靶向治疗剂的制作方法

相关申请的引用本发明要求于2017年6月20日提交的题为“靶向治疗剂”的美国临时申请号62/522,314的优先权，其全部内容通过引用并入本文。公开领域本发明涉及药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。该化合物具有广泛的药理学应用，包括治疗、诊断和成像。例如，该化合物可以特异性地将治疗性效应物部分引导至受关注的靶细胞或组织，用于诸如癌症的疾病的靶向化学疗法治疗。背景尽管已经在化学疗法中取得了巨大的进步，但是当前可用的治疗剂和疗法仍然不能令人满意，并且大多数被诊断出患有接受化学疗法治疗的疾病(例如癌症)的患者的预后仍然很差。通常，化学疗法以及采用潜在毒性部分的其他疗法和诊断的适用性和/或有效性受到不希望副作用的限制。许多疾病和病症的特征是特定类型的细胞中某些蛋白质的高存在水平。在某些情况下，蛋白质的这些高存在水平是由过度表达引起的。从历史上看，这些蛋白质中的一些一直是治疗分子的有用靶标，或被用作疾病检测的生物标志物。一类已经被识别为有用治疗靶标的过度表达的细胞内蛋白质被称为热激蛋白。热激蛋白(hsp)是响应于高温和其他环境压力(例如紫外线、营养缺乏和氧缺乏)而被上调的一类蛋白质。hsp具有许多已知的功能，包括充当其他细胞蛋白(称为客户蛋白)的伴侣，以促进其正确折叠和修复，并帮助错误折叠的客户蛋白重新折叠。有几种已知的hsp家族，每个家族都有其自己的客户蛋白组。hsp90是最丰富的hsp家族之一，在不受应激的细胞中约占蛋白质的1-2％，在受应激的细胞中增加到约4-6％。hsp90的抑制导致其客户蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解。与其他伴侣蛋白不同，hsp90的客户蛋白主要是与信号传导有关的蛋白激酶或转录因子，并且其许多客户蛋白已经显示与癌症的进展有关。通过突变分析已显示hsp90对于正常真核细胞的存活是必需的。但是，hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，这表明它可能在癌细胞的存活中起重要作用，并且癌细胞可能比正常细胞对hsp90的抑制更敏感。例如，癌细胞通常具有大量依赖于hsp90进行折叠的突变和过度表达的癌蛋白。另外，由于肿瘤的环境通常由于缺氧、营养缺乏、酸中毒等而不利，因此肿瘤细胞的存活可能特别依赖于hsp90。此外，hsp90的抑制导致多种癌蛋白以及激素受体和转录因子的同时抑制，使其成为抗癌剂的有吸引力的靶标。鉴于此，hsp90已经成为药物开发的有吸引力的靶标，包括诸如ganetespib、auy-922和ipi-504的hsp90抑制剂(hsp90i)化合物。同时，显示出早期成功迹象的这些化合物中的某些(例如格尔德霉素)的进展因那些化合物中的毒性作用而减慢了。据信迄今为止开发的hsp90i化合物作为癌症药物显示出巨大的成功迹象，但是到目前为止，尚未研究可能影响hsp90在癌细胞中的普遍存在的其他方法。因此，需要选择性地靶向在与特定疾病或病症有关的细胞中过度表达的蛋白质如hsp90的治疗性分子。公开内容本发明提供了药理学分子(“sdc-trap”)，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分以将该分子捕获在靶细胞中的方式将效应物部分引导到受关注的靶细胞中。还提供了制造和使用sdc-trap的方法。通过下面的附图和实施例更详细地描述本发明，这些附图和实施例仅用于说明目的而不是限制性的。附图的简要说明图1是sdc-trap-0063钠的制备过程和过程控制的流程图。从以下详细描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。详细说明本发明提供了分子，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。通过将本发明的分子捕获在所需的细胞例如癌细胞中，本发明的分子允许效应物部分的选择性靶向。由于分子与高浓度细胞内蛋白质的选择性结合，这些分子可被描述为在细胞内被捕获的小分子药物缀合物(sdc-trap)。为了将本发明的分子捕获在受关注的细胞内，作为sdc-trap分子一部分的结合部分与在靶细胞中过度表达的蛋白质相互作用。在示例性的实施方案中，过度表达的蛋白质是特定疾病或病症的特征。因此，本发明提供了包括本发明分子的组合物、试剂盒和方法(例如治疗、诊断和成像)。在本发明的一个实施方案中，sdc-trap允许递送效应物分子，否则由于毒性和/或不希望的全身作用，该效应物分子不适合单独施用。使用本文所述的靶向递送分子(sdc-trap)允许毒性太高而无法通过当前方法施用的效应物部分以较低水平给药，从而使毒性的效应物以亚毒性水平靶向特定的患病细胞。在各种示例性方面和实施方案中，本发明提供了用于治疗癌症的化合物。例如，sdc-trap可以包含hsp90结合部分(即靶向性hsp90，其与正常细胞相比在癌细胞中过度表达)和效应物部分(例如，hsp90结合部分可以是与细胞毒性剂缀合的hsp90抑制剂)。如上所述，本文以hsp90靶向的结合部分和细胞毒性剂来例示本发明。旨在将本文考虑、提及或描述的其他结合部分包括在本发明的范围内。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分和效应物部分的sdc-trap，其中sdc-trap分子能够通过被动转运进入细胞。sdc-trap通过被动转运进入细胞的能力可能是sdc-trap的一种或多种独特化学性质(例如大小、重量、电荷、极性、疏水性等)的结果，并且可以促进sdc-trap的递送和/或作用。sdc-trap通过被动转运进入细胞的能力是一种功能特性，这与其物理化学特性一起将sdc-trap与其他靶向分子(例如抗体-药物缀合物)区分开。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分和效应物部分的sdc-trap，其中sdc-trap分子能够通过主动转运进入细胞。sdc-trap通过主动转运进入细胞的能力可以是sdc-trap的一种或多种独特化学性质的结果，并且可以促进sdc-trap的递送和/或作用。sdc-trap主动转运的实例可以包括例如内吞作用、吞噬作用、胞饮作用和胞吐作用。在各个方面和实施方案中，本发明提供了分子量小于约5000道尔顿(例如小于约5000、2500、2000、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200等)的sdc-trap。类似地，在各个方面和实施方案中，本发明提供了分子量小于约2500道尔顿(例如小于约2500、2000、1600、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等)的结合部分和/或分子量小于约2500道尔顿(例如小于约2500、2000、1600、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100等)的效应物部分。sdc-trap的总分子量以及结合部分、效应物部分和任何连接部分的单个重量都可能影响sdc-trap的转运。在各种实例中，已经观察到较低的分子量可以促进sdc-trap的递送和/或活性。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含hsp90结合部分和效应物部分的sdc-trap，其中hsp90结合部分和效应物部分的大小近似相等(例如，hsp90结合部分和效应物部分具有小于约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400等道尔顿的分子量的差异)。在各种实例中，已经观察到较低的分子量差异可以促进sdc-trap的递送和/或活性。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含与靶蛋白相互作用的结合部分的sdc-trap。与靶蛋白相互作用的结合部分可以与靶蛋白的任何一个或多个结构域选择性地相互作用。例如，当靶蛋白是hsp90时，结合部分可以是与hsp90的n末端结构域、hsp90的c末端结构域和/或hsp90的中间结构域相互作用的hsp90结合部分。与靶蛋白的任何一个或多个结构域的选择性相互作用可以有利地提高特异性和/或提高分子靶标在靶组织和/或细胞内的浓度。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含对分子靶标具有高亲合力(例如，kd为50、100、150、200、250、300、350、400nm或更高)的结合部分的sdc-trap。例如，在结合部分是hsp90结合部分的情况下，hsp90结合部分的kd可以为50、100、150、200、250、300、350、400、400nm或更高。对分子靶标具有高亲合力的结合部分可以有利地改善靶向性和/或增加sdc-trap在靶细胞和/或组织中的共振时间。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如hsp90结合部分)和效应物部分的sdc-trap，其中当施用于受试者时，sdc-trap与血浆相比以约2:1的比例存在于肿瘤细胞中。该比率可以更高，例如约5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1或更高。在各个方面和实施方案中，该比率是在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72或更多小时。靶向的有效性可以反映在靶细胞和/或组织中的sdc-trap与血浆相比的比率中。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如hsp90结合部分)和效应物部分的sdc-trap，其中sdc-trap在靶(例如癌)细胞中存在至少24小时。sdc-trap可以在癌细胞中存在更长的时间，例如至少48、72、96或120小时。sdc-trap在靶细胞中存在更长的时间以增加给定剂量的sdc-trap的治疗效果和/或增加sdc-trap施用之间的间隔可以是有利的。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如hsp90结合部分)和效应物部分的sdc-trap，其中效应物部分被释放至少6小时的时间。效应物部分可以释放更长的时间，例如至少12、24、48、72、96或120小时。选择性释放可用于控制、延迟和/或延长效应物部分的释放时间，并因此增加给定剂量的sdc-trap的治疗效果，减少给定剂量的sdc-trap的不希望的副作用和/或增加sdc-trap给药之间的间隔。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含hsp90结合部分和效应物部分的sdc-trap，其中效应物部分在靶(例如癌)细胞内选择性释放。选择性释放可以例如通过可裂解的连接基(例如可酶促裂解的连接基)来实现。选择性释放可用于减少不希望的毒性和/或不希望的副作用。例如，可以设计sdc-trap，其中这样的效应物部分以缀合形式是无活性的(或相对无活性的)，但是在它被选择性地释放到靶(例如癌)细胞内部之后是有活性的(或更具活性的)。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如hsp90结合部分)和效应物部分的sdc-trap，其中sdc-trap允许使用以其他方式有毒或不适于向受试者施用的效应物部分。由于不希望的毒性，效应物部分可能不适于向受试者施用。在这种情况下，可以使用诸如选择性释放的策略来解决不希望的毒性。由于不期望的靶向或缺乏靶向，效应物部分可能不适于向受试者施用。靶向可以解决这些问题，例如，通过最小化全身毒性，同时最大化靶标(例如肿瘤)处的局部毒性。在各个方面和实施方案中，本发明提供了包含结合部分(例如hsp90结合部分)和效应物部分的sdc-trap，其中结合部分是单独施用时作为治疗剂无效的抑制剂(例如hsp90抑制剂)。在这种情况下，sdc-trap可以促进结合部分和效应物部分之间的加和或协同作用，从而有利地提高疗效和/或减少治疗的副作用。