地托咪定局部制剂的制作方法

本申请要求2017年1月6日提交的美国临时申请号62/443,174的优先权利益，其全部内容通过引用并入本文。本公开涉及含有地托咪定的制剂和使用这些制剂治疗疼痛的方法。
背景技术：
：疼痛是在某种程度上伴随着人类经历的几乎每种医学状况的最常见症状。当它足够严重时，它干扰患者活动的能力和生活质量。一种常见的疼痛形式是伴随着外周神经病的疼痛，所述外周神经病是作为外周神经系统损伤的结果而发生的一种病症。外周神经病的症状可以包括从麻痹或麻刺到刺痛觉(感觉异常)或肌无力。身体的区域可能变得异常敏感，导致强度夸张或失真的触摸体验(触摸痛)。当症状严重时，它们可以包括烧灼痛、肌肉萎缩、瘫痪或者器官或腺体机能障碍。存在大量形式的外周神经病，并且这些形式可以遵循不同模式。症状可以是急性或慢性的，并且可以发生为期数日、数周或数年。包括guillain-barré综合征的急性神经病包括突然出现、快速发展并随着受损神经愈合而缓慢消解的症状。与慢性神经病相关的症状可以包括不易察觉的开始和缓慢发展，并且可能发生缓解期后复发。其他个体可能经历严重性达到一定水平然后长时间保持不变的症状，并且还有其他随时间恶化的慢性神经病。糖尿病性神经病代表了最常见的外周神经病形式之一。在这种形式中，神经损伤是渐进性的：疼痛和麻痹可以首先在双足中发生，随后逐渐发展到双腿。更晚些时候，手指、手和手臂可能受到影响。另一种形式的外周神经病是带状疱疹后遗神经痛，其是带状疱疹的并发症，带状疱疹又是由水痘(带状疱疹(herpeszoster))病毒引起。带状疱疹后遗神经痛影响神经纤维和皮肤，并且可以引起在带状疱疹的皮疹和水泡消失后长期持续的烧灼痛。尽管通常难以控制，但为了治疗神经病理性疼痛已采用了各种不同的策略。非处方镇痛剂例如非甾类消炎药(nsaid)可用于治疗轻度疼痛。用于慢性神经病理性疼痛的药物分为几种药物类型：抗抑郁剂，抗痉挛药物，抗心律失常药物和麻醉剂。抗抑郁剂(例如三环抗抑郁剂例如阿米替林或更新的血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如盐酸度洛西汀或文拉法辛)和抗痉挛药物(例如加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯和卡马西平，尽管其他药物可用于治疗癫痫)目前代表了用于控制神经病理性疼痛的最有效的药物类型。美西律是一种抗心律失常药物，其也可用于治疗慢性疼痛性神经病。麻醉剂被处方用于对任何上述药物没有响应的疼痛。然而，麻醉药物可以导致依赖性和成瘾，因此它们的使用限于其他治疗已经无效的情形。某些局部给药药物已被用于解决神经病理性疼痛。麻醉剂利多卡因和改变外周疼痛受体的辣椒素，代表了两个突出的实例。局部药剂通常最适合用于局部慢性疼痛，例如源自于带状疱疹(herpeszoster)神经痛(带状疱疹)的疼痛。对于用于缓解与外周神经病和施加急性或慢性影响的其他病症相关的疼痛的额外策略，持续存在着需求。技术实现要素：本公开提供了局部制剂，所述局部制剂包含约0.001至约3重量％的地托咪定或其盐和适合于向对象的皮肤局部给药的载体，其中所述载体任选地包含以高达所述制剂的40重量％的量存在的水混溶性增溶剂；其中所述制剂具有4.5至9的ph，并且其中所述制剂提供对疼痛的长期的实质上非系统性治疗。这些制剂可以在局部施用后在所述对象的皮肤中形成所述地托咪定或其盐的储库。本公开还涉及用于在需要的对象中提供对疼痛的长期的非系统性治疗的方法，所述方法包括向所述对象局部给药根据前述类型任一者的制剂。还公开了用于在对象中形成地托咪定或其盐的皮下储库的方法，所述方法包括向所述对象局部给药符合上述或本文中另有公开的制剂，其中所述地托咪定或其盐从所述储库释放到所述对象中，从而在所述对象中提供对疼痛的长期的非系统性治疗。本公开还提供局部制剂，其包含约0.001至约3重量％的地托咪定或其盐和适合于向对象皮肤局部施用的载体，其中所述制剂在每日两次给药所述制剂4天后在所述对象中提供疼痛的缓解，并同时产生不超过1600pg/ml的最大血浆浓度。还提供了用于在有需要的对象中治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述对象局部给药符合前述类型任一者的制剂。在本文公开内容的基础上，其他实施方式将容易变得显而易见。附图说明图1描绘了为了评估本发明制剂的体外渗透性和使用小型猪体内模型的药代动力学而测试的所有制剂的血浆浓度曲线。图2a、2b和2c提供了由本发明的制剂的试验得到的药代动力学参数的分析结果。图3a和图3b分别示出了在施用本发明的制剂后，地托咪定hcl在表皮和真皮中的积累程度的评估结果，以ng/cm2为单位表示。图4a和图4b分别示出了地托咪定hcl在表皮和真皮中的积累程度的评估结果，以施用剂量的百分率为单位表示。图5示出了在手术后立即局部施用后的前几个小时期间测量到的在猪中针对实施例2中描述的几种测试剂型中的每一种的vonfrey响应。图6示出了历经4天，在每个早晨局部施用后1小时测量到的在猪中针对实施例2中描述的每一种测试制剂的vonfrey响应。图7示出了历经4天，在前一晚上的给药后约15-17小时并在当天的第一次给药之前测量到的在猪中针对实施例2中描述的每一种测试制剂的vonfrey响应。图8示出了为了本发明的地托咪定制剂在体内小型猪模型中的药代动力学评估，在第0天第一次给药之后并在第1-4天每一天的第一次给药之前针对试验制剂测量的血浆浓度随时间的变化。图9示出了在本发明的地托咪定制剂在体内小型猪模型中的药代动力学评估的第四天的最后一次给药后，针对试验制剂测量的血浆浓度随时间的变化。图10示出了由根据本公开的试验制剂的施用引起的地托咪定在真皮中的积累程度随时间变化的评估结果。图11示出了由根据本公开的试验制剂的施用引起的地托咪定在表皮中的积累程度随时间变化的评估结果。图12示出了由根据本公开的试验制剂的施用引起的地托咪定在角质层条样1-10中的积累程度随时间变化的评估结果。图13示出了由根据本公开的试验制剂的施用引起的地托咪定在角质层条样11-20中的积累程度随时间变化的评估结果。