本文涉及化合物、其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物治疗或改善亨廷顿氏病(huntington’sdisease)的方法。具体地说，本文涉及经取代的单环杂芳基化合物、其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物治疗或改善亨廷顿氏病的方法。
背景技术：
亨廷顿氏病(hd)是一种脑部进行性、常染色体显性的神经退行性疾病，其症状以不自主运动、认知缺损和精神衰退为特征。通常由肺炎或冠状动脉疾病引起的死亡，常在症状发作后13至15年发生。在西欧后裔人群中，hd的患病率为每100,000人中3至7个个体。在北美，估计有30,000人患有hd，而另有200,000人有从受影响的父母那里遗传该疾病的风险。该疾病是由“突变”亨廷顿(htt)基因中不间断的三核苷酸cag重复扩张引起的，其导致产生具有扩张的聚谷氨酰胺(polyq)片段(也称为“cag重复”序列)的htt(htt蛋白质)。目前尚无靶向该疾病的潜在原因的小分子疗法，这使得对可用于治疗或改善hd的药物的高需求尚未得到需求。因此，仍然需要鉴别和提供用于治疗或改善hd的小分子化合物。
本文提到的所有其它文献均通过引用并入本申请中，如同在本文中完全陈述的那样。
技术实现要素：
本文涉及一种化合物用于治疗或改善有需要的受试者的hd(亨廷顿氏病)的方法或用途，该方法或用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)化合物：
或其形式，其中r1、r2、ra、rb和rc如本文所定义。具体地说，本文涉及一种使用式(i)化合物或其形式或组合物，治疗或改善有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述化合物或其形式或组合物。
具体实施方式
本文涉及一种化合物用于治疗或改善有需要的受试者的hd(亨廷顿氏病)的方法或用途，该方法或用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)化合物：
或其形式，其中：
r1为杂环基，任选地经一个、两个或三个r3取代基取代并且任选地经一个额外的r4取代基取代；或，任选地经一个、两个、三个或四个r3取代基取代；
r2为杂芳基，任选地经一个、两个或三个r6取代基取代并且任选地经一个额外的r7取代基取代；
ra在每个实例中独立地选自氢、卤素或c1-8烷基；
rb和rc在每个实例中独立地选自氢、卤素或c1-8烷基；
r3在每个实例中独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、c1-8烷基、卤代-c1-8烷基、c1-8烷基-羰基、c1-8烷氧基、卤代-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基、c1-8烷氧基-羰基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基、氨基-c1-8烷基、c1-8烷基-氨基-c1-8烷基、(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基、氨基-c1-8烷基-氨基、c1-8烷基-氨基-c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基-氨基-c1-8烷基)2-氨基、(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基-氨基、[(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基]2-氨基、(c1-8烷基-氨基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基、[(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基](c1-8烷基)氨基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-氨基、(c1-8烷氧基-c1-8烷基)2-氨基、(c1-8烷氧基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基、c1-8烷基-羰基-氨基、c1-8烷氧基-羰基-氨基、羟基-c1-8烷基、羟基-c1-8烷氧基-c1-8烷基、羟基-c1-8烷基-氨基、(羟基-c1-8烷基)2-氨基或(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基；
r4为c3-14环烷基、c3-14环烷基-c1-8烷基、c3-14环烷基-氨基、芳基-c1-8烷基、芳基-c1-8烷氧基-羰基、芳基-磺酰氧基-c1-8烷基、杂环基或杂环基-c1-8烷基；其中，c3-14环烷基、芳基和杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代；
r5在每个实例中独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、卤代-c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤代-c1-8烷氧基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基或c1-8烷基-硫基；
r6在每个实例中独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8烯基、卤代-c1-8烷基、羟基-c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤代-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基或c1-8烷基-硫基；并且
r7为c3-14环烷基、c3-14环烷基-氧基、芳基、杂环基或杂芳基；并且
其中，所述化合物的形式选自由所述化合物的盐、前药、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式组成的组。
在式(i)化合物的用途的一个方面，
r1为选自以下项的杂环基：氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,6-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4ar,7ar)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4as,7as)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2h)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8ar)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8as)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8ar)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、(3ar,4ar,7as)-六氢-1h-环丁[1,2-c:1,4-c']二吡咯-(3h)-基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、(1r,5s)-3-氮杂二环[3.1.0]己基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、(1r,5s)-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基或6,9-二氮杂螺[4.5]癸基；其中，杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r3取代基取代并且任选地经一个额外的r4取代基取代；或任选地经一个、两个、三个或四个r3取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，
r1为选自以下项的杂环基：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8ar)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8as)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8ar)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(3ar,4ar,7as)-六氢-1h-环丁[1,2-c:1,4-c']二吡咯-(3h)-基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬基；其中，杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r3取代基取代并且任选地经一个额外的r4取代基取代；或，任选地经一个、两个、三个或四个r3取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，
r1为选自以下项的杂环基：氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,6-二氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4ar,7ar)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4as,7as)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2h)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8as)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8ar)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8as)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8ar)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、(3ar,4ar,7as)-六氢-1h-环丁[1,2-c:1,4-c']二吡咯-2(3h)-基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、(1r,5s)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、(1r,5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基、氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基或6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基；其中，杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r3取代基取代并且任选地经一个额外的r4取代基取代；或，任选地经一个、两个、三个或四个r3取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，
