本发明涉及药物制剂领域，具体涉及注射用阿莫西林钠克拉维酸钾冻干乳剂及其制备方法。
背景技术：
：阿莫西林是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，是一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。阿莫西林具有抗菌谱广、体内杀菌能力强、吸收好(75-90％)、达峰时间短(1-2小时)的特点，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，人肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β-内酞胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性，自20世纪60年代上市以来，一直在临床上得到广泛使用。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。由于产β-内酞胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β-内酰胺环易水解失去活性而产生耐药性。克拉维酸钾是氧青霉烷化合物，是氧青霉烷化合物，是白色或微黄色结晶性粉末，含有一个β-内酞胺环，仅有微弱的抗菌活性，在水中极易溶解，遇热、光、湿不稳定，易分解，但可与多数β-内酞胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，具有强力而广谱的抑制β-内酞胺酶的作用，是一种有效的β-内酞胺酶抑制剂。克拉维酸钾与阿莫西林联用，可以保护阿莫西林不被β-内酞胺酶灭活，从而提高阿莫西林杀灭耐药菌的作用，提高临床疗效。现有的阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂，通常为固态混合法得到，将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、ph调节剂等无菌原料经气流粉碎后，过筛选粒径为75-100μm的粉末，充分混合得到，该方法所制备得到的粉针剂，会由于混合不均匀，导致批次间不稳定。阿莫西林钠和克拉维酸钾均有引湿性，cn102600081b通过将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、ph缓冲剂经气流粉碎并混合均匀后，将混合物分装到西林瓶中，控制水分限度在0.5％以内，生产条件为18℃，湿度18％，该生产条件需要对湿度、温度进行严格控制，极大增加生产成本。为提高阿莫西林钠和克拉维酸钾的稳定性，cn101890007a将制剂制成微球注射剂，其采用喷雾干燥法制备微球注射剂，该微球注射剂虽然可以提高制剂的稳定性，但是该产品并未能解决配液后，产品的稳定性问题。cn105362235b公开了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，解决了配伍不稳定的问题，但是仍然需要对产品水分进行严格控制。因此，开发一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，解决储存稳定性的同时，不需要严格控制水分含量，并能解决配伍不稳定的技术问题，具有重要意义。技术实现要素：为解决现有注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂生产时需要严格控制环境湿度和温度，并且存在配伍不稳定的技术缺陷，本发明提供一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，达到制备过程和制备结束后，无需对制剂水分进行严格控制，即可达到稳定储存的优势，同时达到配伍稳定的技术效果。一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，包含以下重量份原料：阿莫西林钠0.1-3.0份，克拉维酸钾0.02-0.6份，注射用油20-40份，乳化剂2-6份，等渗调节剂0.6-8份，稳定剂0.5-3份，ph调节剂0.6-1.0份，冻干保护剂10-15份。优选的，所述注射用油为大豆油、玉米油、花生油中的一种。优选的，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和氢化卵磷脂中的一种或几种与泊洛沙姆188组成的混合物。优选的，所述冻干保护剂为乳糖、葡萄糖和甘露醇中的一种或几种；优选的，所述乳糖：甘露醇重量比为1:4。优选的，所述等渗剂为甘油、木糖醇或葡萄糖中的一种或几种。优选的，所述ph调节剂为碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。优选的，所述稳定剂为油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种以上的混合物和硬脂酸甘油酯组成。如上所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，包括如下制备步骤：(1)将阿莫西林钠、克拉维酸钾、注射用油、乳化剂在80-85℃条件下混合，得到油相a；(2)将ph调节剂、注射用水混合，得到水相b，所述水相b的ph值为9-10；将水相b与等渗调节剂、稳定剂、冻干保护剂混合，得到水相c；(3)将油相a和水相c在35-85℃混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10-40min，得到初乳；(4)将步骤(3)所得到的初乳在1200-1300bar压力下均质乳化，得到终乳；(5)将步骤(4)所得终乳除菌后冷冻干燥，得到注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂；所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(2)中注射用水的质量与阿莫西林钠的质量比为400-500:0.1-30。