图14示出了在施用根据本公开的试验制剂后试验猪的心率随时间变化的评估结果。图15a示出了在手术后立即局部施用后测量到的在猪中针对实施例4中描述的制剂的vonfrey响应，所述制剂即含有0.1％可乐定、(罗哌卡因hcl)的制剂和安慰剂制剂。图15b示出了历经5天，在每天早晨局部施用后1小时测量到的在猪中针对这些制剂中的每一种的vonfrey响应。图16a提供了在手术后立即局部施用后测量到的针对实施例4中描述的制剂、即含有0.1％地托咪定、(罗哌卡因hcl)的制剂和安慰剂制剂的vonfrey响应之间的比较。图16b示出了历经5天，在每天早晨局部施用后1小时测量到的针对这些制剂中的每一种的vonfrey响应。图17a提供了在手术后立即局部施用后测量到的针对实施例4中描述的制剂、即实验性地托咪定制剂、安慰剂制剂、(罗哌卡因hcl)注射液和0.1％可乐定制剂的vonfrey响应之间的比较。图17b示出了历经5天，在每天早晨局部施用后1小时测量到的针对这些制剂中的每一种的vonfrey响应。图18提供了在相关研究的所有天数内，实验性制剂之间的vonfrey响应的比较。图19示出了在手术后立即局部施用后的前几个小时期间测量到的在猪中针对实施例5中描述的几种实验性制剂中的每一种的vonfrey响应。图20示出了历经5天，在每天早晨局部施用后1小时测量到的在猪中针对实施例5中描述的每一种实验性制剂的vonfrey响应。图21示出了历经5天，在前一晚上的给药后约15-17小时并在当天的第一次给药之前1小时测量到的在猪中针对实施例5中描述的每一种实验性制剂的vonfrey响应。具体实施方式通过与形成本公开的一部分的附图和实施例相结合参考下面的详细描述，可以更容易理解本发明。应该理解，这些发明不限于本文中描述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语是出于仅仅作为实例描述特定实施方式的目的，并且不打算限制所要求保护的发明。本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容通过引用并入本文。当在上文和整个本公开中使用时，除非另有指明，否则下述术语和缩写应该被理解为具有下述意义。在本公开中，没有具体数目的指称包括复数指称物，并且对特定数值的指称至少包括该特定值，除非上下文另有明确指示。因此，例如，对“粒子”的指称是对一个或多个这种粒子及本领域技术人员已知的其等同物等的指称。此外，当指明某些要素“可以是”x、y或z时，这种用法在所有情况下不打算排除所述要素的其他选择。当利用前置的“约”将值表述为近似值时，应该理解所述特定值形成另一个实施方式。当在本文中使用时，“约x”(其中x是数值)优选地是指所述叙述值的±10％，包括端值。例如，短语“约8”优选地是指7.2至8.8的值并包括端值；作为另一个实例，短语“约8％”优选地是指7.2％至8.8％的值并包括端值。当存在时，所有范围是包含性且可组合的。例如，当叙述“1至5”的范围时，叙述的范围应该被解释为任选地包括范围“1至4”、“1至3”、“1-2”、“1-2和4-5”、“1-3和5”等。此外，当明确提供可替选项目的列表时，这个列表也可以包括其中任何可替选项目可以被排除的实施方式。例如，当描述“1至5”的范围时，这种描述可以支持其中1、2、3、4或5任一者被排除的情况；因此，“1至5”的叙述可以支持“1和3-5，但不是2”或简单地“其中不包括2”。短语“至少约x”旨在涵盖“约x”和“至少x”两者。本公开尤其涉及包含约0.001至约3重量％的地托咪定或其盐的局部制剂和通过这些制剂的局部给药治疗疼痛的方法。如上所述，疼痛可能是伴随人类可能经历的几乎每种医学状况的最常见症状，并且疼痛的某些形式包括源自于外周神经病的疼痛，仍难以治疗。发明人开发了含有地托咪定或其盐的新的局部制剂，其在长时间段内提供疼痛的缓解。尽管不打算受限于任何特定工作原理，但在某些情况下，这种有益效应可以至少部分由下述事实引起，即所述制剂在所述对象的皮肤中引起所述地托咪定或其盐的储库的形成，从而通过随时间从所述储库释放药物而允许延长的效应，并且最小化或避免所述药物的系统性影响。尽管本发明的制剂可以提供大量形式的局部疼痛的治疗，但特别有益的是所述制剂的治疗源自于外周神经病的疼痛的能力。由本发明的制剂和使用这些制剂的方法提供的这些和其他优点，在本文中更充分地描述。地托咪定是一种具有镇静和镇痛性质的合成的α-2肾上腺素能受体激动剂。它目前在商品名(zoetisservicesllc,parsippany,nj)下凭处方作为与马和其他大型动物的各种不同的小型手术和诊断性程序相结合的镇静和麻醉性术前用药销售。它通常与布托啡诺组合，以提高镇痛程度和镇静深度，并且也可以与氯胺酮一起用于短期静脉内麻醉。注射剂的给药途径通常是肌肉内或静脉内，但所述药物也可以作为凝胶(dormosedan)获得，所述凝胶可以通过舌下途径给药。如上所述，本发明涉及包含地托咪定或其盐的局部制剂，其有效地在人类对象中治疗疼痛。尽管不打算受限于任何特定工作原理，但本发明的制剂令人吃惊地可以在局部施用到对象的皮肤后形成所述地托咪定或其盐的储库。当在本文中使用时，“储库”表示药物的局部大量积累或沉积物，所述药物从其逐渐释放到周围组织，由此为疼痛的治疗提供长期的非系统性的效果。本发明的制剂可以导致在对象皮肤的皮下组织(下皮)、表皮或真皮中形成所述地托咪定或其盐的储库。所述制剂限制了对活性药剂的系统性暴露，并且可以在皮肤表皮层中的皮肤伤害感受器处实现靶向介入。在某些实施方式中，所述储库包括所述地托咪定或其盐的晶体。这些晶体在局部施用有所述制剂的对象的皮肤、包括其一个或多个层内形成，即在将所述地托咪定或其盐递送到对象的皮肤中之后形成所述晶体。根据这些和其他特点，提供了局部制剂，其包含约0.001至约3重量％的地托咪定或其盐和适合于向对象皮肤局部给药的载体，其中所述载体任选地包含以高达所述制剂的40重量％的量存在的水混溶性增溶剂；其中所述制剂具有4.5至9的ph，并且其中所述制剂提供对疼痛的长期的实质上非系统性治疗。所述制剂向对象的局部给药可以在所述对象的皮肤中有效地引起地托咪定或其盐的储库的形成。