r1为选自以下项的经取代的杂环基：(3r)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基、(3s)-3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-(三氟甲基)哌嗪-1-基、1-叔丁氧基-羰基-3,6-二氢吡啶-4-基、1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、(3as,6as)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、(3as,6as)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基、(3ar,6ar)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-基、(3ar,6as)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、(3ar,6as)-5-(2-羟基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、(3ar,6as)-5-(丙-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、(3ar,6as)-5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基、(4ar,7ar)-1-甲基八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4ar,7ar)-1-乙基八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4ar,7ar)-1-(2-羟基乙基)八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4as,7as)-1-甲基八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4as,7as)-1-(2-羟基乙基)八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(7r,8as)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8as)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8ar)-8a-甲基-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8as)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(8ar)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基、(1r,5s,6s)-6-(二甲基氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、(1r,5s)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、(3-外)-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、(1r,5s)-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(1s,4s)-5-乙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基或6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基。
在式(i)化合物的用途的一个方面，r3选自氰基、卤素、羟基、氧代、c1-8烷基、卤代-c1-8烷基、c1-8烷基-羰基、c1-8烷氧基、卤代-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基、c1-8烷氧基-羰基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基、氨基-c1-8烷基、c1-8烷基-氨基-c1-8烷基、(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基、氨基-c1-8烷基-氨基、c1-8烷基-氨基-c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基-氨基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-氨基、c1-8烷基-羰基-氨基、c1-8烷氧基-羰基-氨基、羟基-c1-8烷基、羟基-c1-8烷氧基-c1-8烷基、羟基-c1-8烷基-氨基、(羟基-c1-8烷基)2-氨基或(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3选自氰基、卤素、羟基、氧代、c1-8烷基、卤代-c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基、c1-8烷氧基-羰基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基、氨基-c1-8烷基、c1-8烷基-氨基-c1-8烷基、(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基、c1-8烷基-氨基-c1-8烷基-氨基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-氨基、c1-8烷氧基-羰基-氨基、羟基-c1-8烷基、羟基-c1-8烷氧基-c1-8烷基、羟基-c1-8烷基-氨基、(羟基-c1-8烷基)2-氨基或(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3为选自以下项的c1-8烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3为选自以下项的卤代-c1-8烷基：三卤代-甲基、二卤代-甲基、卤代-甲基、三卤代-乙基、二卤代-乙基、卤代-乙基、三卤代-丙基、二卤代-丙基或卤代-丙基；其中，卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3为选自以下项的羟基-c1-8烷基：羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、二羟基-丙基、羟基-丁基或二羟基-丁基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3为选自以下项的c1-8烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3为选自以下项的卤代-c1-8烷氧基：三卤代-甲氧基、二卤代-甲氧基、卤代-甲氧基、三卤代-乙氧基、二卤代-乙氧基、卤代-乙氧基、三卤代-丙氧基、二卤代-丙氧基或卤代-丙氧基；其中，卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r3为选自以下项的c1-8烷氧基-羰基-氨基：甲氧基-羰基-氨基、乙氧基-羰基-氨基、丙氧基-羰基-氨基、异丙氧基-羰基-氨基、叔丁氧基-羰基-氨基。
在式(i)化合物的用途的一个方面，r4为选自以下项的c3-14环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；其中，c3-14环烷基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为c3-14环烷基-c1-8烷基，其中c3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且其中，c3-14环烷基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为c3-14环烷基-氨基，其中c3-14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且其中，c3-14环烷基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为芳基-c1-8烷基、芳基-c1-8烷氧基-羰基或芳基-磺酰氧基-c1-8烷基，其中芳基选自苯基；并且其中，芳基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为选自以下项的杂环基：氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,3-二噁烷基或吗啉基，其中杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为选自以下项的杂环基：氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1,3-二噁烷-5-基或吗啉-4-基，其中杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为杂环基-c1-8烷基，其中杂环基的每个实例选自吡咯烷基或哌啶基；并且其中，杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r4为选自吡咯烷-1-基-c1-8烷基或哌啶-1-基-c1-8烷基的杂环基-c1-8烷基，其中杂环基的每个实例任选地经一个、两个或三个r5取代基取代。
在式(i)化合物的用途的一个方面，r5选自卤素、羟基、氰基、硝基、卤代-c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤代-c1-8烷氧基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基或c1-8烷基-硫基；其中，卤素和卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r5为选自以下项的c1-8烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r5为选自以下项的卤代-c1-8烷基：三卤代-甲基、二卤代-甲基、卤代-甲基、三卤代-乙基、二卤代-乙基、卤代-乙基、三卤代-丙基、二卤代-丙基或卤代-丙基；其中，卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r5为选自以下项的c1-8烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r5为选自以下项的卤代-c1-8烷氧基：三卤代-甲氧基、二卤代-甲氧基、卤代-甲氧基、三卤代-乙氧基、二卤代-乙氧基、卤代-乙氧基、三卤代-丙氧基、二卤代-丙氧基或卤代-丙氧基；其中，卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的一个方面，