优选的，步骤(2)中注射用水的质量与阿莫西林钠的质量比为450:10。有益技术效果：本发明所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，为乳化剂冻干制剂，所制备得到的冻干制剂，对水分残留没有严格要求，制备过程也不需要进行严格的温度和水分控制，降低生产成本。本发明试验过程中发现，对于冻干保护剂以及乳化剂的选择，对于乳化效果以及冻干效果具有非常大的影响，发明人经过大量乳化剂和冻干保护剂的筛选，确定了本发明所述的技术方案，同时，乳化时的压力条件对乳化效果影响较大，经过反复测试，得出，最佳乳化效果为初乳在1200-1300bar条件下均质乳化，乳化效果最好。本发明所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，能解决配伍不稳定的影响，在配制溶液后，10h内，产生的杂质不大于1％，在高温高湿的条件下，放置6个月，杂质总量不超过1.1％，本产品极稳定。具体实施例实施例1一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，包含以下重量份原料：阿莫西林钠0.1份，克拉维酸钾0.02份，注射用油为大豆油20份，乳化剂为蛋黄卵磷脂与泊洛沙姆188组成的混合物2份，等渗调节剂为甘油0.6份，稳定剂为油酸钠0.5份，ph调节剂为碳酸钠0.6份，冻干保护剂10份，。如上所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，包括如下制备步骤：(1)将阿莫西林钠、克拉维酸钾、注射用油、乳化剂在80℃条件下混合，得到油相a；(2)将ph调节剂、注射用水混合，得到水相b，所述水相b的ph值为9；将水相b与等渗调节剂、稳定剂、冻干保护剂混合，得到水相c；(3)将油相a和水相c在35℃混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10min，得到初乳；(4)将步骤(3)所得到的初乳在1200bar压力下均质乳化，得到终乳；(5)将步骤(4)所得终乳除菌后冷冻干燥，得到注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂；所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(2)中注射用水的质量与阿莫西林钠的质量比为400:0.1。实施例2一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，包含以下重量份原料：阿莫西林钠2.0份，克拉维酸钾0.2份，注射用油为大豆油30份，乳化剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188组成的混合物4份，等渗调节剂为木糖醇2份，稳定剂为胆酸1.5份，ph调节剂为碳酸钠0.8份，冻干保护剂为15份，所述冻干保护剂为乳糖和甘露醇的混合物并且乳糖：甘露醇质量比为1:4。如上所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，包括如下制备步骤：(1)将阿莫西林钠、克拉维酸钾、注射用油、乳化剂在85℃条件下混合，得到油相a；(2)将ph调节剂、注射用水混合，得到水相b，所述水相b的ph值为9.5；将水相b与等渗调节剂、稳定剂、冻干保护剂混合，得到水相c；(3)将油相a和水相c在60℃混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10-40min，得到初乳；(4)将步骤(3)所得到的初乳在1250bar压力下均质乳化，得到终乳；(5)将步骤(4)所得终乳除菌后冷冻干燥，得到注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂；所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，步骤(2)中注射用水的质量与阿莫西林钠的质量比为450:10。实施例3一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂，包含以下重量份原料：阿莫西林钠3.0份，克拉维酸钾0.6份，注射用油为花生油40份，乳化剂为氢化卵磷脂与泊洛沙姆188组成的混合物6份，等渗调节剂为木糖醇8份，稳定剂为脱氧胆酸盐3份，ph调节剂为氢氧化钠1.0份，冻干保护剂为甘露醇15份。如上所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的制备方法，包括如下制备步骤：(1)将阿莫西林钠、克拉维酸钾、注射用油、乳化剂在85℃条件下混合，得到油相a；(2)将ph调节剂、注射用水混合，得到水相b，所述水相b的ph值为10；将水相b与等渗调节剂、稳定剂、冻干保护剂混合，得到水相c；(3)将油相a和水相c在85℃混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌40min，得到初乳；(4)将步骤(3)所得到的初乳在1300bar压力下均质乳化，得到终乳；(5)将步骤(4)所得终乳除菌后冷冻干燥，得到注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂；所述步骤(1)和步骤(2)没有时间顺序限制，所述步骤(2)中注射用水的质量与阿莫西林钠的质量比为500:30。