所述制剂含有约0.001至约3重量％的地托咪定或其盐。例如，所述制剂可以包括约0.005至约3、约0.003至约3、约0.008至3、约0.01至约3、约0.01至约2、约0.01至约1.5、约0.01至约1、0.033至约1、0.033至约0.33、约0.05至约3、约0.1至约3、约0.1至约2.5、约0.1至约2、约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.33至约1、约0.5至约1或约0.5至约0.75重量％的地托咪定或其盐，或约0.001、约0.002、约0.003、约0.005、约0.007、约0.008、约0.009、约0.01、约0.03、约0.05、约0.075、约0.08、约0.09、约0.1、约0.2、约0.3、约0.33、约0.5、约0.7、约0.75、约0.8、约1.0、约1.2、约1.25、约1.33、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.33、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9或约3重量％的地托咪定或其盐。所述地托咪定可以以游离碱形式或作为盐存在于所述制剂中。本领域普通技术人员可以容易地识别地托咪定的示例性可药用盐形式。地托咪定的适合的可药用盐包括地托咪定酒石酸氢盐、水合地托咪定酒石酸氢盐、地托咪定盐酸盐、地托咪定对甲苯磺酸盐、地托咪定磷酸盐、地托咪定缩氨基硫脲、地托咪定硫酸盐、地托咪定三氟乙酸盐、地托咪定半(五水合物)、半(五水合)地托咪定酒石酸氢盐、地托咪定五氟丙酸盐、地托咪定对硝基苯腙、地托咪定邻甲基肟、地托咪定缩氨基脲、地托咪定氢溴酸盐、地托咪定粘酸盐、地托咪定油酸盐、地托咪定磷酸氢盐、地托咪定磷酸二氢盐、地托咪定无机盐、地托咪定有机盐、三水合地托咪定乙酸盐、地托咪定双(七氟丁酸盐)、地托咪定双(甲基氨基甲酸盐)、地托咪定双(五氟丙酸盐)、地托咪定双(吡啶甲酸盐)、地托咪定双(三氟乙酸盐)、地托咪定盐酸盐和五水合地托咪定硫酸盐。在本文所公开的制剂的某些实施方式中，所述地托咪定作为盐酸盐存在。所述制剂还包括适合于向对象皮肤局部给药的载体。所述载体可以包括例如增溶剂、缓冲剂或两者。正如下文所述，所述制剂还可以包括一种或多种其他组分以便生产所述局部形式，例如增稠或胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透增强剂、乳化剂、润肤剂或保湿剂。因此，所述制剂可以包括至多约40重量％的一种或多种增溶剂，例如水混溶性增溶剂。在本发明的制剂中，水混溶性增溶剂的总量可以为例如约0.1至约40、约0.1至约30、约0.1至约20、约0.1至约10或约0.1至约5重量％，或约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约25、约27、约30、约32、约35、约37或约40重量％。在某些实施方式中，所述增溶剂例如水混溶性增溶剂的总量不超过所述制剂中地托咪定或其盐的量的2倍，不超过其3倍或不超过其4倍。用于本发明的制剂的示例性的水混溶性增溶剂包括醇类例如糖醇、二醇、多元醇或聚醚醇、脂肪酸、有机溶剂、蜡、油、泊洛沙姆、环糊精或其任何组合。例如，所述增溶剂可以是甘油、聚乙二醇(例如peg3350)、丙二醇、泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、(辛酰己酰聚氧-8甘油酯)、hpb、磺基丁基醚β-环糊精或其任何组合。在某些实施方式中，所述水混溶性增溶剂是甘油、丙二醇、聚乙二醇或其任何组合。例如，所述水混溶性增溶剂可以包括甘油和丙二醇两者。本发明的制剂还可以包括将所述制剂的ph有效维持在约4.5至约9的缓冲剂。例如，所述缓冲剂可以将所述ph有效维持在约5.0至约9、约5.0至约9、约5.0至约8.5、约5.0至约8.2、约5.0至约8、约5.0至约6.0、约5.0至约5.5、约5.2至约9、约5.2至约8.5、约5.2至约8.2、约5.2至约8、约5.2至约7、约5.2至约6、约5.2至约5.5、约5.5至约9、约5.5至约8.5、约5.5至约8.2或约5.5至约8，或约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9.0。在某些实施方式中，所述制剂的ph可以为约4.5至约7，例如约4.5至约6、约5至约6或约5.5。在某些实施方式中，所述制剂的ph可以为约7或更低，例如约6或更低。可用于将所述制剂的ph维持在所需水平的缓冲剂可以被本领域普通技术人员容易地识别，并且可以包括例如水、磷酸盐缓冲剂、磷酸钠缓冲剂、tris缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。在本发明的制剂中，所述缓冲剂的存在量可以使得当与所述制剂的其他组分组合时，组分的总量达到100重量％。本发明的制剂被设计用于局部施用至对象的皮肤。因此，所述制剂不被构造成用于口服给药或用于注射。换句话说，所述制剂是非口服和非注射性的。所述制剂可以包括在施用后至少部分从皮肤表面蒸发的挥发性溶剂。例如，在某些实施方式中，所述缓冲剂组分是水性的，并且包含在所述水性缓冲剂内的水代表所述挥发性溶剂。所述制剂在至少部分蒸发后保留的部分可以被称为“非挥发性”或“残留”相，并且所述制剂的从皮肤表面蒸发的挥发性要素代表所述“挥发性”相。在本发明的制剂中，所述地托咪定或其盐在所述挥发性相蒸发后处于或接近于它在所述非挥发性相内的饱和点。例如，在本发明的制剂的局部施用后，所述地托咪定或其盐可以以等于或高于所述活性药剂的饱和点的约75％存在于所述残留相中。在某些实施方式中，所述地托咪定或其盐以等于或高于所述地托咪定或其盐的饱和点的约77、约80、约82、约84、约85、约87、约88、约90、约92、约94、约95、约96、约97、约98或约99％存在于所述残留相中。在某些实施方式中，所述制剂可以包括在局部施用后有助于提高所述地托咪定或其盐在所述残留相中的浓度的惰性赋形剂。