为了可以更容易地理解本发明，首先定义了某些术语。另外，应当注意，每当陈述参数的值或值的范围时，意图是所陈述的值中间的值和范围也成为本发明的一部分。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。还应当理解，所采用的术语是出于描述特定实施方案的目的，而不意图是限制性的。定义除非另外通过对比清楚地指出，否则冠词“一”、“一个(种)”和“该”在本文中用于指代该冠词的语法对象的一个或多个(即，至少一个)。举例来说，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。术语“包括”在本文中用来表示短语“包括但不限于”，并与之互换使用。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”，并与之互换使用。术语“例如”在本文中用来表示短语“例如但不限于”，并且与之互换使用。除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的普通公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差之内。约可以理解为在所陈述的值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非从上下文中显而易见，否则本文提供的所有数值均可以用术语“约”修饰。本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简写。例如，1到50的范围应理解为包括由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合或子范围。本文在变量的任何定义中陈述一个或多个化学基团的列举包括将该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。本文中对变量或方面的实施方案的陈述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。本文提供的任何组合物或方法可以与本文提供的任何其他组合物和方法中的一个或多个组合。如本文所用，术语“受试者”是指人类和非人类动物，包括兽医受试者。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人类灵长类、小鼠、兔、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。在一个优选的实施方案中，受试者是人类并且可以被称为患者。如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”优选是指获得有益的或期望的临床结果的作用，包括但不限于减轻或改善疾病或病症的一种或多种体征或症状、降低疾病的程度、疾病的稳定性(即，不恶化)状态、疾病状态的改善或减轻、降低进展的速度或时间以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测到或不可检测到。与没有治疗的情况下的预期生存期相比，“治疗”还可以意味着生存期的延长。治疗不一定是治愈的。“治疗有效量”是足以治疗受试者疾病的量。治疗有效量可以一次或多次施用来施用。如本文所用，“诊断”等是指基于观察、测试或环境来临床地或以其他方式评估受试者的状况，所述观察、测试或环境是用于基于至少一种指标(例如疾病、病症或状况的体征或症状)的存在来识别患有该疾病、病症或状况的受试者。通常，使用本发明的方法进行的诊断包括结合本文提供的方法对受试者观察疾病、病症或状况的多种指标。诊断方法提供了疾病是否存在的指标。单一诊断测试通常不能提供有关被测试的受试者的疾病状态的明确结论。术语“施用(administer、administering或administration)”包括将药物组合物或药剂递送至受试者的系统内或递送至受试者体内或之上的特定区域的任何方法。在本发明的某些实施方案中，试剂被静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、口服、经皮或粘膜施用。在一个优选的实施方案中，药剂被静脉内施用。施用药剂可以由多个协同工作的人执行。施用药剂包括例如向受试者开待施用的药剂的处方和/或直接或通过另一人提供指示以服用特定药剂，服用是通过自我递送(例如通过口服递送、皮下递送、通过中心线静脉内递送，等等)；或由经训练的专业人员进行递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。如本文所用，术语“生存”是指已经针对疾病或病症例如癌症进行治疗的受试者的生命的延续。生存时间可以从任意点定义，例如进入临床试验的时间、从完成或失败或较早的治疗方案开始的时间、从诊断开始的时间等。如本文所用，术语“复发”是指已经对其施用了针对肿瘤的初步治疗的受试者中肿瘤或癌细胞的重新生长。肿瘤可以在身体的原始部位或另一部分复发。在一个实施方案中，复发的肿瘤与被治疗的受试者的原始肿瘤为同一类型。例如，如果受试者患有卵巢癌肿瘤、被治疗并随后发展出另一卵巢癌肿瘤，则该肿瘤已经复发。另外，癌症可以复发在或转移到与原始发生的器官或组织不同的器官或组织。如本文所用，术语“识别”或“选择”是指优先于另一选择的选择。换句话说，识别受试者或选择受试者是执行主动步骤，该主动步骤是从组中挑选出该特定受试者并通过名字或其他区别特征来确认该受试者的身份。如本文所用，术语“益处”是指有利的或良好的事物或者优点。类似地，本文所用的术语“受益”是指改善或有利的事物。例如，如果受试者表现出疾病或病症的至少一种体征或症状的减轻(例如肿瘤缩小、肿瘤负担减轻、转移的抑制或减少、生活质量(“qol”)的改善、如果进展时间(“ttp”)有延迟、如果总生存期(“os”)有提高等)，或者如果疾病发展减缓或停止(例如停止肿瘤生长或转移或者减慢肿瘤生长或转移的速度)，则他们将受益于治疗。益处还可以包括生活质量的改善或生存时间的增加或无发展的生存期。术语“癌症”或“肿瘤”在本领域中是众所周知的，并且是指例如在受试者中存在具有致癌细胞的典型特征的细胞，例如不受控制的增殖、永生、转移可能性、快速的生长和增殖速率、细胞死亡/凋亡减少以及某些特征性形态特征。癌细胞通常是实体瘤的形式。但是，癌症还包括非实体瘤，例如血液肿瘤，例如白血病，其中癌细胞衍生自骨髓。如本文所用，术语“癌症”包括前恶性以及恶性癌症。癌症包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、增殖异常性病变(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血细胞增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏)、膀胱、胸部、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性疾病、t细胞或b细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺瘤、实体瘤(瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦登斯特陆巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯肿瘤。其他癌症包括原发癌、转移癌、口咽癌、下咽癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、尿路上皮癌、女性生殖道癌、子宫癌、妊娠滋养细胞疾病、男性生殖道癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、内分泌腺肿瘤、甲状腺癌、肾上腺癌、垂体腺癌、血管瘤、由骨骼和软组织引起的肉瘤、卡波西肉瘤、神经癌、眼癌、脑膜癌、胶质母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、由造血系统恶性肿瘤如白血病引起的实体瘤、转移性黑色素瘤、复发或持续性卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、胃肠道间质瘤、结肠直肠癌、胃癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、非鳞状非小细胞肺癌、恶性胶质瘤、上皮性卵巢癌、原发性腹膜浆液性癌、转移性肝癌、神经内分泌癌、难治性恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、her2扩增乳腺癌、鼻咽癌、口腔癌、胆道、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(scchn)、非髓样甲状腺癌、复发性多形性胶质母细胞瘤、1型神经纤维瘤病、cns癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、唾液腺癌、粘膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、晚期转移性癌、实体瘤、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、肉瘤、黑色素瘤、肾癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤和难治性恶性肿瘤。如本文所用，“实体瘤”应理解为可以被触诊或使用成像方法检测为具有三维异常生长的任何病原性肿瘤。实体瘤与血液肿瘤(例如白血病)有区别。然而，血液肿瘤的细胞是从骨髓衍生的；因此，产生癌细胞的组织是可能缺氧的实体组织。“肿瘤组织”被理解为与实体瘤相关的细胞、细胞外基质和其他天然存在的成分。如本文所用，术语“分离的”是指一种制剂，其基本上不含(例如按重量计50％、60％、70％、80％、90％或更多)其他蛋白质、核酸或与从中获得制剂的组织相关的化合物。如本文所用，术语“样品”是指从受试者分离的相似的流体、细胞或组织的集合。术语“样品”包括来自受试者的任何体液(例如尿液、血清、血液、淋巴液、妇科液体、囊性液体、腹水、眼液以及通过支气管灌洗和/或腹膜冲洗收集的液体)、腹水、组织样品(例如肿瘤样品)或细胞。其他受试者样品包括泪滴、血清、脑脊液、粪便、痰和细胞提取物。在一个实施方案中，将样品从受试者中移除。在一个特定的实施方案中，样品是尿液或血清。在另一个实施方案中，样品不包括腹水或不是腹水样品。在另一个实施方案中，样品不包括腹膜液或不是腹膜液。在一个实施方案中，样品包含细胞。在另一个实施方案中，样品不包含细胞。通常在分析之前从受试者中移除样品。然而，可以例如使用成像或其他检测方法在受试者中分析肿瘤样品。如本文所用，术语“对照样品”是指任何临床相关的对比样品，包括例如来自未患癌症的健康受试者的样品、来自患有比待评估的受试者严重程度更低或者进展更慢的癌症的受试者的样品、来自患有某种其他类型的癌症或疾病的受试者的样品、来自治疗前的受试者的样品、未患病的组织(例如非肿瘤组织)的样品、来自同一来源并且靠近肿瘤部位的样品等等。对照样品可以是与试剂盒一起提供的纯化的样品、蛋白质和/或核酸。这样的对照样品可以例如以稀释系列进行稀释，以允许定量测量测试样品中的分析物。对照样品可包括衍生自一个或多个受试者的样品。对照样品也可以是在较早时间点从待评估的受试者制备的样品。例如，对照样品可以是在癌症发病之前、疾病的较早阶段或在给予治疗或部分治疗之前从待评估的受试者中采集的样品。对照样品也可以是来自癌症的动物模型或来自动物模型的组织或细胞系的样品。可以例如基于任何适当的统计学测量，例如包括平均、中值或模态值的集中趋势的测量，来确定由一组测量值组成的对照样品中的水平。如本文所用，术语“获得”在本文中应理解为制造、购买或以其他方式拥有。如本文所用，在本文中与氨基酸或核酸序列相关地使用术语“同一性”是指与已知基因或蛋白质序列在比较序列的长度上具有至少30％同一性，更优选40％、50％、60％、70％、75％、80％、81％，82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％，且最优选95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性的任何基因或蛋白质序列。