r2为选自以下项的杂芳基：噻吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1h-吲哚基、2h-吲哚基、1h-吲唑基、2h-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1h-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、9h-嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基、吡啶并[1,2-a]嘧啶基或吡啶并[1,2-a]嘧啶酮；其中，杂芳基的每个实例任选地经一个、两个或三个r6取代基取代并且任选地经一个额外的r7取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，
r2为选自以下项的杂芳基：1,3-苯并噁唑基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基；其中，杂芳基的每个实例任选地经一个、两个或三个r6取代基取代并且任选地经一个额外的r7取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，
r2为选自以下项的杂芳基：噻吩-2-基、噻吩-3-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、1h-咪唑-1-基、1h-咪唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、1h-吲哚-3-基、1h-吲哚-4-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1h-吲唑-5-基、2h-吲唑-5-基、吲嗪-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、1h-苯并咪唑-2-基、1h-苯并咪唑-6-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、9h-嘌呤-8-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-2-基、呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、吡咯并[1,2-a]嘧啶-7-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-基或吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；其中，杂芳基的每个实例任选地经一个、两个或三个r6取代基取代并且任选地经一个额外的r7取代基取代。
在式(i)化合物的用途的另一方面，
r2为选自以下项的经取代杂芳基：4-甲基噻吩-2-基、1-甲基-1h-吡唑-3-基、4-甲基-1h-吡唑-3-基、1-苯基-1h-吡唑-3-基、1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基、1-苯基-1h-咪唑-4-基、2-甲基-1-(吡啶-2-基)-1h-咪唑-4-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基、4-苯基-1,3-噻唑-2-基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-氟吡啶-4-基、6-氟吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、4-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-4-基、4-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、2-乙氧基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-2-基、6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基、6-(二甲基氨基)吡啶-3-基、6-(甲基硫烷基)吡啶-2-基、6-(环丁基氧基)吡啶-2-基、6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基、(5-氟-6-羟基)吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-4-基、2-(丙-2-基)嘧啶-4-基、2-环丙基嘧啶-4-基、1-甲基-1h-吲哚-3-基、1,7-二甲基-1h-吲唑-5-基、2-甲基-2h-吲唑-5-基、2,7-二甲基-2h-吲唑-5-基、7-氟-2-甲基-2h-吲唑-5-基、2-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1h-苯并咪唑-2-基、4-甲基-1h-苯并咪唑-2-基5-氟-1h-苯并咪唑-2-基、4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基、5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基、4-氯-1,3-苯并噁唑-2-基、4-碘-1,3-苯并噁唑-2-基、2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基、4-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基、7-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基、4-氯-1,3-苯并噻唑-2-基、7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基、(4-羟基-2-甲基)喹唑啉-6-基、5-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基、4,6-二甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基、4,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、2,4-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基、1-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、2-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基、2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、4-(二甲基氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、1,7-二甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1,7-二甲基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、2,7-二甲基-2h-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、2,7-二甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、3-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基(也被称为2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈)、6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6,8-二氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氟-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氟-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-甲基-8-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、6-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、8-(甲基硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、3-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基或4h,4'h-2,7'-联吡啶并[1,2-a]嘧啶-4,4'-二酮。
在式(i)化合物的用途的一个方面，r6在每个实例中独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、c1-8烷基、c2-8烯基、卤代-c1-8烷基、羟基-c1-8烷基、c1-8烷氧基、卤代-c1-8烷氧基、c1-8烷氧基-c1-8烷基、氨基、c1-8烷基-氨基、(c1-8烷基)2-氨基或c1-8烷基-硫基；其中，卤素和卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r6为选自以下项的c1-8烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r6为选自以下项的c2-8烯基：乙烯基、烯丙基或丁-1,3-二烯基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r6为选自以下项的卤代-c1-8烷基：三卤代-甲基、二卤代-甲基、卤代-甲基、三卤代-乙基、二卤代-乙基、卤代-乙基、三卤代-丙基、二卤代-丙基或卤代-丙基；其中，卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r6为选自以下项的羟基-c1-8烷基：羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、二羟基-丙基、羟基-丁基或二羟基-丁基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r6为选自以下项的c1-8烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r6为选自以下项的卤代-c1-8烷氧基：三卤代-甲氧基、二卤代-甲氧基、卤代-甲氧基、三卤代-乙氧基、二卤代-乙氧基、卤代-乙氧基、三卤代-丙氧基、二卤代-丙氧基或卤代-丙氧基；其中，卤代选自氟、氯、溴或碘。