事实上，这些赋形剂可以引起所述地托咪定或其盐从所述残留相的其他组分中“盐析”，其可以具有提高所述地托咪定或其盐在所述对象的皮肤表面上的活性的效果并促进所述药物通过皮肤的渗透性。这些惰性赋形剂可以包括例如多元醇或简单糖例如蔗糖、右旋糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇或木糖醇。正如上文提到的并且如下文更充分描述的，本发明的制剂提供对疼痛的长期的实质上非系统性治疗。当每日一次局部施用时，所述制剂可以提供疼痛治疗的时间长度长达24小时。在某些实施方式中，所述制剂优选地每日施用两次，并且在这些情况下由所述两次局部给药的第一次提供的疼痛治疗具有持续至第二次局部给药的持续时间，并且每日第二次局部给药具有持续至下一天的第一次局部给药的持续时间。当在本文中使用时，“实质上非系统性”是指治疗效果集中于所述制剂被局部施用至的身体区域(例如身体部分)，在该身体区域外部具有极小或没有医学相关效果，或简单地没有极小或没有医学相关的系统性效果。被设计用于局部施用，本发明的制剂可以采取任何适合的形式，包括例如霜剂、泡沫、凝胶、洗剂或软膏的形式。根据需要并且如本文中所述，根据本公开的制剂还可以包含一种或多种另外的组分以便产生所述局部形式，例如增稠或胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透增强剂、乳化剂、润肤剂或保湿剂。增稠或胶凝剂可以包括但不限于羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、卡波姆(丙烯酸酯和丙烯酸及其衍生物聚合物，例如980(交联聚丙烯酸酯聚合物))、聚维酮(例如聚乙烯吡咯烷酮)、泊洛沙姆、聚酰胺-3(例如oleocrafttmhp33)和其他适合的试剂。防腐剂可以包括但不限于苯扎氯铵、尼泊金类、山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、西曲溴铵和西曲氯铵盐、苯氧乙醇和其他试剂。抗氧化剂可以包括但不限于焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生育酚乙酸酯(用于纯粹的水性制剂)和bht或bha(用于疏水性制剂)。渗透增强剂可以包括但不限于p(高度纯化的二乙二醇单乙醚ep/nf)或二甲基异山梨醇(dmi)。乳化剂可以包括但不限于吐温、spans、泊洛沙姆(124、407、188)、brijs2和brij721、crodexm(鲸蜡硬脂醇和鲸蜡基磷酸钾)、crodafosces(鲸蜡硬脂醇和磷酸二鲸蜡酯和ceteth-10磷酸酯(crodafosces))、cithroldphs(peg30二聚羟基硬脂酸酯)、环戊硅氧烷或聚乙二醇羟基硬脂酸酯。润肤剂可以包括但不限于migliol810或812(辛酸-癸酸甘油三酯)、异硬脂酸异丙酯(crodamolipis)、异硬脂酸异硬脂酯(crodamolisis)、ppg-11硬脂基醚(arlamolps11e)、聚乙二醇6甘油辛酰癸酸酯(glycerox767hc)或(辛酰己酰基聚氧-8甘油酯)。保湿剂可以包括但不限于甘油、丙二醇、1,3-丙二醇或1,2-戊二醇。本发明的制剂可以含有地托咪定或其盐作为唯一的治疗剂。在其他实施方式中，除了所述地托咪定或其盐之外所述制剂还可以包含其他治疗剂。例如，所述制剂还可以包含镇痛剂(例如nsaid、阿片类物质或对乙酰氨基酚)、抗抑郁剂(例如三环抗抑郁剂)、抗惊厥剂或局部麻醉剂(例如利多卡因、丙胺卡因、丁卡因、苯佐卡因、丙美卡因等)。作为另一个实例，所述制剂还可以包含一种或多种另外的α-2-肾上腺素能激动剂。优选的α-2-肾上腺素能激动剂包括可乐定、罗米非定、溴莫尼定、右美托咪定及其盐。在某些实施方式中，所述制剂包含高达约1％的地托咪定或其盐，并产生下述任一者或多者：在所述制剂的每日两次局部给药的前48小时期间在所述对象中不超过约500pg/ml的所述地托咪定或其盐的血浆浓度；在所述制剂的每日两次局部给药的前72小时期间在所述对象中不超过约500pg/ml的所述地托咪定或其盐的血浆浓度；在向所述对象局部施用所述制剂后的前96小时期间在所述对象中不超过约500pg/ml的所述地托咪定或其盐的血浆浓度；在所述制剂的每日两次局部给药的前96小时后在所述对象中不超过约800pg/ml的所述地托咪定或其盐的血浆浓度；在所述制剂的每日两次局部给药的前24小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的真皮至少约120ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂的每日两次局部给药的前96小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的真皮至少约180ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂的每日两次局部给药的前24小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约1200ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂的每日两次局部给药的前24小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约4800ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂的每日两次局部给药的前96小时期间和前24小时后的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约2000ng/mg的地托咪定或其盐；或在所述制剂的每日两次局部给药的前96小时期间和前24小时后的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约2400ng/mg的地托咪定或其盐.