在整个序列中具有高度同一性的蛋白质或核酸序列可以说是同源的。“同源的”蛋白质还可以具有比较蛋白质的至少一种生物学活性。通常，对于蛋白质，比较序列的长度将是至少10个氨基酸，优选10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、175、200、250或至少300个氨基酸或更多。对于核酸，比较序列的长度通常为至少25、50、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、800或至少850个核苷酸或更多。如本文所用，“检测(detecting或detection等)”应理解为进行测定以识别样品中的特定分析物。样品中检测到的分析物或活性的量可以为无或低于测定或方法的检测水平。术语“调节(modulate或modulation)”是指水平的上调(即，激活或刺激)、下调(即，抑制或压抑)或者两者组合或两者分别。“调节剂”是进行调节的化合物或分子，并且可以是例如激动剂、拮抗剂、活化剂、刺激剂、抑制物或抑制剂。本文使用的术语“表达”是指由dna产生多肽的过程。该过程涉及基因转录成mrna和该mrna翻译成多肽。根据使用的上下文，“表达”可以指rna或蛋白质或两者的产生。术语“基因的表达水平”或“基因表达水平”是指mrna以及前mrna新生转录物、转录物加工中间体、成熟的mrna和降解产物的水平，或者由细胞中的基因编码的蛋白质的水平。如本文所用，“活性水平”应理解为通过定量、半定量或定性测定法确定的蛋白质活性(通常为酶促活性)的量。通常通过使用产生易于检测的产物(例如有色产物、荧光产物或放射性产物)的底物来监测在测定中产生的产物的量，进而确定活性。如本文所用，“与对照相比变化”的样品或受试者被理解为具有的待检测的分析物或诊断或治疗指示剂(例如标志物)的水平在统计学上不同与来自正常的、未经处理的或对照样品，对照样品包括例如培养中的细胞、一只或多只实验室测试动物或一个或多个人类受试者。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。分析物可以是由细胞或生物体特征性地表达或产生的天然存在的物质(例如抗体、蛋白质)或由报告构建体产生的物质(例如β-半乳糖苷酶或荧光素酶)。根据用于检测的方法，变化的量和测量可能有变化。与对照参比样品相比，变化还可以包括与疾病例如癌症的诊断相关的一种或多种体征或症状的变化。统计显著性的确定在本领域技术人员的能力范围内，例如构成阳性结果的与中值的标准偏差数。“升高”或“降低”是指相对于基于历史正常对照样品的正常上限(“uln”)或正常下限(“lln”)的患者的标志物的值。由于受试者中存在的标志物的水平将是疾病的结果，而不是治疗的结果，因此通常不太可能获得在疾病发作之前从患者获得的对照样品。由于不同的实验室可能具有不同的绝对结果，因此相对于该实验室的正常值的上限(uln)给出这些值。标志物的“正常”表达水平是标志物在未患癌症的受试者或患者的细胞中的表达水平。在一个实施方案中，“正常”表达水平是指标志物在常氧条件下的表达水平。标志物的“过度表达”或“高表达水平”是指测试样品中的表达水平大于用于评估表达的测定的标准误差，且优选为标志物在对照样品(例如来自不患有与标志物相关的疾病即癌症的健康受试者的样品)中的表达水平的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一个实施方案中，将标志物的表达与标志物在几个对照样品中的平均表达水平进行比较。标志物的“低表达水平”或“表达不足”是指测试样品中的表达水平低于标志物在对照样品(例如来自不患有与标志物相关的疾病即癌症的健康受试者的样品)中的表达水平的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1倍。在一个实施方案中，将标志物的表达与标志物几个对照样品中的平均表达水平进行比较。如本文所用，“结合”应理解为与非特异性结合伴侣相比，对与特异性结合伴侣的结合具有至少102或更多、103或更多，优选104或更多，优选105或更多，优选106或更多的偏好(例如将抗原与已知包含同源抗体的样品结合)。如本文所用，“确定”应理解为进行测定或使用诊断方法来确定某人或某物的状态，例如某种状况、生物标志物、疾病状态或生理状况的存在、不存在、水平或程度。本文所用的“开处方”应理解为指示一种或多种特定药剂，用于向受试者施用。如本文所用，术语“响应(respond或response)”应理解为对用治疗剂治疗具有阳性反应，其中阳性反应应理解为具有疾病或病症的至少一种体征或症状的减轻(例如肿瘤缩小、肿瘤负担减轻、转移的抑制或减少、生活质量(“qol”)的改善、进展时间(“ttp”)的延迟、总生存期(“os”)的提高等)或者疾病发展的减缓或停止(例如停止肿瘤生长或转移或者减慢肿瘤生长或转移的速度)。响应还可以包括生活质量的改善或生存时间的增加或无发展的生存期。术语“施用(administer、administering或administration)”可包括将药物组合物或药剂递送至受试者的系统内或递送至受试者体内或受试者上的特定区域的任何方法。在本发明的某些实施方案中，hsp90抑制剂被静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、口服、经皮或粘膜施用。在一个优选的实施方案中，药剂被静脉内施用。施用药剂可以由多个协同工作的人执行。施用药剂包括例如向受试者开待施用的药剂的处方和/或直接或通过另一人提供指示以服用特定药剂，服用是通过自我递送(例如通过口服递送、皮下递送、通过中心线静脉内递送等)；或由经训练的专业人员进行递送，例如静脉内递送、肌肉内递送、肿瘤内递送等。如本文所用，术语“高浓度”是指由于sdc-trap的结合部分与靶蛋白的选择性结合而在本发明靶细胞中积累的sdc-trap的浓度。在一个实施方案中，与非癌性肺细胞相比，浓度高于不过度表达靶蛋白的类似细胞(例如肺癌细胞)中的浓度。在另一个实施方案中，与不表达或过度表达靶蛋白的细胞相比，靶细胞中的浓度更高。在示例性实施方案中，高浓度是未被本发明的sdc-trap分子靶向的细胞的1.5、2、3、4、5、10、15、20、50、100、1000倍或更多。术语“部分”通常是指分子的一部分，其可以是负责分子的特征性化学、生物学和/或医学性质的分子内的官能团、一组官能团和/或特定原子团。术语“结合部分”是指低分子量(例如小于约2500、200、1600、800、700、600、500、400、300、200或100等道尔顿)有机化合物，其可以用作生物过程的治疗剂或调节剂。结合部分包括可以与生物聚合物如蛋白质、核酸或多糖结合并充当效应物改变生物聚合物的活性或功能的分子。结合部分可以具有多种生物学功能，用作细胞信号传导分子，用作分子生物学的工具，用作医学中的杀虫剂，用作农业中的农药，以及许多其他作用。这些化合物可以是天然的(例如次级代谢产物)或人工的(例如抗病毒药物)；它们可能具有抗疾病的有益作用(例如药物)，或者可能有害(例如致畸物和致癌物)。生物聚合物例如核酸、蛋白质和多糖(例如淀粉或纤维素)不是结合部分，尽管通常认为它们的构成单体(分别是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸、氨基酸和单糖)是结合部分。小的低聚物通常也被认为是结合部分，例如二核苷酸、肽(例如抗氧化剂谷胱甘肽)和二糖(例如蔗糖)。如本文所用，“蛋白质相互作用结合部分”或“结合部分”是指与预定的靶标相互作用的结合部分或其一部分。相互作用是通过对靶标的某种程度的特异性和/或亲合力实现的。特异性和亲合力通常都是期望的，尽管在某些情况下，较高的特异性可以补偿较低的亲合力，而较高的亲合力可以补偿较低的特异性。亲合力和特异性要求将根据各种因素而变化，这些因素包括但不限于靶标的绝对浓度、靶标的相对浓度(例如在癌症中与在正常细胞中相比)、效力和毒性、给药途径和/或扩散或转运到靶细胞中。靶标可以是受关注的分子和/或位于受关注的区域中。例如，靶标可以是治疗性靶标和/或位于用于治疗的被靶向区域中(例如与正常细胞相比在癌细胞中过度表达的蛋白质)。在一个具体实例中，靶标可以是伴侣蛋白，例如hsp90，结合部分可以是hsp90结合部分(例如治疗性、细胞毒性或成像部分)。优选地，结合部分将增强、相容于或基本上不减少包括结合部分的缀合物向细胞(例如包含靶蛋白的细胞)中的被动转运。术语“效应物部分”是指在靶标上和/或靶标附近起作用的分子或其一部分。在各种优选的实施方案中，效应物部分是结合部分或其一部分。作用可以包括但不限于治疗作用、成像作用和/或细胞毒性作用。在分子或细胞水平上，作用可包括但不限于靶标活性的促进或抑制、靶标的标记和/或细胞死亡。优选地，效应物部分将增强、相容于或基本上不降低包括效应物部分的缀合物向包含靶标的细胞中的被动转运。不同的效应物部分可以一起使用，并且根据本发明的治疗剂可以包括多于一个的效应物部分(例如在单个根据本发明的治疗剂中的两个或更多个不同(或相同)的效应物部分、包括不同的效应物部分的两种或更多种不同的根据本发明的治疗剂)。在一些实施方案中，效应物部分选自肽基-脯氨酰基异构酶配体；雷帕霉素、环孢菌素a；类固醇激素受体配体、抗有丝分裂剂、肌动蛋白结合剂、喜树碱、托泊替康、考布他汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、hdac抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂；氮芥；5-氟尿嘧啶(5-fu)及其衍生物，或其组合。在一些实施方案中，效应物部分选自fk506；雷帕霉素、环孢菌素a、雌激素、孕酮、睾酮、紫杉烷、秋水仙碱、秋水仙胺、诺考达唑(nocadozole)、长春碱、长春新碱、细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽、来那度胺、泊马度胺、sn-38、托泊替康、考布他汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、二甲双胍、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、苯达莫司汀、美法仑；5-氟尿嘧啶(5-fu)、维多汀和dm1，或其组合。术语“细胞内被捕获的小分子药物缀合物”或“细胞内被捕获的结合部分药物缀合物”或“sdc-trap”是指彼此结合或就像彼此结合起作用的结合部分和效应物部分。结合部分和效应物部分可以通过基本上任何化学或物理力结合，该结合是直接的(例如，结合部分和效应物部分被视为同一分子上的两个部分，或者具有两个功能的单个部分)或是通过中间体(例如连接基)。例如，结合部分和效应物部分可以通过一个或多个共价键、离子键、氢键、疏水作用、偶极-偶极力、离子-偶极力、偶极诱导的偶极力、瞬时偶极诱导的偶极力和/或其组合来连接。优选地，sdc-trap将能够被动和/或主动转运到包含靶标的细胞中。此外，本发明的sdc-trap分子可包含缀合至结合部分的多个效应物分子。如本文在结合部分、效应物部分和/或sdc-trap的上下文中使用的，术语“连接基”或“连接部分”是指连接两个其他部分(例如结合部分和效应物部分)的化学部分。连接基可以将结合部分和效应物部分共价结合。连接基可包括可裂解的连接基，例如可酶促裂解的连接基。连接基可包括二硫化物、氨基甲酸酯、酰胺、酯和/或醚连接基。如本文所用，“配体”是可以与生物分子形成复合物的物质(例如结合部分)。配体和/或配体-生物分子复合物的形成可具有生物学或化学作用，例如治疗作用、细胞毒性作用和/或成像作用。如本文所用，“前药”是药理学物质，其以无活性或少于完全活性的形式施用，随后通过代谢过程转化为活性药理剂(即药物)。前药可用于改善所需药物的吸收、分布、代谢和/或排泄方式。前药也可以用于改善预期的药物与不是其预期靶标的细胞或过程的相互作用的选择性(例如，以减少预期药物例如化疗药物的不利或非预期作用)。短语“hsp90配体或其前药”通常是指结合并在某些情况下影响hsp90的分子及其无活性形式(即前药)。hsp90配体可以是“hsp90抑制剂”，其被理解为通过与hsp90直接相互作用或通过例如防止hsp90/cdc37复合物的形成从而抑制hsp90的至少一种客户蛋白的表达和正确折叠而降低hsp90活性的治疗剂。