在式(i)化合物的用途的一个方面，r7为c3-14环烷基、c3-14环烷基-氧基、芳基、杂环基或杂芳基；其中c3-14环烷基选自环丙基或环丁氧基；其中芳基选自苯基；其中杂环基选自氧杂环丁烷基、吡咯烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基；并且其中杂芳基选自噻吩基或吡啶基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r7为c3-14环烷基或c3-14环烷基-氧基，其中c3-14环烷基的每个实例选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r7为选自苯基的芳基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r7为选自以下项的杂环基：氧杂环丁烷基、吡咯烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r7为选自以下项的杂环基：氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-1-基或1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r7为选自噻吩基或吡啶基的杂芳基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，r7为选自噻吩-2-基或吡啶-2-基的杂芳基。
在式(i)化合物的用途的一个方面，ra、rb和rc各自独立地选自氢或c1-8烷基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，ra、rb和rc各自独立地选自氢或c1-8烷基。
在式(i)化合物的用途的另一方面，ra、rb和rc各自独立地为选自以下项的c1-8烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
在式(i)化合物或其形式的用途的一个方面，所述化合物选自由以下项组成的组：
其中所述化合物的形式选自由所述化合物的盐、前药、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式组成的组。
式(i)化合物或其形式的用途的一个方面为选自由以下项组成的组的化合物(其中化合物编号(#1)指示分离的化合物的盐形式)：
其中所述化合物的形式选自由所述化合物的盐、前药、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式组成的组。
本文的另一方面包括，使用式(i)化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)化合物或其形式。
本文的另一方面包括，式(i)化合物或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)化合物或其形式。
本文的另一方面包括，式(i)复合盐或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)复合盐或其形式。
本文的另一方面包括，使用式(i)复合盐或其形式治疗或改善有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的其式(i)复合盐，其中所述复合盐选自由以下项组成的组：
其中所述复合盐的形式选自由所述复合盐的前药、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式组成的组。
化学定义
除非另有明确定义，否则本领域普通技术人员应理解上文和本文全文中使用的化学术语具有以下指示的含义。
如本文所用的术语“c1-8烷基”通常是指在直链或支链构型中具有1至8个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基(也被称为丙基或丙烷基)、异丙基、正丁基(也被称为丁基或丁烷基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基(也被称为戊基或戊烷基)、正己基(也被称为己基或己烷基)、正庚基(也被称为庚基或庚烷基)、正辛基等。在一些方面，c1-8烷基包括但不限于c1-6烷基、c1-4烷基等。在可用化学价允许的情况下，c1-8烷基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用的术语“c2-8烯基”通常是指，在直链或支链构型中具有2至8个碳原子且在其中具有一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙烯基(ethenyl)(也被称为乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基等。在一些方面，c2-8烯基包括但不限于c2-6烯基、c2-4烯基等。在可用化学价允许的情况下，c2-8烯基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用的术语“c2-8炔基”通常是指，在直链或支链构型中具有2至8个碳原子且在其中具有一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。在一些方面，c2-8炔基包括但不限于c2-6炔基、c2-4炔基等。在可用化学价允许的情况下，c2-8炔基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基”通常是指，式-o-c1-8烷基的，在直链或支链构型中具有1至8个碳原子的饱和烃基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。在一些方面，c1-8烷氧基包括但不限于c1-6烷氧基、c1-4烷氧基等。在可用化学价允许的情况下，c1-8烷氧基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用的术语“c3-14环烷基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、二环或多环烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、1h-茚满基、茚基、四氢-萘基等。在一些方面，c3-14环烷基包括但不限于c3-8环烷基、c5-8环烷基、c3-10环烷基等。在可用化学价允许的情况下，c3-14环烷基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用的术语“芳基”通常是指单环、二环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、甘菊环基(azulenyl)、菲基等。在可用化学价允许的情况下，芳基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文所用的术语“杂芳基”通常是指单环、二环或多环芳族碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已在结构稳定性允许的情况下被替换成一个或多个杂原子，诸如o、s或n原子，所述杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-二嗪基、1,2-二嗪基、1,2-二唑基、1,4-二氮杂萘基、吖啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、6h-噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基、吡啶并[1,2-a]嘧啶基或吡啶并[1,2-a]嘧啶酮等。在可用化学价允许的情况下，杂芳基在碳或氮原子环成员上，任选地经如本文所述的取代基种类取代。
在某些方面，杂芳基的命名法可不同，诸如在非限制性示例中，其中呋喃基(furanyl)还可被称为呋喃基(furyl)，噻吩基(thienyl)还可被称为噻吩基(thiophenyl)，吡啶基(pyridinyl)还可被称为吡啶基(pyridyl)，苯并噻吩基(benzothienyl)还可被称为苯并噻吩基(benzothiophenyl)并且1,3-苯并噁唑基(1,3-benzoxazolyl)还可被称为1,3-苯并噁唑基(1,3-benzooxazolyl)。
在某些其它方面，用于杂芳基的术语还可包括其它位置异构体，诸如在非限制性示例中，其中术语吡咯基还可包括2h-吡咯基、3h-吡咯基等，术语吡唑基还可包括1h-吡唑基等，术语咪唑基还可包括1h-咪唑基等，术语三唑基还可包括1h-1,2,3-三唑基等，术语噁二唑基还可包括1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等，术语四唑基还可包括1h-四唑基、2h-四唑基等，术语吲哚基还可包括1h-吲哚基等，术语吲唑基还可包括1h-吲唑基、2h-吲唑基等，术语苯并咪唑基还可包括1h-苯并咪唑基，并且术语嘌呤基还可包括9h-嘌呤基等。
如本文所用的术语“杂环基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、二环或多环碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已在结构稳定性允许的情况下被替换成杂原子，诸如o、s或n原子，所述杂环基包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2h-吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、3,6-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1h)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、(3as,6as)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2h)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、(3ar,6ar)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1h)-基、八氢-5h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4ar,7ar)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4as,7as)-八氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(7r,8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8as)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8ar)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8as)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8ar)-1,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、(8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、(8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1h)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2h)-酮,八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、(3ar,4ar,7as)-六氢-1h-环丁[1,2-c:1,4-c']二吡咯-(3h)-基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、(1r,5s)-3-氮杂二环[3.1.0]己基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基、(1r,5s)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂二环[3.3.1]壬基、(1r,5s)-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、(1s,4s)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1r,5s)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基等。在可用化学价允许的情况下，杂环基在碳或氮原子环成员上任选地经如本文所述的取代基种类取代。