所述制剂每日一次或两次向对象局部给药长达4天，在所述对象中产生的血浆浓度可以低于实现所述地托咪定或其盐的系统性治疗效果所需的血浆浓度。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至5重量％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、胶凝剂和将所述制剂有效维持在ph约4.5至约8.2的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至3重量％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、纤维素胶凝剂和将所述制剂有效维持在ph约4.5至约6的缓冲剂。在某些其他实施方式中，所述局部制剂包含0.05至3重量％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、纤维素胶凝剂和将所述制剂有效维持在ph约5至约6的缓冲剂。在其他实施方式中，所述局部制剂包含0.1至2重量％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、纤维素胶凝剂和将所述制剂有效维持在ph约5至约5.5的缓冲剂。在其他实施方式中，所述局部制剂包含0.1至1重量％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、羟乙基纤维素和将所述制剂有效维持在ph约5至约5.5的缓冲剂。在其他实施方式中，所述局部制剂包含0.1至1重量％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、羟乙基纤维素和将所述制剂有效维持在ph约5.2至约5.5的缓冲剂。任何这些实施方式还可以包含防腐剂。此外，任何这些实施方式可以在局部施用后在所述对象的皮肤中有效地产生所述地托咪定或其盐的储库。本公开还涉及局部制剂，其包含约0.001至约3重量％的地托咪定或其盐和适合于向对象的皮肤局部施用的载体，其中所述制剂在所述对象中有效提供疼痛的缓解，并同时在所述制剂的每日两次给药4天后产生不超过约1600pg/ml的最大血浆浓度。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至1重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至1重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至0.5重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至0.5重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.01至0.5重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5.5的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.03至0.2重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.03至0.2重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.05至0.15重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含0.05至0.15重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、胶凝剂、水混溶性增溶剂和有效提供约5.5的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约50％的水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约30％的水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约30％的水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约10％的水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约1％的水混溶性增溶剂和有效提供约4.5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约1％的水混溶性增溶剂和有效提供约5至约7的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约1％的水混溶性增溶剂和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的胶凝剂、约0.1％至约1％的水混溶性增溶剂和有效提供约5.5的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的羟乙基纤维素、约0.1％至约1％的甘油和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1％至约3％的羟乙基纤维素、约0.1％至约1％的甘油和有效提供约5.5的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1.75％的羟乙基纤维素、约0.3％的甘油和有效提供约5至约6的ph的缓冲剂。在某些实施方式中，所述局部制剂包含约0.1重量％的地托咪定盐酸盐、约1.75％的羟乙基纤维素、约0.3％的甘油和有效提供约5.5的ph的缓冲剂。本发明的制剂的载体组分可以包含水混溶性增溶剂和缓冲剂中的一者或两者。