“hsp90”包括质量为约90-千道尔顿的热激蛋白家族的每个成员。例如，在人类中，高度保守的hsp90家族包括胞质hsp90α和hsp90β亚型，以及在内质网中发现的grp94和在线粒体基质中发现的hsp75/trap1。如本文所用，hsp90抑制剂包括但不限于ganetespib、格尔德霉素(坦螺旋霉素)例如ipi-493、马克霉素(macbecin)、雷公藤红素、坦螺旋霉素例如17-aag(阿螺旋霉素)、kf-55823、根赤壳菌素、kf-58333、kf-58332、17-dmag、ipi-504、biib-021、biib-028、pu-h64、pu-h71、pu-dz8、pu-hz151、snx-2112、snx-2321、snx-5422、snx-7081、snx-8891、snx-0723、sar-567530、abi-287、abi-328、at-13387、nsc-113497、pf-3823863、pf-4470296、ec-102、ec-154、arq-250-rp、bc-274、ver-50589、kw-2478、bhi-001、auy-922、emd-614684、emd-683671、xl-888、ver-51047、kos-2484、kos-2539、cudc-305、mpc-3100、ch-5164840、pu-dz13、pu-hz151、pu-dz13、ver-82576、ver-82160、ver-82576、ver-82160、nxd-30001、nvp-hsp990、sst-0201cl1、sst-0115aa1、sst-0221aa1、sst-0223aa1、新生霉素(c末端hsp90i)、herbinmycina、根赤壳菌素、cct018059、pu-h71或南蛇藤素。术语“治疗部分”是指用于治疗疾病或用于改善生物体的健康或以其他方式表现出治愈能力的分子、化合物或其片段(例如药剂、药物等)。治疗部分可以是天然或合成来源的化学物质或其片段，用于其针对疾病例如癌症的特异性作用。用于治疗癌症的治疗剂可以称为化疗剂。如本文所述，治疗部分优选是小分子。示例性小分子治疗剂包括小于800道尔顿、700道尔顿、600道尔顿、500道尔顿、400道尔顿或300道尔顿的那些。术语“细胞毒性部分”是指对细胞具有毒性或毒性作用或杀死细胞的分子、化合物或其片段。化疗和放疗是细胞毒性疗法的形式。用细胞毒性部分处理细胞可产生多种结果：细胞可能会坏死、停止活跃地生长和分裂或激活受控的细胞死亡(即凋亡)的遗传程序。细胞毒性部分的实例包括但不限于sn-38、苯达莫司汀、vda、多柔比星、培美曲塞、伏立诺他、来那度胺、伊立替康、ganetespib、多西他赛、17-aag、5-fu、阿比特龙、克唑替尼、kw-2189、bumb2、dc1、cc-1065、阿多来新或其片段。术语“成像部分”是指有助于出于临床和/或研究目的对细胞、组织和/或生物体(或其部分或功能)创建图像或进行测量的技术和/或过程的分子、化合物或其片段。成像部分可以通过例如发射电磁、核和/或机械(例如超声中的声)能量和/或与电磁、核和/或机械(例如超声中的声)能量相互作用来产生信号。成像部分可以用于例如各种放射学、核医学、内窥镜、热成像、照相、光谱学和显微术方法中。“药物缀合物”是指非天然存在的分子，其包括与效应物部分缔合的结合部分(例如hsp90靶向部分)，其中这两种组分也可以直接或通过连接基团彼此共价键合。术语“药物”是指影响任何生物过程的任何活性剂。为了本申请的目的，被认为是药物的活性剂是表现出药理学活性的药剂。药物的实例包括用于疾病状况的预防、诊断、减轻、治疗或治愈的活性剂。“药理学活性”是指调节或改变生物学过程从而导致表型改变例如细胞死亡、细胞增殖等的活性。“药代动力学特性”是指描述活性剂在生物体或宿主中的配置的参数。“半衰期”是指通过生物过程(例如代谢、排泄等)消除一半被施用的药物的时间。术语“功效”是指特定活性剂对其预期目的的有效性，即，给定的活性剂引起其所需药理作用的能力。细胞内捕获的结合部分-效应物部分药物缀合物(sdc-trap)本发明提供了sdc-trap以及sdc-trap组合物、试剂盒及其使用方法。sdc-trap包括与效应物部分(例如药理剂例如药物或显像剂)缀合的结合部分(例如诸如配体的结合部分)。这两个部分可以通过连接基例如共价键合的连接基团连接。sdc-trap可用于多种治疗、成像、诊断和/或研究应用。在癌症治疗的一个说明性实例中，sdc-trap可以是与效应物部分(例如治疗剂或细胞毒性剂)缔合的hsp90结合部分(例如hsp90配体或抑制剂)的药物缀合物。在各种实施方案中，sdc-trap的特征还可以在于结合部分(例如靶向部分)和效应物部分是不同的，使得药物缀合物可以被视为通过使两个不同的部分结合而产生的异二聚化合物。就功能而言，sdc-trap分子具有靶向功能和效应物功能(例如治疗、成像、诊断)。这些功能由可能不同(或在某些情况下相同)的相应化学部分提供。sdc-trap可包括缀合至任何一个或多个效应物部分的任何一个或多个结合部分。在一些实施方案中，组合物或方法可以包括以一种或多种不同类型的sdc-trap施用的两个或更多个结合部分和/或两个或更多个效应物部分的组合(例如组合疗法和/或多靶标疗法)。在各种实施方案中，sdc-trap的特征还在于其被动扩散和/或主动转运到受关注的靶细胞中的能力。sdc-trap的扩散和/或转运性质可以至少部分地源自sdc-trap的离子、极性和/或疏水性质。在优选的实施方案中，sdc-trap主要通过被动扩散进入细胞。sdc-trap的扩散和/或转运性质可以至少部分地源自sdc-trap、结合部分、效应物部分的分子量和/或结合部分与效应物部分之间的重量相似性。期望sdc-trap小，例如与抗体-药物缀合物(“adc”)相比。例如，sdc-trap的分子量可以小于约5000、2500、2000、1600、1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500或400道尔顿。结合部分和效应物部分可各自小于约1000、900、800、700、600、500、400、300或200道尔顿。结合部分和效应物部分的大小可以近似相等(例如重量差异小于400、350、300、250、200、150、100或50道尔顿)。与施用包含相同效应物部分的非靶向药物相比，通过sdc-trap递送效应物分子可以产生更大的效力，例如，因为sdc-trap可以通过结合部分与其靶标的缔合而定位在所需靶标处延长的时间段。这种定位可导致效应物部分在延长的时间段内在靶细胞和/或组织中活跃和/或释放。可以通过精心设计连接基部分来选择该共振时间。与之相反，由于缺乏在细胞内的“锚定”，在体内施用药物本身可能更易于在给定的靶细胞和/或组织中具有较短的共振时间，如果其确实跨越进入细胞的话。sdc-trap部分地因为它们包含靶向部分并且尺寸相对较小，所以可以被靶细胞有效地摄取或内在化。相反，对于adc而言，摄取或内在化是相对低效的，adc必须处理有限的抗原表达和对于分子的抗体部分而言相对低效的内在化机制。hsp90提供了sdc-trap与常规adc之间的区别的很好的说明性实例。通过比较，放射标记的单克隆抗体在患者肿瘤中的定位率较低，约为注射剂量的0.003-0.08％/g肿瘤。相反，在小鼠肿瘤异种移植物中，对sdc-trap测量到更高的积聚率(注射剂量的15-20％/g肿瘤)。根据本发明的sdc-trap药物缀合物可以在靶向药物方面显示出超过现有技术的显著进步。sdc-trap在许多治疗、成像和诊断应用中具有广泛的应用。如上文所讨论的，与adc相比，sdc-trap有利地小，使得能够更好地穿透实体瘤并从正常组织更快地清除(例如降低的毒性)。鉴于所涉及的更简单的化学，可以使用本领域普通技术人员掌握的方法和原理来建立sdc-trap的设计(例如结构-性质关系)，也可以容易提供针对靶向治疗的伴随成像诊断。本发明的sdc-trap的特征在于将sdc-trap选择性地靶向其中靶蛋白被过度表达的靶细胞。与非靶向细胞相比，这导致sdc-trap分子在靶细胞中的高细胞内浓度。类似地，本发明的sdc-trap的特征在于sdc-trap在非靶向细胞中的低浓度。一个说明性的实施方案涉及与螯合剂(即，效应物部分，对于诸如in或gd的金属，该缀合物可以充当该缀合物所靶向的细胞/组织的显像剂)连接的hsp90结合部分的缀合物。另一个说明性的实施方案涉及与化疗剂(即，效应物部分，例如sn-38)连接的hsp90结合部分的缀合物。或者，设想了说明性的sdc-trap，其中带有放射性标记的卤素(例如碘同位素)的hsp90靶向部分可以用于使缀合物所靶向的细胞/组织成像，并且效应物部分可以是治疗靶向的细胞/组织的药物。因此，可以通过使被治疗的组织成像并检查图像中是否存在标记的缀合物来确定治疗的进程。这样的实施方案很容易适应于基本上任何癌症或其他化疗靶标。可以基于分子靶标在特定细胞或组织中的存在和/或它们在靶细胞或组织中的相对丰度(例如与疾病有关的细胞与正常细胞相比)来选择用于靶向特定细胞或组织的分子靶标(例如与结合部分相互作用)。本发明的sdc-trap分子代表一类新的药物。sdc-trap的一个特别的优点是，由于结合部分的分子靶标在细胞中的相对过度表达或存在，可以将它们设计成选择性地将效应物部分(例如化疗药物)递送到靶细胞中。在结合部分与分子靶标结合之后，效应物部分随后可利用(例如通过裂解将结合部分与效应物部分结合在一起的连接基部分)来作用于细胞。因此，sdc-trap采用与本领域目前使用的策略(例如使用hpma共聚物-hsp90i缀合物、hsp90i前药、纳米颗粒-hsp90i缀合物或胶束方法将hsp90抑制剂递送至细胞)不同的机制。sdc-trap也可以用以下公式描述：结合部分-l-e其中“结合部分”是蛋白质相互作用结合部分；l是缀合或连接部分(例如键或连接基团)；e是效应物部分。这些要素在下面的其他说明性实例中进行了讨论。然而，尽管可以分别讨论每个要素的特征，但是sdc-trap的设计和选择可以涉及每个要素的特征的相互作用和/或累积作用(例如扩散、结合和作用)。一旦本发明的sdc-trap分子进入靶细胞，效应物分子就从sdc-trap释放。在一个实施方案中，效应物分子直到从sdc-trap释放才具有活性。因此，一旦sdc-trap分子进入靶细胞，在游离和结合的sdc-trap分子之间就存在平衡。在一个实施方案中，仅当sdc-trap不与靶蛋白缔合时，效应物部分才从sdc-trap释放。例如，当sdc-trap分子未结合时，细胞内酶可接近连接基区域，从而释放效应物部分。或者，当游离的sdc-trap分子可能能够通过例如连接结合部分和效应物部分的键或连接基的水解而释放效应物分子时。因此，可以通过使用以不同亲合力结合至靶蛋白的结合部分来控制效应物分子的释放速率和效应物分子的释放量。例如，以较低亲合力与靶蛋白结合的结合部分将是游离的，导致较高浓度的未结合的细胞内sdc-trap，并因此导致较高浓度的游离效应物分子。因此，在至少一个实施方案中，不可逆地结合的结合部分与本发明的某些方面(例如其中效应物分子释放是基于游离细胞内sdc-trap分子的那些实施方案)是不相容的。在一个实施方案中，例如，当与例如单独的结合部分或效应物分子相比时，sdc-trap具有有利的安全性。安全性提高的原因之一是没有进入靶细胞的sdc-trap分子的快速清除。在实施例中列出了许多示例性的sdc-trap分子。具体而言，描述和使用了多种hsp90特异性sdc-trap分子，以证明sdc-trap分子的功效。结合部分结合部分的主要作用是确保sdc-trap通过与靶细胞或组织之内或之上的分子靶标结合而将其有效载荷(效应物部分)递送至其靶标。在这方面，结合部分也不必对靶标有影响(例如，在hsp90靶向部分的情况下，以已知的hsp90i起作用的方式抑制hsp90，即表现出药理学活性或干扰其功能)，但在某些实施方案中，结合部分确实对靶标有影响。因此，在各种实施方案中，sdc-trap的活性仅归因于效应物部分对靶细胞发挥药理学作用，这已被靶向靶细胞的药物缀合物更好地促进。在其他实施方案中，sdc-trap的活性部分地归因于结合部分，即，结合部分可以具有超出靶向的作用。结合部分的分子靶标可以是或不是多个生物分子(例如脂质，其中复合物或结构可包括脂蛋白、脂质双层等)的复合物或结构的一部分。