在某些方面，杂环基的命名法可不同，诸如在非限制性示例中，其中1,3-苯并间二氧杂环戊烯基还可被称为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基还可被称为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基；2,6-二氮杂螺[3.3]庚基还可被称为2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基；4,7-二氮杂螺[2.5]辛基还可被称为4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基；2,7-二氮杂螺[3.5]壬基还可被称为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基；等等。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷氧基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-o-c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷氧基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-n(c1-8烷基-o-c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷氧基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-o-c1-8烷基)的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷氧基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基-o-c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷氧基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-o-c1-8烷基)的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-羰基”是指式-c(o)-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-羰基-c2-8烯基”是指式-c2-8烯基-c(o)-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷氧基-羰基-氨基”是指式-nh-c(o)-o-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-氨基-c2-8烯基”是指式-c2-8烯基-nh-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基)2-氨基-c2-8烯基”是指式-c2-8烯基-n(c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-nh-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-n(c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-氨基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-nh-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-n(c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基-氨基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-nh-c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“[(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基]2-氨基”是指式-n[c1-8烷基-n(c1-8烷基)2]2的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基-氨基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-nh-c1-8烷基)的基团。
如本文所用的术语“[(c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基](c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)[c1-8烷基-n(c1-8烷基)2]的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-氨基-c2-8炔基”是指式-c2-8炔基-nh-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“(c1-8烷基)2-氨基-c2-8炔基”是指式-c2-8炔基-n(c1-8烷基)2的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-羰基”是指式-c(o)-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-羰基-氨基”是指式-nh-c(o)-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“c1-8烷基-硫基”是指式-s-c1-8烷基的基团。
如本文所用的术语“氨基-c2-8烯基”是指式-c2-8烯基-nh2的基团。
如本文所用的术语“氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-nh2的基团。
如本文所用的术语“氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh2的基团。
如本文所用的术语“氨基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-nh2的基团。
如本文所用的术语“(氨基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-nh2)2的基团。
如本文所用的术语“(氨基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-nh2)的基团。
如本文所用的术语“氨基-c2-8炔基”是指式-c2-8炔基-nh2的基团。
如本文所用的术语“芳基-c1-8烷氧基-羰基”是指式-c(o)-o-c1-8烷基-芳基的基团。
如本文所用的术语“芳基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-芳基的基团。
如本文所用的术语“芳基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-芳基的基团。
如本文所用的术语“(芳基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-芳基)2的基团。
如本文所用的术语“(芳基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-芳基)的基团。
如本文所用的术语“芳基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-芳基的基团。
如本文所用的术语“(芳基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基-芳基)2的基团。
如本文所用的术语“(芳基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-芳基)的基团。
如本文所用的术语“芳基-氨基”是指式-nh-芳基的基团。
如本文所用的术语“芳基-氨基-羰基”是指式-c(o)-nh-芳基的基团。
如本文所用的术语“芳基-磺酰氧基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-o-so2-芳基的基团。
如本文所用的术语“苄氧基-羰基”是指式-c(o)-o-ch2-苯基的基团。
如本文所用的术语“c3-14环烷基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-c3-14环烷基的基团。
如本文所用的术语“c3-14环烷基-氨基”是指式-nh-c3-14环烷基的基团。
如本文所用的术语“c3-14环烷基-氧基”是指式-o-c3-14环烷基的基团。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”通常是指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用的术语“卤代-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-卤代的基团，其中在可用化学价允许的情况下，c1-8烷基部分或完全地被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的术语“卤代-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-卤代的基团，其中在可用化学价允许的情况下，c1-8烷基部分或完全地被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的术语“卤代-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-卤代的基团。
如本文所用的术语“(卤代-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-卤代)的基团。