除非下文另有规定，否则这些制剂可以享有上文针对其他本发明的制剂所描述的任一种或多种特征，包括地托咪定或其盐的量，所述地托咪定的可能的盐形式的身份，可能的水混溶性增溶剂的存在以及存在时的量和类型，所述制剂的ph，用于维持所需ph的可能的缓冲剂的身份，在施用到皮肤后地托咪定或其盐相对于它在所述制剂的残留相中的饱和点的百分率，任选的其他治疗剂的存在和身份，有助于在局部施用后提高所述地托咪定或其盐在残留相中的浓度的惰性赋形剂的存在，以及其他治疗剂或惰性赋形剂之外的任选的其他组分的存在和身份。因此，上面提供的这些特征的详细描述也可适用于现在所描述的制剂。在某些实施方式中，所述制剂包含高达1％的地托咪定或其盐，并产生下述任一者或多者：在所述制剂每日两次给药三天后不超过约1400pg/ml的最大血浆浓度；在所述制剂每日两次给药两天后不超过约1200pg/ml的最大血浆浓度；在所述制剂每日两次给药的第一天后不超过约800pg/ml的最大血浆浓度；在所述制剂每日两次局部给药的前24小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的真皮至少约120ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂每日两次局部给药的前96小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的真皮至少约180ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂每日两次局部给药的前24小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约1200ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂每日两次局部给药的前24小时期间的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约4800ng/mg的地托咪定或其盐；在所述制剂每日两次局部给药的前96小时期间和前24小时后的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约2000ng/mg的地托咪定或其盐；或在所述制剂每日两次局部给药的前96小时期间和前24小时后的任何时间点处每cm2所述对象的表皮至少约2400ng/mg的地托咪定或其盐。每日一次或两次向对象局部给药所述制剂长达4天，在所述对象中产生的血浆浓度可以低于实现所述地托咪定或其盐的系统性治疗效果所需的血浆浓度。根据一个实施方式，每日一次或两次向对象局部给药所述制剂至少4天，在所述对象中产生仍的血浆浓度低于实现所述地托咪定或其盐的系统性治疗效果所需的血浆浓度。优选地，所述局部给药可以持续数周、数月或更长时间，同时维持亚治疗的系统血浆浓度。本发明还提供了用于在有需要的对象中治疗疼痛的方法，所述方法包括向所述对象局部给药有效量的根据本文公开的任一实施方式的制剂。本公开还提供了用于在有需要的对象中提供对疼痛的长期的非系统性治疗的方法，所述方法包括向所述对象局部给药根据上面公开的任一实施方式的制剂。在某些实施方式中，根据本发明的方法所治疗的疼痛是神经病理性疼痛。在某些实施方式中，所述神经病理性疼痛是带状疱疹后遗神经痛。在某些实施方式中，所述神经病理性疼痛是糖尿病性外周神经病。本文还提供了用于在对象中形成地托咪定或其盐的皮下(即皮肤表面下)储库的方法，所述方法包括向所述对象局部给药根据上述任一实施方式的制剂，其中所述地托咪定或其盐从所述储库释放到所述对象中，以便在所述对象中提供疼痛的长期的非系统性治疗。根据这些方法，所述地托咪定或其盐的皮下储库可以在对象皮肤的皮下组织(下皮)、表皮或真皮中形成。所述储库可以将足够量的所述地托咪定或其盐释放到所述患者，使得在每日一次或两次的基础上向所述对象给药所述制剂足以在所述对象中提供疼痛的长期的非系统性治疗。在某些实施方式中，所述储库至少在所述对象皮肤的表皮和真皮层中形成。在其他实施方式中，与真皮层相比，在表皮层中观察到更高浓度的地托咪定。上述方法的任一者为其提供治疗的疼痛，可以是与局部治疗相关的任何类型的疼痛，不论是急性还是慢性的。例如，使用本发明的方法为其提供治疗的疼痛可以是躯体的(由身体表面或骨骼肌组织中的痛觉感受器的激活引起，例如手术后疼痛)、内脏的(由内部身体结构或器官的损坏或损伤引起)或神经病理性的(以带状疱疹后遗神经痛和糖尿病性神经病为代表性实例)。可以按照本发明的方法治疗的示例性疼痛类型包括腕管综合征、腹痛、髋痛、膝和其他关节痛、源自于梨状肌综合征的疼痛、背痛、颈或肩痛、急性或慢性肌肉痛、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、坐骨神经痛、蛛网膜炎(脊柱痛)、来自于复杂性区域疼痛综合征的疼痛、幻肢痛、糖尿病相关的神经痛(神经病变)、源自于抑郁或焦虑的疼痛和来自于筋膜间室综合征的疼痛。根据本公开的方法，所述局部给药可以使用常规技术来进行。例如，所述给药可以通过将所述制剂的等分量递送到医生或对象的手(优选地戴手套)，其被用于将所述制剂在需要治疗的身体部位上的皮肤区域上涂抹然后揉搓，来进行。所述制剂可以在每日一次或每日两次的基础上，以所选的方式进行局部给药。当所述方法包括在每日两次的基础上施用所述制剂时，应该在施用之间使用适合的时间间隔。例如，如果所述对象在一天的16小时期间醒着，则第一次施用可以在早晨进行，第二次施用可以在晚上例如睡觉之前进行。本发明还包括本文中描述的每种局部制剂的修饰型式，其中将所述地托咪定或其盐用不同的活性成分以与本文中针对地托咪定或其盐所描述的相同的量和浓度代替，还包括本文中描述的使用这些制剂局部给药和治疗疼痛的方法。可用于本发明的组合物中代替地托咪定或其盐的适合的活性成分包括其他α-2-肾上腺素能激动剂。优选的α-2-肾上腺素能激动剂包括罗米非定、溴莫尼定、右美托咪定及其盐。另一种优选的α-2-肾上腺素能激动剂是可乐定或其盐，其中可乐定盐酸盐是特别优选的。实施例阐述下面的实施例是为了给本领域普通技术人员提供本文所要求保护的方法、组合物和组分是如何完成和评估的完整公开和描述，并且旨在作为本发明的纯粹示例而不打算限制发明人视作其发明的范围。