然而，在许多实施方案中，结合部分所结合的分子靶标将是游离的(例如细胞质球状蛋白和/或不是大分子组装体或聚集体的一部分)。本发明可以在高生理学活性的位置(例如肿瘤学过程中的hsp90)利用分子靶标的选择性高存在。例如，在药物靶标是细胞内药物靶标的情况下，细胞中可以存在相应的分子靶标(例如hsp90)。类似地，在药物靶标是细胞外药物靶标的情况下，相应的分子靶标(例如hsp90)可以在靶细胞或组织的细胞外、附近或与细胞外细胞膜缔合。在各种实施方案中，结合部分可以影响靶细胞或组织(例如在实际上抑制hsp90的hsp90靶向部分(例如hsp90i)的情况下)。在这样的实施方案中，结合部分的药理学活性有助于、补充或增强效应物部分的药理学活性。这样的实施方案通过提供可以通过施用单一sdc-trap而进行的疗法(其实现了联合疗法和靶向的两种益处)，超越了联合疗法(例如hsp90i和第二种药物例如ganetespib或克唑替尼的癌症联合疗法)的优势。此类sdc-trap的其他实例包括hsp90i(例如ganetespib)和第二种癌症药物(例如多西他赛或紫杉醇(例如在nsclc中)；bez235(例如在黑色素瘤、前列腺和/或nsclc中)；替西罗莫司(例如肾细胞癌(rcc)、结肠、乳腺和/或nsclc)；plx4032(例如在黑色素瘤中)；顺铂(例如结肠、乳腺癌)；azd8055(例如在nsclc中)；和克唑替尼(例如alk+nsclc))的缀合物。可以通过审慎而明智地选择结合部分和效应物部分来实现一系列药物活性。例如，为了治疗实体瘤例如结肠癌，往往需要与其他药物联合使用高连续剂量的抗代谢物，如卡培他滨或吉西他滨。为了满足该需要，可以设计具有hsp90靶向部分的缀合物，该hsp90靶向部分具有例如通过her2降解测定确定的对hsp90较低的结合亲合力或抑制活性。这样的缀合物可以包含效应物部分例如5-fu(其为强效的抗代谢物)，以提供可以相对频繁地给药的缀合物的高剂量。由于本发明的sdc-trap的血浆稳定性以及hsp90靶向部分将抗代谢物递送至所需细胞或组织的能力，这种方法不仅达到在肿瘤处提供高剂量的抗代谢物片段的目的，而且还降低了单独施用药物的毒性。在用诸如托泊替康或伊立替康的药物治疗诸如sclc或结肠直肠癌的实体瘤的实施方案中，可以仅给予低剂量的药物。由于这些药物的固有活性非常高，因此应设计sdc-trap以在靶组织处提供低剂量的此类药物。在这种情况下，例如，具有对hsp90更高的结合亲合力或抑制活性的hsp90靶向部分(例如通过her2降解测定所确定的)可以充分地将药物在组织中的存在维持在非常高的水平，以确保足够的药物到达并由于低剂量而被所需的靶组织保留。在结合部分的分子靶标是hsp90的各种说明性实施方案中，结合部分可以是hsp90靶向部分，例如与hsp90结合的基于三唑/间苯二酚的化合物，或者与hsp90结合的基于间苯二酚酰胺的化合物，例如ganetespib或其互变异构体/衍生物/类似物、auy-922或其互变异构体/衍生物/类似物或者at-13387或其互变异构体/衍生物/类似物。在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(i)的hsp90结合化合物：其中r1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰胺或磺酰胺；r2可以是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中当r2是6元芳基或杂芳基时，r2在相对于三唑环上的连接点(连接基l通过其连接)的3-和4-位处取代；r3可以是sh、oh、-conhr4、芳基或杂芳基，其中当r3是6元芳基或杂芳基时，r3在3或4位处取代。在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(ii)的hsp90结合化合物：其中r1可以是烷基、芳基、卤素、羧酰氨基、磺酰氨基；r2可以是任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。这样的化合物的实例包括5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-n-(2-吗啉代乙基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺和5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-n-(2,2,2-三氟乙基)-4h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺。在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(iii)的hsp90结合化合物：其中x、y和z可独立地为ch、n、o或s(具有适当的取代并满足相应原子的价态和环的芳香性)；r1可以是烷基、芳基、卤化物、羧酰氨基或磺酰氨基；r2可以是取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中连接基l直接连接或与这些环上的延伸取代基连接；r3可以是sh、oh、nr4r5和-conhr6，效应物部分可以与其连接；r4和r5可以独立地为h、烷基、芳基或杂芳基；r6可以是烷基、芳基或杂芳基，其具有至少一个可以连接效应物部分的官能团。此类化合物的实例包括auy-922：在另一个实施方案中，结合部分可以有利地是式(iv)的hsp90结合化合物：其中r1可以是烷基、芳基、卤素、羧酰氨基或磺酰氨基；r2和r3独立地为任选地被羟基、卤素、c1-c2烷氧基、氨基、单-和二-c1-c2烷基氨基中的一个或多个取代的c1-c5烃基；5至12元芳基或杂芳基；或者，r2和r3与它们所连接的氮原子一起形成4至8元的单环杂环基，其中最多5个环成员选自o、n和s。这种化合物的实例包括at-13387：在某些实施方案中，为了提高药物缀合物的生物利用度或递送，结合部分可以是hsp90结合化合物的前药。合适的hsp90靶向部分的具体实例包括格尔德霉素，例如ipi-493马克霉素、雷公藤红素、坦螺旋霉素，例如17-aagkf-55823根赤壳菌素、kf-58333kf-5833217-dmagipi-504biib-021biib-028、pu-h64pu-h71pu-dz8pu-hz151snx-2112snx-2321snx-5422snx-7081snx-8891、snx-0723sar-567530、abi-287、abi-328、at-13387nsc-113497pf-3823863pf-4470296ec-102、ec-154、arq-250-rp、bc-274ver-50589kw-2478bhi-001、auy-922emd-614684emd-683671、xl-888、ver-51047kos-2484、kos-2539、cudc-305mpc-3100ch-5164840pu-dz13pu-hz151pu-dz13ver-82576ver-82160ver-82576ver-82160nxd-30001nvp-hsp990sst-0201cl1sst-0115aa1sst-0221aa1sst-0223aa1新生霉素(c端hsp90i)或其互变异构体/衍生物/类似物。其他hsp90靶向部分的选择将在本领域普通技术人员的掌握范围内。类似地，适合于其他分子靶标和/或其他应用的结合部分的选择将在本领域普通技术人员的能力范围内。另外，hsp90靶向部分可用于构建用于治疗炎症的sdc-trap分子。例如，包括美国专利公开2010/0280032(其通过引用整体并入本文)的表5、6和7中所示的化合物或其中任何式的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物或前药的结合部分抑制hsp90的活性，从而引起hsp90客户蛋白的降解。这些化合物中的任何一种都可以与效应物分子偶联形成sdc-trap。糖皮质激素受体是hsp90的客户蛋白，并且当其处于能够与糖皮质激素配体例如皮质醇结合的构象时与hsp90结合。糖皮质激素一旦与gr结合，受体就会与hsp90解离并转移到细胞核，在细胞核中它调节基因表达以减少炎症响应，例如促炎性细胞因子的产生。因此，可将糖皮质激素给予需要免疫抑制的患者以及患有炎性和自身免疫性疾病的患者。不幸的是，尽管糖皮质激素可有效缓解炎症，但它们具有许多严重的副作用，包括骨质疏松症、肌肉萎缩、高血压、胰岛素抵抗，躯干性肥胖和脂肪重新分布以及伤口修复的抑制。hsp90的抑制引起gr活性的变化，从而导致类似于对糖皮质激素所见的炎症响应的减少。但是，由于减轻炎症的机制与糖皮质激素的机制不同，因此预期可以减少或消除糖皮质激素治疗的部分或全部副作用。效应物部分效应物部分可以是任何治疗剂或显像剂，其可以缀合至结合部分，并以这样的缀合状态递送至结合部分的分子靶标。在一些情况下，效应物分子可能需要连接部分以进行缀合(例如不能直接缀合至结合部分)。类似地，在某些情况下，效应物分子可以阻碍或降低结合部分和/或sdc-trap达到靶标的能力，只要sdc-trap仍能影响靶标即可。然而，在优选的实施方案中，效应物部分易于缀合并且可以有利于递送至靶标和影响靶标。在各种实施方案中，除简单的被动扩散外，sdc-trap经由效应物部分可具有其他细胞渗透方式。这样的实例是包括抗叶酸剂或其片段(例如替莫唑胺、米托唑胺、氮芥(nitrogenmustard)、雌莫司汀或氮芥(chloromethine))作为效应物部分的sdc-trap。在这种情况下，结合部分(例如hsp90抑制剂)与培美曲塞(或其叶酸识别片段)的缀合物可以经历叶酸受体介导的内吞作用而不是被动扩散。一旦进入靶细胞，sdc-trap就可以通过其结合部分(例如hsp90抑制剂)与分子靶标(例如hsp90蛋白)结合。如下面更详细描述的，效应物部分可以包含可以被修饰和/或参与与结合部分的共价连接而基本上不会不利地影响结合部分与其靶标结合的能力的区域。效应物部分可以是药物分子或其衍生物，其在与结合部分缀合时基本上保持活性。应当理解，以其他方式具有良好的和期望的活性的药物可以证明常规施用具有挑战性(例如由于差的生物利用度或在达到其靶标之前在体内的不希望的副作用)-可以将这些药物“重启”以用作本发明的sdc-trap中的效应物部分。效应物部分的实例包括：肽基-脯氨酰基异构酶配体，例如fk506；雷帕霉素、环孢菌素a等；类固醇激素受体配体，例如天然存在的类固醇激素，例如雌激素、孕酮、睾酮等，以及它们的合成衍生物和模拟物；与细胞骨架蛋白结合的结合部分，例如抗有丝分裂剂，例如紫杉烷、秋水仙碱、秋水仙胺、诺考达唑、长春碱和长春新碱；肌动蛋白结合剂，例如细胞松弛素、拉春库林、鬼笔环肽等；来那度胺、泊马度胺；喜树碱，包括sn-38托泊替康、考布他汀、卡培他滨、吉西他滨、长春花生物碱、含铂化合物、二甲双胍、hdac抑制剂(例如辛二酰苯胺异羟肟酸(saha))；胸苷酸合酶抑制剂，例如甲氨蝶呤、培美曲塞和雷替曲塞；氮芥，例如苯达莫司汀和美法仑；5-氟尿嘧啶(5-fu)及其衍生物；和在adc药物中使用的药剂，例如维多汀和dm1，或其互变异构体/衍生物/类似物。效应物部分可得自天然存在的或合成的分子的库，包括通过组合方式产生的化合物的库，即化合物多样性组合库。当从这样的库中获得时，所采用的效应物部分将在适当的活性筛选测定中显示出某些所需的活性。预期在其他实施方案中，药物缀合物可以包括多于一个的效应物部分，从而为药物化学家提供更大的灵活性。连接至结合部分(例如hsp90靶向部分)的效应物部分的数目通常仅受以下的限制：结合部分(例如hsp90靶向部分)和/或任何可用于连接至效应物部分的位点数目；空间考虑因素，例如实际上可以与结合部分(例如hsp90靶向部分)连接的效应物部分的数目；并且药物缀合物与分子靶标(例如hsp90蛋白)结合的能力被保留。