如本文所用的术语“(卤代-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-卤代)2的基团。
如本文所用的术语“杂芳基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-杂芳基的基团。
如本文所用的术语“杂芳基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-杂芳基的基团。
如本文所用的术语“杂芳基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-杂芳基的基团。
如本文所用的术语“(杂芳基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-杂芳基)2的基团。
如本文所用的术语“(杂芳基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-杂芳基)的基团。
如本文所用的术语“杂芳基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-杂芳基的基团。
如本文所用的术语“(杂芳基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基-杂芳基)2的基团。
如本文所用的术语“(杂芳基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-杂芳基)的基团。
如本文所用的术语“杂芳基-氨基”是指式-nh-杂芳基的基团。
如本文所用的术语“杂环基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-杂环基的基团。
如本文所用的术语“杂环基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-杂环基的基团。
如本文所用的术语“杂环基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-杂环基的基团。
如本文所用的术语“(杂环基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-杂环基)2的基团。
如本文所用的术语“(杂环基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-杂环基)的基团。
如本文所用的术语“杂环基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-杂环基的基团。
如本文所用的术语“(杂环基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基-杂环基)2的基团。
如本文所用的术语“(杂环基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-杂环基)的基团。
如本文所用的术语“杂环基-氨基”是指式-nh-杂环基的基团。
如本文所用的术语“(杂环基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(杂环基)的基团。
如本文所用的术语“杂环基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-杂环基的基团。
如本文所用的术语“杂环基-羰基”是指式-c(o)-杂环基的基团。
如本文所用的术语“杂环基-羰基-氧基”是指式-o-c(o)-杂环基的基团。
如本文所用的术语“杂环基-氧基”是指式-o-杂环基的基团。
如本文所用的术语“羟基”是指式-oh的基团。
如本文所用的术语“羟基-c1-8烷氧基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-o-c1-8烷基-oh的基团。
如本文所用的术语“羟基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-oh的基团，其中在可用化学价允许的情况下，c1-8烷基部分或完全地被一个或多个羟基取代。
如本文所用的术语“羟基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-oh的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-oh)2的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-oh)的基团。
如本文所用的术语“羟基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-oh的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基-oh)2的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基”是指式-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-oh)的基团。
如本文所用的术语“羟基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-oh的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-n(c1-8烷基-oh)2的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷氧基”是指式-o-c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-oh)的基团。
如本文所用的术语“羟基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-nh-c1-8烷基-oh的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基)2-氨基”是指式-n(c1-8烷基-nh-c1-8烷基-oh)2的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-n(c1-8烷基-oh)2的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基-氨基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-nh-c1-8烷基-oh)的基团。
如本文所用的术语“[(羟基-c1-8烷基)2-氨基-c1-8烷基](c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)[c1-8烷基-n(c1-8烷基-oh)2]的基团。
如本文所用的术语“(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基-氨基”是指式-nh-c1-8烷基-n(c1-8烷基,c1-8烷基-oh)的基团。
如本文所用的术语“[(羟基-c1-8烷基)(c1-8烷基)氨基-c1-8烷基](c1-8烷基)氨基”是指式-n(c1-8烷基)[c1-8烷基-n(c1-8烷基)(c1-8烷基-oh)]的基团。
如本文所用的术语“取代基”意指在核心分子原子上的位置变量，该核心分子在指定原子位置处被取代，替代该指定原子上的一个或多个氢，条件是不超过该指定原子的正常化学价，并且该取代产生稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许此类组合。本领域普通技术人员应当注意到，具有如本文所述或所示的似乎未得到满足的化学价的任何碳以及杂原子，被假定具有足够数目的氢原子以满足所述或所示的化学价。在某些情况下，在本文中，可在取代基内描述、显示或列出一个或多个具有双键(例如，“氧代”或“＝o”)作为连接点的取代基，其中所述结构可仅显示单键作为与式(i)核心结构的连接点。本领域普通技术人员应理解，虽然仅显示了单键，但双键也旨于用于那些取代基。
对于本文提供的化学术语的定义，如本文所用的术语“等/等等(andthelike)”意指本领域技术人员可预期的化学结构的变化形式，包括但不限于异构体(包括链、支链或位置结构异构体)、环系的水合(包括饱和或部分不饱和的单环、双环或多环结构)，以及在可用化学价允许的情况下产生稳定化合物的所有其它变化形式。
出于本文的目的，当式(i)化合物或其形式的一个或多个取代基变量涵盖并入式(i)化合物中的官能团时，在所公开的化合物内的任何位置处出现的各官能团均可经独立地选择，并且在适当时，独立和/或任选地被取代。
如本文所用的术语“独立地选择”或“各自选择”是指取代基列表中的可在式(i)结构上出现超过一次的官能变量，每次出现时的取代模式独立于任何其它出现时的模式。此外，在本文所述化合物的任何式或结构上，使用通用取代基变量应理解为，包括通用取代基替代为涵盖在特定属类(generic)内的种类(species)取代基，例如芳基可被替代为苯基或萘基等，并且所得化合物将包括在本文所述化合物的范围内。
当在诸如“……c3-14环烷基、c3-14环烷基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、杂芳基、杂芳基-c1-4烷基、杂环基和杂环基-c1-4烷基”等短语之前使用时，如本文所用的术语“每个实例”或“当存在时，在每个实例中”意在指各自单独或作为取代基存在时的c3-14环烷基、芳基、杂芳基和杂环基环系。
如本文所用的术语“任选被取代”意指，用特定的取代基变量、基团(group)、原子团(radical)或部分(moiety)的可选取代。
化合物形式
如本文所用的术语“形式”意指式(i)化合物，其具有选自由以下项组成的组中的形式：其游离酸、游离碱、前药、盐、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物的形式为其游离酸、游离碱或盐。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物的形式为其盐。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物的形式为其同位素体。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物的形式为其立体异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物的形式为其互变异构体。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物的形式为药学上可接受的形式。
在本文所述的某些方面，式(i)化合物或其形式经分离以供使用。
如本文所用的术语“分离(的)”意指，在根据本文所述或本领域技术人员公知的一种或多种分离或纯化方法(例如，色谱法、再结晶等)，以通过本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术所表征的足够的纯度，从合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合中分离和/或纯化后，式(i)化合物或其形式的物理状态。