实施例1–单剂量0.1％地托咪定制剂的药代动力学分析制备了含有地托咪定hcl的局部制剂，以便使用小型猪体内模型试验体内渗透性和药代动力学。所测试的制剂描述在下面的表1中。表1所述研究设计如下：哥廷根小型猪，n＝3，单剂量施用24小时。剂量：5μl/cm2，0.22mg/kg/天，给药10％的bsa，在7kg小型猪中等于302.44cm2。向每只小型猪施用约1.5mg地托咪定hcl。在下述时间获取血样：治疗后1、2、4、6、8、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144和168小时。生物分析：地托咪定(lloq-25pg/ml)和主要代谢物羧基-地托咪定(lloq50pg/ml)。在12和24小时获取用于pk分析的皮肤活检样品。角质层、表皮和真皮层被分开地分析。在24和168小时获取用于组织病理学评估的皮肤活检样品。所有测试的制剂(包括产生低于可定量极限(blq)的值的制剂)的血浆浓度曲线示出在图1中。最低血浆水平和最慢渗透速率由基于甘油的凝胶(批次r-12074和r-12081)产生。基于丙二醇(pg)的制剂渗透更快，12-24小时达到tmax。软膏的渗透与基于pg的凝胶相当。图2a、2b和2c提供了对于本发明的制剂避免系统性效应的能力的试验所得到的药代动力学参数(分别为cmax、tmax和auclast)的分析结果。使用甘油配制的制剂r-12074和r-12081与软膏(r-12150)或含有丙二醇(pg)的制剂相比显示出较低的系统性暴露。使用r-12074(含有甘油)获得了最低的系统性暴露。使用或不使用二乙二醇单乙醚(渗透增强剂)获得了可比的系统性暴露。软膏的渗透性能与基于pg+二乙二醇单乙醚的制剂相当。图3a和图3b分别示出了在施用表1中描述的本发明的制剂后，地托咪定hcl在表皮和真皮中的积累程度的评估结果，以ng/cm2为单位表示。到12h为止，所有制剂显示出可比的渗透和积累。在24h时，与12h相比实现了药物积累的增加(除了软膏之外)。对所有制剂获得了高的cv％。下面的表2提供了在12和24小时时每种测试制剂在表皮和真皮中的变动系数百分率。表2图4a和图4b分别示出了地托咪定hcl在表皮和真皮中的积累程度的评估结果，以施用药剂的百分率为单位表示。在12h后，10-26％的施用药剂渗透到表皮中，0.3-1.3％的施用药剂渗透到真皮中。在24h时，9-85％之间的施用药剂渗透到表皮中，1-5％的施用药剂渗透到真皮中。这个数据显示在24小时后，可以在皮肤中发现高比例的施用药剂。实施例2–在猪的术后疼痛模型中的体内试验使用vonfrey试验进行本发明的含有地托咪定的局部制剂的评估，所述vonfrey试验测量施加到目标疼痛区域的引起对象从刺激物回撤(疼痛响应)的力。测量到的力越大，镇痛剂制剂的效能越高。每个试验组具有6只猪。在每只试验动物的左胁中制造6-7cm长的皮肤和筋膜切口，保持肌肉完整。所述切口位于筋膜均匀的区域处。然后使用无菌缝合线将所述皮肤切口封闭。将每种制剂以约3μl/cm2的剂量施用到所述切口附近(总施用量＝约150μl)。不将所述制剂直接施用到所述切口上。总试验时长为5天，在手术当天(第0天)施用每种制剂，然后在后面的4天(第1-4天)每日两次施用每种制剂，一次在早晨，另一次在约6-8小时后。在独立的一组6只动物中将(罗哌卡因1％)用作阳性对照，并且每日一次给药(5mlsc＝50mg/剂)。术后疼痛使用vonfrey方法来评估。将vonfrey细丝(ugobasile)施加到胁腹部皮肤表面所述切口线附近大约～0.5cm处。随着细丝克数的增加，在所述胁腹部皮肤上的力增加。最大力为60g。施加细丝直至动物从所述刺激物回撤。每个细丝施加3-5次。如果没有获得回撤，则施加更粗的细丝。如果获得回撤，则施加更细的细丝(更粗或更细是指更高/更粗或更低/更细的克力)。通过交替(3次)细丝厚度，确定并记录获得回撤反应所需的力。回撤反应被当作是从刺激物移开的行动——通过走开或通过胁腹部扭转。单独的摇尾不被当作是回撤反应。所述刺激在所述猪正被所述动物适应的特别指派的研究人员喂养时施加到胁腹部。这个程序在研究的第0天，在手术后1、3、5和7小时时进行。然后在研究的第1-4天在am给药之前和之后1h再次进行。给药之前的试验旨在评估给药之间的效果持续时间，给药后的试验评估给药后的即时效果和任何积累的多次给药效果。在每个时间点抽取血液，并在研究结束时收集血液和组织。所试验的制剂示出在下面的表3中：表3图5示出了在手术后立即局部施用后的前几个小时期间测量到的针对每种试验制剂的vonfrey响应。标度以施用所述制剂后的小时为单位。图6示出了历经4天，在每次局部施用后1小时测量到的针对每种试验制剂的vonfrey响应。图7示出了历经4天，在前一晚上的给药后15小时并在当天的第一次给药之前测量到的针对每种试验制剂的vonfrey响应。这项药效学研究在家猪中，使用术后疼痛模型来进行。两种不同的本发明的地托咪定制剂，各自在两种不同的剂量强度(0.33％和1.0％)下，以不知情的方式使用并每日两次局部给药.。将它们与pg中的可乐定(1％)和naropin(罗哌卡因)进行比较。疼痛使用vonfrey细丝来测量。在手术之前，通过vonfrey测量到的唤起响应的最小力为60克。在手术后，需要的平均力在4克左右，在5天的研究期间保持恒定。阳性对照罗哌卡因始终如一地降低疼痛敏感度，正如在5天的过程中需要12-23克来诱导疼痛响应(躲避)所证实的。可乐定在一周过程内，唤起响应所需的力也达到20g。甘油制剂中的地托咪定与安慰剂相比在猪中有效地减轻疼痛，正如通过vonfrey试验所测量的。在5天时间段内，甘油中1％的地托咪定和甘油中0.33％的地托咪定在它们的效能方面几乎是一致的，需要18g力使猪感觉到vonfrey细丝。双向rmanova显示在这两个组之间以及在它们与罗哌卡因和可乐定制剂之间没有由治疗造成的显著差异。在手术后第一天中，甘油中1％的地托咪定在给药的3小时内有效。所述甘油制剂显示出在使用效能较低的pg制剂时没有看到的剂量响应效应。实施例3–其他地托咪定制剂的药代动力学分析制备了含有地托咪定hcl的其他局部制剂，以便使用小型猪体内模型试验药代动力学。