质量评价一：外观形态取实施例及中注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂(冻干前)进行外观形态检查，观察得实施例1、2、3所制备的乳剂为乳白色液体，无漂油挂壁、分层破乳现象。取实施例中注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂冻干乳剂，对其外观形态进行观察，实施例所示该制剂为类白色粉末，加入注射用水后轻轻振荡2min内即复溶为乳剂，且外观性状与冻干前无异。结果见表1。二:粒径及分布检查采用马尔文zetasizernanozs90粒径测定仪，进行注射用阿莫西林钠克拉维酸钾制剂乳剂冻干前与复溶后测定均粒径范围为150-210nm，多分散系数(pdi)在0.016-0.025范围内。三：稳定性检测取实施例1、2、3注射用阿莫西林钠克拉维酸钾冻干乳剂，加入适量至离心管中，以转速5000rpm离心10min，观察该乳剂未出现分层破乳现象。取实施例1、2、3中注射用阿莫西林钠克拉维酸钾冻干乳剂，置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3和6个月取样，检测单个杂质及总杂质百分比(以相对峰面积计算)。表1冻干前和冻干后外观性状表2高温加速试验结果附：有关物质测定条件与方法参见实施例4。结果表明，本发明所得产品置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中放置6个月，稳定性良好。实施例4配伍考察溶剂分别为：0.9％的氯化钠注射液；5％的葡萄糖注射液；10％的葡萄糖注射液。产品：实施例1、2、3所得产品。方法与结果：色谱仪器：waters2695高效液相色谱仪。hplc法测定含量的方法：照高效液相色谱法(附录vd)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(用2mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至5.5)-乙睛(95:5)为流动相；检测波长为220nm。理论塔板数按阿莫西林峰计算不低于2000，阿莫西林峰与克拉维酸峰的分离度应大于3.5。取装量差异项下的内容物，精密称取20mg，加乙腈溶解并定容至10ml，12000rpm离心10min，取上清液精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量，加水溶解并定量成稀释制成每1ml中含阿莫西林1.0mg，克拉维酸0.2mg的混合溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算供试品中阿莫西林和克拉维酸的含量。有关物质测定方法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称定，用流动相b溶解并定量稀释制成每1ml中含阿莫西林0.5mg的溶液，12000rpm离心10min，取上清液作为供试品溶液；另取阿莫西林对照品适量，精密称定，用流动相b溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录ⅴd)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为ph5.5的0.01mol/l磷酸二氢钾溶液；流动相b为ph5.5的0.01mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(20：80)，流速为1ml/min，线性梯度洗脱；检测波长为254nm，阿莫西林的保留时间约为10分钟，理论塔板数按阿莫西林峰计算不低于2000。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，与对照溶液比较，计算保留时间大于阿莫西林的杂质的量，按阿莫西林标示量计，单个杂质的量不得大于3.0％，杂质总量不得大于9.0％。时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)09553055453510904095545955取以上实施例1-3的产品，分别加入各组输液中，震摇使溶解并稀释至刻度，作为母液。含量测定：每隔1-2h，精密吸取上述母液1ml，置25ml容量瓶中，加ph5.5的0.01mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(20：80)稀释至刻度(临用前配置)，12000rpm离心10min，取上清液，立即测定，以即刻测定的值作为100％进行计算，结果见下表所示：不同溶剂对注射用阿莫西林钠克拉维酸钾稳定性的影响。表3配伍稳定性情况数据可见，本发明所得产品在0.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液或10％的葡萄糖注射液中，阿莫西林和克拉维酸的含量均未发生明显变化，产品相对稳定。本发明所述制剂，在不同溶剂中，稳定性均良好。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些改动和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明意图包含这些改动和变型。当前第1页12