿剂为适当比例的乙醇水溶液。所述犬猫用克林霉素无糖颗粒剂，其制备步骤包括以下步骤：(1)取处方量克林霉素磷酸酯、低聚果糖、矫味剂、粘合剂、填充剂，分别过80目筛，取筛下物备用；(2)将克林霉素磷酸酯、矫味剂和低聚果糖分别用填充剂进行倍比稀释后，将克林霉素磷酸酯混合物和矫味剂混合物加入到干混机中混合5min，加入低聚果糖混合物后总混30min，混合时转速为20-50r/min；(3)将pvpk30或羟丙甲基纤维素加入适量的乙醇水溶液中得到粘合剂，将粘合剂快速多次喷洒于制粒机搅拌中的总混物上，达到紧握成团触之即散的状态后，用16目筛网制粒，60℃烘干至水分小于3％，14目筛整粒；(4)分装，即得。所述犬猫用克林霉素无糖颗粒的制备方法，其特征在于，添加低聚果糖来优化药物的适口性，减少药物对胃肠道的刺激，提高药物的顺应性。本发明的有益效果：1、本发明为唯一的兽用以克林霉素磷酸酯为主药的制剂，加入低聚果糖，能够有效改善克林霉素磷酸酯的口感，适口性佳，溶水性好，可以拌料使用，也可以溶于水后服用，使用方便。2、本品为无糖颗粒，适合肥胖或高血糖犬猫使用。3、本发明包装、贮存、运输、携带方便，工艺简单，适合工业生产。具体实施方式实施例1：2％(以克林霉素计)规格的克林霉素磷酸酯颗粒的处方组成如下：实施例2：30％(以克林霉素计)规格的克林霉素磷酸酯颗粒的处方组成如下：实施例3：16％(以克林霉素计)规格的克林霉素磷酸酯颗粒的处方组成如下：实施例4：16％(以克林霉素计)规格的克林霉素磷酸酯颗粒的处方组成如下：注：实施例1-4所述一种犬猫用克林霉素无糖颗粒剂的制备方法：(1)取处方量克林霉素磷酸酯、低聚果糖、矫味剂、粘合剂、填充剂，分别过80目筛，取筛下物备用；(2)将克林霉素磷酸酯、矫味剂和低聚果糖分别用填充剂进行倍比稀释后，将克林霉素磷酸酯混合物和矫味剂混合物加入到干混机中混合5min，加入低聚果糖混合物后总混30min，混合时转速为20-50r/min；(3)将pvpk30或羟丙甲基纤维素加入适量的乙醇水溶液中得到粘合剂，将粘合剂快速多次喷洒于制粒机搅拌中的总混物上，达到紧握成团触之即散的状态后，用16目筛网制粒，60℃烘干至水分小于3％，14目筛整粒；(4)分装，即得。实施例5：安全性试验选择健康成年犬30只，体重约10kg/只，雌雄各半。动物房内饲养，室温20℃，湿度40％-60％，自由饮食和饮水。饲养2周后经临床检查确认后从上述犬中挑选健康无病的犬24只，雌雄各半，随机分成4组，每组6只，每组体重基本一致。采用耳标法进行标记。以实施例2的克林霉素颗粒为实验药品，根据该药物的临床推荐给药剂量(11mg/kg，以克林霉素计)，各组给药剂量按照应用剂量的0、1、3、5倍给药，每24小时喂药一次。口服给药，持续使用28d。表1实验设计和分组实验分组给药剂量组10倍药物剂量组21倍药物剂量组33倍药物剂量组45倍药物剂量实验期间观察各组实验犬对不同剂量药物的反应，包括饮水采食情况、死亡率等，在给药前和给药结束后采血，进行血液生化分析，并在实验结束后对试验犬进行剖检，对肉眼观察到受影响的器官和可疑组织进行组织病理学检查。实验结果表明，整个试验期间，各实验组所有试验动物健康状况良好，饮水和采食均正常，无死亡记录。各组试验犬的平均增重、料肉比、血液学参数和血液生化指标均无显著差异，组织器官未见明显异常，病理切片也未见特异性病理变化。因此本发明的克林霉素磷酸酯颗粒在临床上至少以5倍推荐剂量在实验动物犬上使用是安全的。实施例6：适口性实验以流浪宠物收容所中的55只犬和10支猫为实验对象，取6个相同的饮水器，在各饮水器中添加300ml的饮用水，然后按表2添加药物，其中，饮水器ⅰ-ⅴ为试验组，药物的添加量为使饮水器中克林霉素的浓度为0.1％；饮水器ⅵ为空白对照组，不添加药物。所有实验对象自由饮水，观察试验动物的饮水情况，记录1小时后饮水器中剩余的水量，计算饮水率。表2试验设计组别饮水器编号药物组1饮水器ⅰ实施例1克林霉素无糖颗粒组2饮水器ⅱ实施例2克林霉素无糖颗粒组3饮水器ⅲ实施例3克林霉素无糖颗粒组4饮水器ⅳ实施例4克林霉素无糖颗粒组5饮水器ⅴ市售盐酸克林霉素滴剂组6饮水器ⅵ空白对照表3宠物药物饮水适口性试验结果编号初始水量(ml)剩余水量(ml)饮水率(％)组130010365.7组23009269.3组33006877.3组43004684.7组530026511.7组630016943.7试验结果见表3，从结果中可以看出，本发明涉及的克林霉素无糖颗粒的适口性好，明显优于市售盐酸克林霉素滴剂和空白对照组，但实施例1组方选用大比例的甘露醇，含量规格偏低，临床使用时添加量很大，造成过甜，与实施例2组方规格过大，导致甜度太低，所以组1与组2的区别并不明显。最终得到实验结果为低聚果糖与克林霉素磷酸酯的重量比为1:1的克林霉素颗粒的适口性最佳。当前第1页1 2 3