可以衍生出效应物部分的特定药物包括：精神药理学药剂，例如中枢神经系统抑制剂，例如全身麻醉药(巴比妥酸盐、苯并二氮杂类固醇、环己酮衍生物和其他药物)、镇静催眠药(苯并二氮巴比妥酸盐、哌啶二酮和三酮、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯、醛和衍生物、酰胺、非环状酰脲、苯并氮杂和相关药物、吩噻嗪等)、中枢自愿性肌张力调节药(抗惊厥药，例如乙内酰脲、巴比妥酸酯、噁唑烷二酮、琥珀酰亚胺、酰基酰脲、戊二酰亚胺、苯并二氮杂仲和叔醇、二苯并氮杂衍生物、丙戊酸及衍生物、gaba类似物等)、止痛药(吗啡及衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物、苯基哌啶、2,6-甲烷-3-苯并氮杂环辛四烯(2,6-methane-3-benzazocaine)衍生物、二苯基丙胺和电子等排体、水杨酸盐/酯、对氨基苯酚衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酸盐/酯和电子等排体等)和止吐药(抗胆碱能药、抗组胺药、抗多巴胺能药等)；中枢神经系统刺激剂，例如兴奋剂(呼吸刺激剂、惊厥刺激剂、精神运动刺激剂)、麻醉剂拮抗剂(吗啡衍生物、东罂粟碱衍生物、2,6-甲烷-3-苯并噁嗪(2,6-methane-3-benzoxacine)衍生物、吗啡喃衍生物)、促智药；精神药理学/精神药物，例如抗焦虑镇静药(苯并二氮杂丙二醇氨基甲酸酯)、抗精神病药(吩噻嗪衍生物、硫代黄嘌呤衍生物、其他三环化合物、丙基苯基酮衍生物和电子等排体、二苯基丁胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等)、抗抑郁药(三环化合物、mao抑制剂等)；呼吸道药物，例如中枢镇咳药(阿片生物碱及其衍生物)；免疫抑制剂；药效学药剂，例如周围神经系统药物，例如局部麻醉药(酯衍生物、酰胺衍生物)；作用于突触或神经效应物连接位点的药物，例如胆碱能剂、胆碱能阻断剂、神经肌肉阻断剂、肾上腺素能剂、抗肾上腺素能剂；平滑肌活性药物，例如解痉剂(抗胆碱能药、向肌肉性解痉剂)、血管扩张剂、平滑肌刺激剂；组胺和抗组胺药，例如组胺及其衍生物(倍他唑)、抗组胺药(h1-拮抗剂、h2-拮抗剂)、组胺代谢药物；心血管药物，例如强心药(植物提取物、丁烯羟酸内酯、戊二烯羟酸内酯、来自格木属(erythrophleum)物种的生物碱、离子载体、肾上腺素能受体刺激剂等)、抗心律不齐药物、抗高血压药、降血脂药(氯纤维酸衍生物、烟酸衍生物、激素和类似物、抗生素、水杨酸及衍生物)、抗静脉曲张药物、止血药；化疗剂，例如抗感染剂，例如杀外寄生虫药(氯代烃、除虫菊酯、硫化的化合物)、驱肠虫药、抗原生动物剂、抗疟剂、抗阿米巴剂、抗利什曼原虫药、抗毛滴虫剂、抗锥体虫剂、磺胺、抗分支杆菌药物、抗病毒化疗剂等，以及细胞抑制剂，即抗肿瘤剂或细胞毒性药物，例如烷基化剂，例如二氯甲基二乙胺盐酸盐(氮芥、mustargen、hn2)、环磷酰胺(cytovan、endoxana)、异环磷酰胺(ifex)、苯丁酸氮芥(leukeran)、美法仑(苯丙氨酸芥、l-沙可来新、alkeran、l-pam)、白消安(myleran)、噻替哌(三亚乙基硫代磷酰胺)、卡莫斯汀(bicnu、bcnu)、洛莫斯汀(ceenu、ccnu)、链脲霉素(zanosar)等；植物生物碱，例如长春新碱(onconvin)、长春碱(velban、velbe)、紫杉醇(taxol)等；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(mtx)、巯基嘌呤(purinethol、6-mp)、硫鸟嘌呤(6-tg)、氟尿嘧啶(5-fu)、阿糖胞苷(cytosar-u、ara-c)、阿扎胞苷(mylosar、5-aza)等；抗生素，例如放线菌素(actinomycind、cosmegen)、多柔比星(adriamycin)、柔红霉素(duanomycin、cerubidine)、伊达比星(idamycin)、博来霉素(blenoxane)、普卡霉素(mithramycin、mithracin)、丝裂霉素(mutamycin)等，以及其他抗细胞增殖剂，例如羟基脲(hydrea)、甲基苄肼(mutalane)、达卡巴嗪(dtic-dome)、顺铂(platinol)、卡铂(paraplatin)、天门冬酰胺酶(elspar)、依托泊苷(vepesid、vp-16-213)、氨苯丫啶(amsa、m-amsa)、米托坦(lysodren)、米托蒽醌(novatrone)等；抗炎剂；抗生素，例如：氨基糖苷，例如阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、二氢链霉素、福提霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、micronomcin、新霉素、奈替米星、嘌呤霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素；酰胺醇，例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素(theimaphenicol)；安莎霉素，例如利福酰胺、利福平、利福霉素、利福喷丁、利福昔明；β-内酰胺，例如碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、cehpamycins、单内酰环、oxaphems、青霉素；林可酰胺，例如克林霉素、林可霉素；大环内酯，例如克拉霉素、地红霉素、红霉素等；多肽，例如安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素等；四环素，例如阿哌环素、金霉素、氯莫环素等；合成抗菌剂，例如2,4-二氨基嘧啶、硝基呋喃、喹诺酮及其类似物、磺胺、砜；抗真菌剂，例如：多烯，例如两性霉素b、杀念菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、纳他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；合成抗真菌剂，例如烯丙基胺，例如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑，例如联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑等；硫代氨基甲酸酯，例如托西拉酯；三唑，例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑；驱肠虫药，例如：槟榔碱、绵马素、绵马酚、双氯酚、蒽贝素、苦辛、萘、氯硝柳胺、石榴碱、奎纳克林、土木香内酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驱蛔萜、苄酚宁、双硫氰苯、四氯化碳、香芹酚、环苯达唑、乙胺嗪等；抗疟药，例如：醋氨苯砜、氨酚喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、比比林、小檗碱、印度当药、氯胍、氯喹、chlorprogaunil、金鸡纳、金鸡尼丁、辛可宁、环氯胍、龙胆苦苷、卤方特瑞、羟氯喹、盐酸甲氟喹、3-甲基对乙酰胺基苯胂酸、扑疟喹啉、甲氧胺喹、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、奎宁、喹西特、喹啉、砷酸氢二钠；以及抗原虫剂，例如：氯甲氧吖胺、替硝唑、异丙硝哒唑、乙睇胺、喷他脒、乙酰胂胺、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太尔、替硝唑、苄硝唑(benzidazole)、苏拉明等。缀合和连接部分本发明的结合部分和效应物部分可以例如通过连接基或连接部分l缀合，其中l可以是键或连接基团。例如，在各种实施方案中，结合部分和效应物部分直接结合或是单个分子的一部分。或者，连接部分可在结合部分和效应物部分之间提供共价连接。连接部分与直接键一样可以在结合部分和效应物部分和/或sdc-trap和其分子靶标之间实现所需的结构关系。对于例如结合部分的靶向和效应物部分的生物活性，连接部分可以是惰性的。可以使用本文所述的亲合力、特异性和/或选择性测定来识别适当的连接部分。可以基于例如大小来选择连接部分，以提供具有如上所述大小特征的sdc-trap。在各种实施方案中，连接部分可以选自或衍生自已知的化学连接基。连接部分可包含间隔基，该间隔基在任一端具有能够共价键合至药物或配体部分的反应性官能团。受关注的间隔基团包括脂肪族和不饱和烃链、含有杂原子如氧(醚，例如聚乙二醇)或氮(聚胺)的间隔基、肽、碳水化合物、可能含有杂原子的环状或非环状体系。间隔基团也可以由与金属结合的配体组成，使得金属离子的存在与两个或更多个配体配位以形成复合物。具体的间隔基元件包括：1,4-二氨基己烷、亚二甲苯二胺、对苯二甲酸、3,6-二氧杂辛二酸、乙二胺-n,n-二乙酸、1,1’-亚乙基双(5-氧代-3-吡咯烷羧酸)、4,4’-乙烯二哌啶。潜在的反应性官能团包括亲核官能团(胺、醇、硫醇、酰肼)、亲电子官能团(醛、酯，乙烯基酮、环氧化物、异氰酸酯、马来酰亚胺)、能够进行环加成反应、形成二硫键或与金属结合的官能团。具体实例包括伯胺和仲胺、异羟肟酸、n-羟基琥珀酰亚氨基酯、n-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯、氧基羰基咪唑、硝基苯基酯、三氟乙基酯、缩水甘油基醚、乙烯基砜和马来酰亚胺。可能在sdc-trap中使用的特定连接部分包括二硫化物和稳定的硫醚部分。在各种实施方案中，连接部分是可裂解的，例如可酶促裂解的。sdc-trap被内在化后，可裂解的连接基可用于在靶细胞内释放效应物部分。连接部分对裂解的敏感性可用于控制效应物分子的递送。例如，可以选择连接部分以随着时间的推移在靶细胞中提供效应物部分的延伸的或延长的释放(例如，氨基甲酸酯连接部分可以经由与用于裂解诸如卡培他滨或伊立替康的其他氨基甲酸酯前药的相同的细胞过程发生被羧酸酯酶的酶促裂解)。在这些以及各种其他实施方案中，连接部分可以表现出足够的稳定性以确保良好的靶标特异性和低的全身毒性，但是其稳定性没有高到导致sdc-trap的效力和功效降低。示例性连接基在以下文献中描述：美国专利号6,214,345(bristol-myerssquibb)；美国专利申请2003/0096743和美国专利申请2003/0130189(均属于seattlegenetics)；degroot等人,j.med.chem.42,5277(1999)；degroot等人j.org.chem.43,3093(2000)；degroot等人,j.med.chem.66,8815,(2001)；wo02/083180(syntarga)；carl等人,j.med.chem.lett.24,479,(1981)；dubowchik等人,bioorg&med.chem.lett.8,3347(1998)和doronina等人bioconjugchem.2006；doronina等人natbiotech2003。在一个实施方案中，sdc-trap包含ganetespib或其互变异构体或类似物作为结合部分，以及sn-38或其片段/衍生物/类似物作为效应物部分。一个非限制性实例是sdc-trap-0063。术语sdc-trap-0063包括具有以下结构的化合物：或其互变异构体：靶标和相应的sdc-trap的识别和选择本发明提供了广泛的药理学化合物，其包括与结合部分缀合的效应物部分，该结合部分将效应物部分引导至受关注的生物学靶标。尽管使用与细胞毒性剂效应物部分缀合的hsp90抑制剂结合部分来治疗癌症是本发明的一个说明性实例，但是sdc-trap在其组成和用途方面从根本上来说更广泛。在各种实施方案中，针对生物学靶标的广泛类型的sdc-trap药理学化合物具有以下性质：生物学靶标(受关注的细胞和/或组织靶标，例如肿瘤)应当可被效应物部分所影响，并且效应物部分应当是已知的或针对生物学靶标所开发的(例如用于肿瘤的化疗剂)；生物学靶标应当与分子靶标(例如能够被特异性结合的生物分子，其在生物靶标中被独特地代表)缔合，该分子靶标与结合部分特异性相互作用，并且该结合部分应当是已知的或针对分子靶标所开发的(例如用于生物分子的配体)；并且效应物部分和结合部分应适于偶联，并且在偶联后应基本上保留其各自的活性。此外，缀合物应该能够到达分子靶标并与其相互作用，并且在临床应用中应当适合于施用至受试者(例如，受试者可以耐受治疗有效剂量)。下表中给出了用于各种条件/疾病状态的治疗性分子靶标(即结合部分结合伴侣)的实例。