如本文所用的术语“受保护(的)”意指，式(i)化合物或其形式中的官能团呈一形式，该形式经修饰，以防止化合物在进行反应时，受保护的位点处发生不期望的副反应。适合的保护基团将为本领域普通技术人员所知，也可参考标准教科书，例如t.w.greene等，protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基团)(1991),wiley,纽约。此类官能团包括羟基、苯酚、氨基和羧酸。羟基或苯酚的适合的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、经取代的苄基、甲基、甲氧基甲醇等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。羧酸的适合的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。在某些实例中，保护基团还可以是聚合物树脂，诸如王氏树脂(wangresin)或2-氯三苯甲基氯树脂。保护基团可根据本领域技术人员公知的，并如本文所述的标准技术，来添加或去除。本领域技术人员还应了解，虽然本文所述化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可施用于受试者，随后在体内经代谢以形成本文所述的具有药理活性的化合物。因此可将此类衍生物描述为“前药”。本文所述化合物的所有前药均包括在本文所述用途的范围内。
如本文所用的术语“前药”意指本发明化合物的一种形式(例如，药物前体)，该形式在体内经转化，产生具有活性的式(i)化合物或其形式的。转化可通过各种机制(例如，通过代谢和/或非代谢的化学过程)，例如通过血液、肝脏和/或其它器官和组织中的水解和/或代谢发生。以下文献提供了关于前药用途的讨论：t.higuchi和w.stella,“pro-drugsasnoveldeliverysystems(作为新递送系统的前药)”，a.c.s.symposiumseries，第14卷；和，bioreversiblecarriersindrugdesign(药物设计中的生物可逆性载体),edwardb.roche编辑，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress(美国药学协会和培格曼出版社),1987。
在一个实例中，当式(i)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可包括通过将酸性基团的氢原子替换成诸如烷基等官能团而形成的酯。在另一实例中，当式(i)化合物或其形式含有羟基官能团时，前药形式可通过将羟基的氢原子替换成诸如烷基、烷基羰基或膦酸酯等另一官能团来制备。在另一实例中，当式(i)化合物或其形式含有胺官能团时，前药形式可通过将一个或多个胺氢原子替换成诸如烷基或经取代羰基的官能团来制备。式(i)化合物或其形式的药学上可接受的前药包括，在适当情况下，经以下基团中的一种或多种取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯，和单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，或烷基取代基。如本文所述，本领域普通技术人员理解，一种或多种此类取代基可用于提供作为前药的式(i)化合物或其形式。
本文所述的一种或多种化合物可与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，并且本文的描述意在涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式两者。
如本文所用的术语“溶剂化物”意指本文所述的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些实例中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。如本文所用，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。适合的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。
如本文所用的术语“水合物”意指溶剂分子为水的溶剂化物。
式(i)化合物可形成盐，其旨于包括在本文的范围内。除非另外指明，否则在本文中对式(i)化合物或其形式的提及应理解为包括对其盐形式的提及。如本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(i)化合物或其形式含有碱性部分(诸如但不限于胺部分)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在如本文所用的术语“盐”内。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文所述化合物的、在哺乳动物中使用安全且有效(即，无毒的、生理上可接受的)，并且具有生物活性的那些盐，但也可使用其它盐。式(i)化合物的盐可例如通过以下方式形成：使式(i)化合物或其形式与一定量，诸如等同量的酸或碱，在介质(诸如盐于其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。
药学上可接受的盐包括存在于本文所述化合物中的酸性或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的方面包括且不限于，乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、谷氨酸盐、碘化物、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖质酸盐(saccharate)、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些方面包括氯化物、二氯化物、三氯化物、溴化物、乙酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。
另外，通常被认为适于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸，由例如以下文献讨论：p.stahl等，camilleg.(编辑)handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse(药用盐手册：性质、选择和应用).(2002)zurich:wiley-vch；s.berge等，journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould,internationalj.ofpharmaceutics(1986)33,201-217；anderson等，thepracticeofmedicinalchemistry(实用药物化学)(1996),学术出版社(academicpress),newyork(纽约)；和，theorangebook(桔皮书)(food&drugadministration(食品药品监督管理局),washington,d.c.(华盛顿)见其网页)。这些公开内容通过引用并入本文。
适合的碱性盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
所有此类酸盐和碱盐均意图包括在如本文所述的药学上可接受的盐的范围内。另外，出于本文的目的，所有此类酸盐和碱盐均被认为等同于相应化合物的游离形式。
式(i)化合物和其形式可进一步以互变异构体形式存在。所有此类互变异构体形式均被涵盖并且意图包括在如本文所述的式(i)化合物或其形式的范围内。
式(i)化合物或其形式可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。本文意在包括式(i)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的化合物可包括一个或多个手性中心，因此可作为外消旋混合物(r/s)或作为基本上纯的对映异构体和非对映异构体存在。所述化合物(当存在一个手性中心时)还可作为基本上纯的(r)或(s)对映异构体存在。在一个方面，本文所述的化合物为(s)异构体，并且可作为基本上仅包含(s)异构体的对映异构体纯的组合物存在。在另一方面，本文所述的化合物为(r)异构体，并且可作为基本上仅包含(r)异构体的对映异构体纯的组合物存在。如本领域技术人员将认识到的，当存在超过一个手性中心时，如iupac命名规则(iupacnomenclaturerecommendations)所定义的，本文所述的化合物还可以(r,r)、(r,s)、(s,r)或(s,s)异构体存在。
如本文所用的术语“基本上纯的”是指基本上由大于或等于90％的量、大于或等于92％的量、大于或等于95％的量、大于或等于98％的量、大于或等于99％的量或等于100％的单一异构体的量的单一异构体组成的化合物。
在本文的一个方面，式(i)化合物或其形式为基本上纯的(s)对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在。
在本文的一个方面，式(i)化合物或其形式为基本上纯的(r)对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在。
如本文所用，“外消旋体”为非“对映异构体纯的”等距形式的任何混合物，包括诸如但不限于以约50/50、约60/40、约70/30或约80/20的比率的混合物。
另外，本文涵盖所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(i)化合物或其形式并入双键或稠环，则顺式形式和反式形式，以及混合物，均涵盖在本文的范围内。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，分离成其单一的非对映异构体。对映异构体可通过使用手性hplc柱或本领域技术人员已知的其它色谱方法来分离。对映异构体还可通过以下方式来分离：与适当的旋光活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(mosher’sacidchloride))反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物；分离非对映异构体；并将各非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，一些式(i)化合物可以是阻转异构体(例如，经取代的联芳)并且被视为本文的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，诸如由于各个取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式均涵盖在本文的范围内，如位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。如上文所述，本文所述化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可以外消旋混合物的形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或同位素体的盐、溶剂化物、酯和前药。
术语“同位素体”是指本文所述的同位素富集的化合物，所述化合物除了以下事实之外，与本文所述的化合物相同：一个或多个原子被替换成原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子。可掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、35cl和36cl，其各自也在本文的范围内。