所试验的制剂和研究设计描述在下面的表4和5中。表4表5组制剂每组动物数地托咪定浓度(剂量)药剂量(mg/cm2)bsa(％)1r-1263230.1％(0.44mg/kg/天)5102r-1263531％(4.4mg/kg/天)5103r-1263630.1％(0.44mg/kg/天)5104r-1266830.33％(1.45mg/kg/天)5105r-1266941％(4.4mg/kg/天)510研究设计。将5种制剂(含有0.1％和1％地托咪定的gly和含有0.1％、0.33％和1％地托咪定的pg)每日两次重复地施用到成组的雌性小型猪。在治疗期间和直至最后一次药剂施用后14天(336小时)收集血浆。在24h后，只收集给药前样品。在给药前、第一次给药之后24h、48h和72h以及最后一次药剂施用后12h和14天，收集皮肤活检样品。在给药前和第一次给药后24h以及最后一次药剂施用后12h，记录ecg。安全性评估还包括临床征兆观察、施用位点处的皮肤反应的评估以及在第一次给药后24h和最后一次给药后60h收集的皮肤活检样品的组织病理学检查。角质层、表皮和真皮层被分开地分析。图8示出了在第0天的第一次给药后和第1-4天每天的第一次给药之前针对每种制剂测量到的血浆浓度随时间的变化。图9示出了在药代动力学评估的第4天的最后一次给药后针对试验制剂测量到的血浆浓度随时间的变化。这些结果显示，对于基于甘油和丙二醇的制剂两者来说，血浆水平是与剂量成比例的。基于pg的制剂与基于gly的制剂相比显示出更高的渗透程度，获得分别更高2倍和1.4倍的cmax和auc。高达1.6ng/ml的最大血浆水平由pg1％制剂产生。使用gly1％和pg0.33％制剂获得可比的cmax，但对于gly1％来说auc更高1.7倍。基于甘油的制剂与基于pg的制剂相比显示出较慢的表观清除速率。不受限于任何特定作用原理，可能所述基于甘油的制剂导致形成更大量的储库，所述地托咪定从所述储库逐渐释放，由此产生更慢的表观清除速率。图10示出了在从施用试验制剂得到的真皮中地托咪定的积累程度随时间变化的评估结果。图11示出了表皮中地托咪定的积累程度随时间变化的评估结果。表皮中的药物水平比真皮中高10-100倍。在基于gly和pg的制剂之间观察到极小差异，但似乎施用1％的强度在真皮和表皮两者中获得较高的地托咪定水平；然而，由于动物之间的高变化性，来自于不同制剂的真皮和表皮中的药物水平的比较应该被审慎地处理。通过皮肤的剂量依赖性渗透可以得到使用1％制剂(pg和gly)在角质层的较深层中获得的较高水平的支持。图12示出了从试验制剂的施用获得的角质层条样1-10中地托咪定的积累程度随时间变化的评估结果，并且图13示出了从试验制剂的施用获得的角质层条样11-20中地托咪定的积累程度随时间变化的评估结果。出于这些调查的目的，较高的条样编号对应于角质层的较深(较下)水平。这些结果显示，角质层条样1-10中的地托咪定水平比条样11-20中高10倍，并且与表皮相比也是如此。使用gly1％在条样11-20中获得了更高的药物浓度。图14示出了在试验制剂的给药后试验猪的心率随时间变化的评估结果。数据显示，从安全性观点来看，没有记录到负面心血管效应，即没有心率的下降，并且没有观察到由任何治疗造成的可见皮肤刺激。实施例4–其他制剂在猪的术后疼痛模型中的体内试验使用vonfrey试验(与上面在实施例2中描述的相似，但包括第5天)进行了含有地托咪定的其他局部制剂的评估。每日两次给药。所述vonfrey测量在第一天施用后1、3、5和7小时进行。在后续天中，所述vonfrey测量在早晨给药之后1小时而不在之前1小时进行。试验制剂和安慰剂描述在下面的表6中：表6也制备了含有1.0％(罗哌卡因hcl)的阳性对照制剂5mlsc注射液和含有0.10％可乐定的比较制剂(后者在其他方面具有批次编号r-14515的特征)。还制备了包含0.33％地托咪定hcl、1.75％羟乙基纤维素(natrosol250hh)、1％甘油、0.33％丙二醇、0.02％的作为在水中的0.5％溶胶的苯扎氯铵和加至100％的柠檬酸盐缓冲液0.05mph5.5的制剂(批次r-14515)，但这种制剂未试验。图15a示出了在手术后立即局部施用后测量到的针对含有0.1％可乐定的制剂、(罗哌卡因hcl)和安慰剂制剂的vonfrey响应。标度以所述制剂施用后的小时数为单位。图15b示出了历经5天，在每次局部施用后1小时测量到的针对这些材料中的每一种的vonfrey响应。图16a提供了在手术后立即局部施用后测量到的针对含有0.1％地托咪定的制剂、(罗哌卡因hcl)和安慰剂制剂的vonfrey响应之间的比较。标度以所述制剂施用后的小时数为单位。图16b示出了历经5天，在每次局部施用后1小时测量到的针对这些制剂中的每一种的vonfrey响应。这些结果证实所述0.1％地托咪定制剂在第一天至少与阳性对照同样有效，并在长时间段内提供显著更好的结果。图17a提供了在手术后立即局部施用后测量到的针对所有实验制剂以及安慰剂制剂、(罗哌卡因hcl)和0.1％可乐定制剂的vonfrey响应之间的比较。标度以所述制剂施用后的小时数为单位。图17b示出了历经5天，在每次局部施用后1小时测量到的针对这些制剂中的每一种的vonfrey响应。图18提供了在研究的所有天内，剂量强度之间的vonfrey响应的比较。这些比较证实了不同地托咪定强度的制剂的钟形效能响应。实施例5–其他制剂在猪的术后疼痛模型中的体内试验使用vonfrey试验(与上面在实施例4中描述的相似)进行了含有地托咪定的其他局部制剂的评估。试验制剂和安慰剂描述在下面的表7中：表7还制备了含有1.0％(罗哌卡因hcl)的阳性对照制剂5mlsc注射液。图19示出了在手术后立即局部施用后的前几个小时期间测量到的针对每种试验制剂的vonfrey响应。标度以所述制剂施用后的小时数为单位。图20示出了历经5天，在每次局部施用后1小时测量到的针对每种试验制剂的vonfrey响应。图21示出了历经5天，在前一晚上的给药后15小时并在当天第一次给药之前测量到的针对每种试验制剂的vonfrey响应。当前第1页12