可以基于给定的分子靶标选择合适的结合部分和/或可以基于给定的条件/疾病选择合适的效应物部分。在一些情况下，可以将fda批准的治疗剂用作效应物部分(即，其中fda批准的治疗剂是本文所述的效应物部分，例如结合部分而不是抗体)。下表列出了用于各种条件/疾病状态的成像/诊断分子靶标(即，结合部分结合伴侣)的实例。可以基于给定的分子靶标选择合适的结合部分和/或可以基于给定的条件/疾病选择合适的效应物部分。在一些情况下，可以将fda批准的成像/诊断剂用作效应物部分(即，其中fda批准的成像/诊断剂是本文所述的效应物部分，例如结合部分而不是抗体)。成像部分和诊断剂和研究应用在各种实施方案中，效应物部分是成像部分，即有助于出于临床和/或研究目的用于对细胞、组织和/或生物体(或其部分或功能)创建图像或进行测量的技术和/或过程的分子、化合物或其片段。成像部分可以通过例如发射电磁、核和/或机械(例如超声中的声)能量和/或与电磁、核和/或机械(例如超声中的声)能量相互作用来产生信号。成像部分可以用于例如各种放射学、核医学、内窥镜、热成像、照相、光谱学和显微术方法中。成像研究可以在例如临床或研究环境中用于诊断受试者、选择要治疗的受试者、选择要参加临床试验的受试者、监测疾病的进展、监测治疗效果，以确定受试者是否应中止或继续治疗、确定受试者是否已达到临床终点以及确定疾病的复发。成像研究可以用于例如进行研究以识别有效的相互作用部分和/或效应物部分和/或其组合、识别有效的剂量和剂量安排、识别有效的施用途径以及识别合适的靶标(例如易受特定治疗影响的疾病)。制备药物缀合物的方法可以使用任何方便的方法来制备本发明的药物缀合物，即sdc-trap。在合理的方法中，药物缀合物由它们的单独组分结合部分、在某些情况下的连接基和效应物部分构建。如本领域已知，组分可以通过官能团彼此共价键合，其中这些官能团可以存在于组分上或使用一个或多个步骤例如氧化反应、还原反应、裂解反应等而引入到组分上。可用于将组分共价键合在一起以产生药物缀合物的官能团包括：羟基、巯基、氨基等。经修饰以提供共价连接的不同组分的特定部分将被选择为不实质上不利地干扰该组分所需的结合活性，例如对于效应物部分，将修饰不影响靶标结合活性的区域，从而保留足够量的所需药物活性。如本领域已知，在必要和/或期望时，可以使用保护基团保护组分上的某些部分，例如参见green&wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis(johnwiley&sons)(1991)。或者，可使用已知的组合方法来制备药物缀合物以产生可能的药物缀合物的大库，然后可以对其进行筛选以识别具有药代动力学特征的双功能分子。或者，可以使用药物化学和已知的针对靶向部分和药物的结构-活性关系来制备药物缀合物。特别地，该方法将提供关于两个部分在何处连接至连接基的见解。实施例中给出了许多用于制备sdc-trap分子的示例性方法。如本领域技术人员将理解的，可以修改实施例中给出的示例性方法以制备其他sdc-trap分子。使用方法、药物制剂和试剂盒药物缀合物可用于治疗宿主状况，例如疾病状况。在这些方法中，向宿主施用有效量的药物缀合物，其中“有效量”是指足以产生所需结果，例如改善疾病状况或与其相关的症状的剂量。在许多实施方案中，为了成为有效量，需要施用给宿主的药物缀合物形式的药物的量将不同于必须以游离药物形式施用的量。量的差异可以变化，并且在许多实施方案中，可以在两倍至十倍的范围内。在某些实施方案中，例如，在与游离药物对照相比所得到的一种或多种经调节的药代动力学性质导致增强的活性的情况下，有效量的药物的量小于需要被施用的相应游离药物的量，其中该量比施用的游离药物的量少两倍，通常约四倍，更通常约十倍。可以使用能够产生所需结果的任何方便的方式将药物缀合物施用于宿主。因此，可以将药物缀合物掺入到用于治疗性施用的多种制剂中。更特别地，可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而将本发明的药物缀合物配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。这样，可以以各种方式实现药物缀合物的施用，包括口服、颊、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮、气管内等施用。在药物剂型中，药物缀合物可以单独施用或与其他药物活性化合物组合施用。本发明的方法可用于治疗多种不同的疾病状况。在某些实施方案中，特别受关注的是本发明的方法在疾病状况中的用途，在该疾病状况中先前已经识别了具有所需活性的活性剂或药物，但是该活性剂或药物未以所需的亲合力和/或特异性与其靶标结合。对于此类活性剂或药物，本发明的方法可用于增强药剂与其靶标的结合亲合力和/或特异性。可用本发明的双官能化合物治疗的具体疾病状况随药物缀合物中可存在的药物部分的类型而变化。因此，疾病状况包括细胞增生性疾病，例如肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统或神经退行性疾病、心血管疾病、激素异常疾病、传染性疾病等。治疗是指至少缓解与困扰宿主的疾病状况相关的症状，其中在广义上使用缓解是指至少减轻与被治疗的病理状况(例如炎症和与之相关的疼痛)相关的参数(例如症状)的幅度。这样，治疗还包括这样的情况：其中病理状况或至少与之相关的症状被完全抑制(例如防止发生)或停止(例如终止)，使得宿主不再遭受病理状况或至少作为病理状况的特征的症状。使用本发明的方法超出了严格治疗疾病的范围。例如，本发明包括在临床或研究环境中用于诊断受试者、选择要治疗的受试者、选择要参加临床试验的受试者、监测疾病的进展、监测治疗效果的用途，以确定受试者是否应中止或继续治疗、确定受试者是否已达到临床终点以及确定疾病的复发。本发明还包括在进行研究中用于识别有效的相互作用部分和/或效应物部分和/或其组合、识别有效的剂量和剂量安排、识别有效的施用途径以及识别合适的靶标(例如易受特定治疗影响的疾病)的用途。根据本发明的方法可以治疗多种宿主。通常，此类宿主是“哺乳动物”或“哺乳动物类”，其中这些术语被广泛地用来描述属于哺乳动物类的生物，包括食肉动物(例如狗和猫)、啮齿类动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)以及灵长类动物(例如人、黑猩猩和猴子)。在许多实施方案中，宿主将是人。本发明提供了用于治疗有需要的受试者的试剂盒，其包含至少一种sdc-trap和用于向受试者施用治疗有效量的至少一种sdc-trap从而治疗受试者的说明书。本发明还提供了用于成像、诊断和/或选择受试者的试剂盒，其包含至少一种sdc-trap和用于向受试者施用有效量的至少一种sdc-trap从而成像、诊断和/或选择受试者的说明书。提供了具有单位剂量的药物缀合物的试剂盒，通常以口服或可注射剂量，并且通常以储存稳定的制剂形式。在这种试剂盒中，除了含有单位剂量的容器外，还将包括信息性包装插页，其中描述了药物在治疗受关注的病理状况中的用途和附带的益处。优选的化合物和单位剂量是上文所述的那些。本发明还提供了用于治疗疾病或病症的方法，其中基于特定蛋白质的存在或过度表达来选择要治疗的受试者。例如，可以基于高于正常水平的hsp90的存在来选择受试者来治疗癌症。在这种情况下，将向受试者施用sdc-trap，其包含与hsp90选择性地结合的结合部分。本发明提供了治疗或预防受试者的炎性疾病的方法，其包括向受试者施用有效量的由式(i)至(lxxii)中的任一个表示的化合物，或其任何实施方案，或美国专利公开2010/0280032中公开的表5、6或7中所示的化合物。在一个实施方案中，可以向人施用化合物或结合部分或sdc-trap以治疗或预防炎性疾病。在另一个实施方案中，炎性疾病选自移植排斥、皮肤移植排斥、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加有关的骨疾病；炎症性肠病、回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合症、克罗恩氏病；哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾线虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻风病；尿毒症并发症、肾小球肾炎、肾病；硬化性皮炎、银屑病、湿疹；神经系统慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、艾滋病相关的神经变性、阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病、免疫复杂性血管炎、系统性狼疮和红斑；系统性红斑狼疮(sle)；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓损伤。在另一个实施方案中，将sdc-trap或美国专利公开2010/0280032中公开的表5、6或7中所示的化合物与另外的治疗剂一起施用。在另一个实施方案中，另外的治疗剂可以是抗炎剂。在一个实施方案中，将施用于受试者但未进入靶细胞的sdc-trap从体内迅速清除。在该实施方案中，快速清除未进入靶细胞的sdc-trap，以降低由于sdc-trap的成分、sdc-trap的降解产物或sdc-trap分子引起的毒性。可以通过测量随时间变化的sdc-trap分子的血浆浓度来确定清除率。类似地，通过被动扩散进入非靶细胞的sdc-trap分子迅速离开非靶细胞或组织，并从受试者体内清除，或者进入靶细胞或组织并被其保留。例如，旨在治疗肿瘤细胞并靶向过度表达例如hsp90的肿瘤细胞的sdc-trap将选择性地积累在过度表达hsp90的肿瘤细胞中。因此，在非肿瘤组织例如正常肺组织、心脏、肾脏等中将存在非常低水平的该示例性sdc-trap。在一个实施方案中，本发明的sdc-trap分子的安全性可以通过其在非靶组织中的缺乏积累来确定。相反，本发明的sdc-trap分子的安全性可以通过它们在靶细胞和/或组织中的选择性积累来确定。实施例通过说明而非限制的方式提供了以下实施例，这些实施例被简要地概述，然后在下面依次讨论。实施例1：示例性sdc-trap的制备sdc-trap-0063((s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-1h-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸酯)或其互变异构体。如下所示，sdc-trap-0063的制备由三个化学步骤和两个重结晶步骤组成。步骤1，sta-31-0229的制备sta-31-0229(4-(5-羟基-4-(1-(2-哌啶-4-基)乙基)-1h-吲哚-5-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-6-异丙基苯-1,3-二醇盐酸盐)的制备如下所述。将sta-31-0228(3.2kg)和thf(11.7kg)充入到反应器中并搅拌。向搅拌的悬浮液缓慢添加37％盐酸(8.3kg)，同时保持内部温度≤40℃。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时并通过hplc证实反应完全。向反应混合物分批添加水(64.1kg)，并将所得悬浮液搅拌约17小时以完成沉淀。将固体通过过滤分离，用水(48.7kg)洗涤并在约60℃的夹套温度下真空干燥，得到sta-31-0229(2.2kg，收率78％)。步骤2，sta-31-0222的制备sta-31-0222((s)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基(4-硝基苯基)碳酸酯)的制备如下所述。将sn-38(2.1kg)、thf(140.0kg)和4-硝基苯基氯甲酸酯(2.3kg)充入到反应器中并搅拌。向反应器中添加n,n-二异丙基乙胺(1.05kg)并将所得混合物在环境温度下搅拌约4小时。提取样品以通过hplc监测反应完全，向悬浮液中添加乙酸乙酯(48.0kg)，并继续搅拌约4小时。将固体通过过滤分离，用乙酸乙酯(25.3kg)淋洗，并在约50℃的夹套温度下真空干燥，得到sta-31-0222(2.4kg，收率86％)。步骤3，sdc-trap-0063粗产品的制备sdc-trap-0063粗产品的制备如下所述。将sta-31-0229(2.14kg)和dmf(24.7kg)充入到反应器中并搅拌。向反应器中添加dipea(0.557kg)，随后用dmf(2.2kg)淋洗，并将所得混合物搅拌大约50分钟。将混合物冷却至约–10℃。然后添加sta-31-0222(2.23kg)和dmf(10.0kg)。将所得混合物在约–10℃搅拌1小时，并通过hplc证实反应完全。向反应混合物添加2n盐酸(7.75kg)，并将混合物加热至约60℃。向混合物添加2n盐酸(12.9kg)，将内容物在约75℃加热6小时，以水解杂质rrt1.19和rrt1.34，并通过hplc证实这些杂质的去除。向单独的反应器中充入水(71.8l)并搅拌。将反应混合物冷却至约60℃并添加到水中以沉淀sdc-trap-0063。将反应器用dmf(7.4kg)淋洗，并将淋洗液转移至沉淀混合物。将沉淀的固体通过过滤分离，用水(84.9l)洗涤，然后用乙酸乙酯(54.6kg)洗涤并在约50℃的夹套温度下真空干燥，得到sdc-trap-0063粗产品(3.2kg，收率91％)。步骤4，一次纯化的sdc-trap-0063的制备一次纯化的sdc-trap-0063的制备如下所述。将dmso(6.9kg)、thf(53.1kg)和sdc-trap-0063粗产品(3.19kg)充入到反应器中并搅拌，直至形成澄清的溶液。向所得溶液添加甲醇(9.7kg)。向所得溶液缓慢添加水(57.5kg)，然后添加在水(64.3g)中的sdc-trap-0063晶种(6.4g)。将所得溶液搅拌约2小时，得到悬浮液。向悬浮液添加水(9.8kg)并在约20℃将混合物搅拌大约16小时。将固体通过过滤分离，用水(12.9l)洗涤，并在约50℃的夹套温度下真空干燥，得到一次纯化的sdc-trap-0063(2.82kg，收率88％)。步骤5，sdc-trap-0063的制备sdc-trap-0063的制备如下所述。将dmso(5.6kg)、thf(45.2kg)和一次纯化的sdc-trap-0063(2.82kg)充入到反应器中并搅拌，直至形成澄清的溶液。向所得溶液添加甲醇(8.5kg)，然后通过增泽过滤器(0.2μm)将其转移到另一反应器中，随后用相同的溶剂化合物(2.97kg)淋洗。通过增泽过滤器向所得溶液缓慢添加水(47.8kg)，随后添加水(56.9g)中的sdc-trap-0063晶种(5.7g)。将所得溶液搅拌约2.5小时，得到悬浮液。向悬浮液添加经增泽过滤器过滤的水(5.6kg)并在约20℃将混合物搅拌大约16小时。将固体通过过滤分离，用水(16.8l)洗涤，并在约50℃的夹套温度下真空干燥，得到一次纯化的sdc-trap-0063(2.42kg，收率86％)。总之，制备sdc-trap-0063的方法包括以下步骤：1)从sta-31-0228合成sta-31-0229；2)从sn-38合成sta-31-0222；3)从sta-31-0229和sta-31-0222合成sdc-trap-0063粗产品；以及4)纯化sdc-trap-0063粗产品。实施例2.sdc-trap-0063的制剂本申请提供包含sdc-trap-0063或其衍生物或盐的药物制剂或组合物。药物制剂可以另外包含药学上可接受的赋形剂，如本文所用，其包括适合于期望的特定剂型的任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。remington’sthescienceandpracticeofpharmacy(雷明顿：药剂学科学与技术),第21版,a.r.gennaro(lippincott,williams&wilkins,baltimore,md,2006；通过引用全文并入本文)公开了药物组合物的配制中所用的各种赋形剂以及用于其制备的已知技术。除非在任何常规的赋形剂介质与物质或其衍生物不相容，例如产生任何不希望的生物效果或者以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用的情况下，否则其使用被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，药物组合物包含叔丁醇作为赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含氯化钠作为赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含水。sdc-trap-0063或其衍生物或其盐可具有约50至约100mg/ml的浓度。sdc-trap-0063的钠盐衍生物在溶液中，sdc-trap-0063含有与相应的开链羧酸形式处于ph依赖性平衡的内酯环。在高ph(高于ph9.3，即pka值)，平衡向开环羧酸形式方向移动，而在低ph，其向闭环内酯形式方向移动。羧酸衍生物的钠盐(sdc-trap-0063钠或sdc-trap-0063na)具有以下结构：((s)-2-(2-((4-(2-(5-(3-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5-羟基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-1h-吲哚-1-基)乙基)哌啶-1-羰基)氧基)-12-乙基-8-(羟基甲基)-9-氧代-9,11-二氢中氮茚并[1,2-b]喹啉-7-基)-2-羟基丁酸钠)或其互变异构体：内酯和钠盐两种形式的sdc-trap-0063的结构：sdc-trap-0063药物物质被分离并储存在内酯形式，而sdc-trap-0063钠药物产物被转化并储存在羧酸钠盐形式。sdc-trap-0063钠的制备过程和过程控制的流程图示于图1中。在制备过程中，sdc-trap-0063被转化成sdc-trap-0063钠，其是在高于9.3的ph下占主导的形式。首先，将叔丁醇在25–30℃熔化，并置于夹套温度为25–30℃的2升玻璃混合容器中。向搅拌的叔丁醇中缓慢添加sdc-trap-0063粉末并用～2”磁力搅拌棒混合至少20分钟，以将其充分润湿和悬浮。然后缓慢添加0.3当量(normal)氢氧化钠水溶液，并使其继续混合至少1小时。通过混合过程中的视觉观察来证实sdc-trap-0063粉末的完全溶解。然后提供注射用水，直至目标总批量体积的～95％，并混合5分钟。取样并测量，以确保ph大于或等于9.8，如果有必要，可选择通过渐增地添加至多两次1毫升等份的0.3当量氢氧化钠水溶液来调节。再次添加注射用水至足量(qs)重量并混合5分钟，以完成本体药物溶液的混合。然后将该2升玻璃混合容器的夹套温度降低至20–25℃之间。通过连续的至少两个milliporeopticapxl30.2μm过滤器过滤来实现产物灭菌，并在过滤前即刻取样用于微生物计数测试。然后在去热源的10毫升标称尺寸的硼硅酸盐玻璃小瓶的每个小瓶中无菌充入1.1毫升的本体药物溶液。将小瓶塞住到冷冻干燥位置，并加载到冷冻干燥器中。将小瓶按照表1的方案进行冷冻干燥，并完全塞住。将小瓶从冷冻干燥器中无菌地移除，并将盖子压皱以封闭小瓶。进行外部小瓶洗涤和视觉检查，以完成sdc-trap-0063钠在其基本容器中的制备。表1–冷冻干燥步骤和条件步骤#步骤描述温度压力持续时间1加载5℃大气压不适用2冷冻5℃大气压120分钟3冷冻缓变5℃至-50℃大气压120分钟4冷冻-50℃大气压210分钟5冷冻缓变-50℃至-40℃大气压15分钟6排空-40℃80μbar不适用7初次干燥缓变-40℃至-15℃80μbar50分钟8初次干燥-15℃80μbar1,260分钟9二次干燥缓变-15℃至25℃80μbar156分钟10二次干燥25℃80μbar960分钟11用氮气预充气25℃800μbar不适用12塞住25℃800μbar不适用13用氮气充气25℃大气压不适用14卸载*25℃大气压不适用*若卸载不是即刻进行，则将搁板保持在5℃；在开始卸载之前，将搁板温度变化到卸载温度。总之，将sdc-trap-0063完全溶解在叔丁醇和0.3n氢氧化钠的共溶剂体系。通过视觉来证实完全溶解。添加注射用水(wfi)至qs重量，然后进行ph验证，如果有必要，可选择调节ph。用连续的至少两个0.2μm过滤器来实现无菌过滤，然后使无菌小瓶填充、部分塞住、冷冻干燥、小瓶封盖和小瓶外部洗涤。制备sdc-trap-0063钠的方法包括以下步骤：1)在25-35℃将sdc-trap-0063溶解在叔丁醇中；2)添加0.3当量氢氧化钠水溶液和注射用水以调节ph至高于约9.8；3)用连续的至少两个0.2μm过滤器过滤来自步骤2)的混合物；以及4)进行无菌小瓶填充和冷冻干燥。因此，作为冷冻干燥的无菌过滤的溶液来无菌地生产sdc-trap-0063钠药物产物。冷冻干燥的药物产物的组成如下所示：成分作用量(mg/瓶)sdc-trap-0063钠活泼105将该溶液填充，以将105mg/小瓶递送到由usp1型透明玻璃小瓶、塞子和顶封组成的容器封闭系统中。将药物产物储存在2℃至8℃，避光。在施用之前，将冷冻干燥的粉末用注射用水重组，然后使用前进一步在0.9％氯化钠注射液usp中稀释至目标浓度。sdc-trap-0063钠的浓度可以为约25至约50mg/ml、约50至约100mg/ml、约100至约150mg/ml或约150至200mg/ml。该药物产物旨在用于通过输注进行静脉内施用。sdc-trap-0063钠的重组溶液的ph为10.0。将该溶液在0.9％氯化钠注射液usp中稀释至目标剂量。输注溶液的ph取决于sdc-trap-0063钠在稀释的输注溶液中的浓度。在临床研究方案中所用的整个剂量范围内，所施用的稀释的输注溶液的体积会在50至500ml之间变化，而ph会在8.1至9.6之间变化。为了降低注射点疼痛的潜在风险和/或iv施用期间对静脉内皮的损伤，使用中心静脉导管来施用稀释的sdc-trap-0063钠。本发明的范围不限于上文的描述，而是如所附权利要求书中所给出。在权利要求中，诸如“一”、“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中明显看出其他含义。如果一个、多于一个或所有组成员在给定的产品或过程中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关，则在该组中的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或说明将被认为是满足的，除非相反地指出或从上下文中明显看出其他含义。本发明包括这样的实施方案：其中恰好一个组成员在给定的产品或过程中存在、使用或以其他方式与给定的产品或过程相关。本发明包括这样的实施方案：其中多于一个或所有组成员在给定的产品或方法中存在、采用或以其他方式与给定的产品或方法相关。还应注意，术语“包含”旨在是开放的并且允许但不要求包括附加的要素或步骤。因此，当在本文中使用术语“包含”时，也涵盖和公开术语“由……组成”。在给出范围的情况下，包括端点。此外，应理解，除非另外指明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中明显看出其他含义，否则表示为范围的值可以假定为在本发明的不同实施方案中所述的范围内的任何特定值或子范围，至范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确指明。另外，应该理解，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一项或多项权利要求中排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此可以将它们排除，即使在此未明确提出排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在有关，本发明的组合物的任何特定实施方案都可以从任何一项或多项权利要求中排除。所有引用的来源，例如，本文引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和技术，都以引用方式并入本申请，即使在引用中未明确说明。如果引用的来源与本申请的表述存在冲突，则以本申请中的表述为准。章节和表标标题并非旨在进行限制。当前第1页12