本文所述的某些同位素富集的化合物(例如，用3h和14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织的分布测定。氚化(即，3h)和碳-14(即，14c)同位素由于其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘(即，2h)的较重同位素取代，可提供因较高代谢稳定性而具有的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)，因此在一些情况下可能是优选的。
式(i)化合物的多晶型结晶和无定形形式，以及式(i)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药进一步意于包括在本文中。
化合物用途
本文涉及式(i)化合物或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的hd的方法或用途，所述方法或用途包括向所述受试者施用有效量的所述化合物或其形式。
本文还涉及使用式(i)化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的hd的方法。
本文进一步涉及式(i)化合物或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的hd的用途。
本文进一步涉及具有对hd的活性的式(i)化合物或其形式的用途。
本文进一步涉及式(i)化合物或其形式在组合疗法中的用途，以提供相加或协同活性，从而能够开发用于治疗或改善hd的组合产品。
除了单一治疗用途之外，本发明的化合物还可与当前标准试剂用于组合疗法中，与一种或多种已知试剂具有相加或协同的活性。
包含本文所述化合物与一种或多种已知药物组合的组合疗法可用于治疗hd，而不管hd是否对已知药物有响应。
本文的多个方面包括，式(i)化合物或其形式在组合疗法中用于治疗或改善有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括施用有效量的式(i)化合物或其形式和有效量的一种或多种试剂。
本文的多个方面包括，式(i)化合物或其形式在组合疗法中用于治疗或改善有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括施用有效量的式(i)化合物或其形式和有效量的一种或多种试剂。
在本文提供的用途或方法的一个方面，在额外的试剂施用于受试者或患者，或与受试者或患者的细胞接触之前、同时或之后，可将与一种或多种额外的试剂组合使用的式(i)化合物或其形式施用于所述受试者或与所述细胞接触。可将式(i)化合物或其形式和额外的试剂，以单一组合物或不同组合物施用于受试者或与细胞接触。在一个具体方面，将式(i)化合物或其形式与基因疗法组合使用以抑制htt表达(使用例如病毒递送载体)，或与另一小分子htt抑制剂的施用组合使用。在另一具体方面，将式(i)化合物或其形式与细胞替代组合使用，其中细胞替代使用分化的非突变htt干细胞。在另一具体方面，将式(i)化合物或其形式与细胞替代组合使用，其中细胞替代使用分化的htt干细胞。
在一个方面，本文提供式(i)化合物或其形式，与支持性标准护理疗法(包括姑息性护理)组合的用途。
本文的一个方面包括，式(i)化合物或其形式在制备试剂盒中的用途，该试剂盒包含式(i)化合物或其形式以及说明书，该说明书关于在组合疗法中，施用有效量的式(i)化合物或其形式和有效量的一种或多种试剂，用于治疗或改善有需要的受试者的hd。
因此，本文涉及式(i)化合物或其形式用于治疗或改善hd的用途。根据本文的用途，已鉴别出可用于选择性治疗或改善hd的化合物，并且已提供了这些化合物用于治疗或改善hd的用途。
本文的用途的一个方面涉及，式(i)化合物或其形式用于治疗或改善有需要的受试者的hd的用途，所述用途包括向所述受试者施用有效量的式(i)化合物或其形式。
本文的用途的一个方面涉及，使用式(i)化合物或其形式治疗或改善有需要的受试者的hd的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的所述化合物。
本文的用途的一个方面涉及，式(i)化合物或其形式在制造用于治疗或改善有需要的受试者的hd的药物中的用途，所述治疗或改善有需要的受试者的hd包括向所述受试者施用有效量的所述药物。
本文的用途的一个方面涉及，式(i)化合物或其形式在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(i)化合物或其形式，以及施用所述化合物用于治疗或改善有需要的受试者的hd的说明书。
在一个方面，对于每个这样的方面，受试者是首次接受治疗(treatmentnaive)。在另一方面，对于每个这样的方面，受试者并非首次接受治疗。
如本文所用的短语“化合物用于治疗或改善hd(亨廷顿氏病)的方法或用途”、“使用化合物治疗或改善hd的方法”或“化合物用于治疗或改善hd的用途”在同范围地指本领域技术人员应已知的化合物的多种潜在用途，包括但不限于：(i)使用化合物治疗或改善hd的方法；(ii)化合物用于治疗或改善hd的用途；(iii)化合物在制备用于治疗或改善hd的药物中的用途；(iv)化合物在制备用于治疗或改善hd的药物组合物中的用途；(iv)化合物在制备用于治疗或改善hd的试剂盒中的用途；等等。
如本文所用的术语“治疗”是指：(i)预防疾病、病症或病状在受试者中发生，该受试者可能易患所述疾病、病症和/或病状，但尚未诊断为患有所述疾病、病症和/或病状；(ii)抑制疾病、病症或病状，即阻止其发展；和/或，(iii)缓解疾病、病症或病状，即引起所述疾病、病症和/或病状的消退。
如本文所用的术语“受试者”是指具有感觉能力和自主运动能力，并且需要氧和有机食物的动物或任何活生物体。非限制性实例包括人、灵长类、马、猪、牛、小鼠、大鼠、犬和猫物种的成员。在一些方面，受试者为哺乳动物或温血脊椎动物。在其它方面，受试者为人。如本文所用的术语“患者”可与“受试者”和“人”互换使用。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”意指式(i)化合物或其形式、组合物或药物的，有效抑制上述疾病，因此在有需要的受试者中产生期望的治疗、改善、抑制或预防作用的量。
经施用以实现有效目标血浆浓度的剂量还可基于受试者或患者的重量来施用。基于重量施用的剂量可在以下范围内：约0.001mg/kg/天至约3500mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约3000mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约2500mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约2000mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约1500mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约250mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天，或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约1500mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约600mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天，或约0.015mg/kg/天至约200mg/kg/天，或约0.02mg/kg/天至约100mg/kg/天，或约0.025mg/kg/天至约100mg/kg/天，或约0.03mg/kg/天至约100mg/kg/天，其中所述量根据受试者的重量，每天经口施用一次(每大约24小时的时段内一次)、两次(每大约12小时的时段内一次)或三次(每大约8小时的时段内一次)。
在某些方面，对于重量在约40至约200kg范围内(该剂量可针对高于或低于该范围的患者或受试者、特别是40kg以下的儿童进行调整)的患者或受试者，有效量以单次剂量、分次剂量或连续剂量，在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天，或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天，或约0.1mg/kg/天至约500mg/kg/天，或约1.0mg/天至约500mg/kg/天的范围内。预期典型的成年受试者具有在约70kg范围内的中值重量。
在另一方面，在基于受试者或患者的重量调整每天剂量的情况下，本文所述的化合物可经配制，用于以约0.02mg/kg/天、0.025mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.05mg/kg/天、0.06mg/kg/天、0.075mg/kg/天、0.08mg/kg/天、0.09mg/kg/天、0.10mg/kg/天、0.20mg/kg/天、0.25mg/kg/天、0.30mg/kg/天、0.50mg/kg/天、0.60mg/kg/天、0.75mg/kg/天、0.80mg/kg/天、0.90mg/kg/天、1.0mg/kg/天、1.10mg/kg/天、1.20mg/kg/天、1.25mg/kg/天、1.50mg/kg/天、1.75mg/kg/天、2.0mg/kg/天、3.0mg/kg/天、5.0mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天、40mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天、150mg/kg/天、200mg/kg/天、250mg/kg/天、300mg/kg/天、400mg/kg/天或500mg/kg/天的量递送。基于受试者或患者的重量调整的每天剂量，可作为单次剂量、分次剂量或连续剂量施用。在一定剂量的化合物以每天给予超过一次的方面，剂量可每天施用两次、三次或更多次。
在本文的范围内，用于制造治疗或改善有需要的受试者的hd的药物，用于制备治疗或改善有需要的受试者的hd的药物试剂盒，或用于治疗或改善有需要的受试者的hd的方法中的式(i)化合物或其形式的“有效量”意在包括以下范围内的量：约0.001mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约600mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天、或约0.015mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.02mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.025mg/kg/天至约100mg/kg/天或约0.03mg/kg/天至约100mg/kg/天，其中所述量根据受试者重量每天施用一次(在大约24小时时段内一次，即，“q.d.”)、两次(在大约12小时时段内一次，即，“b.i.d.”或“q.12h”)、三次(在大约8小时时段内一次，即，“t.i.d.”或“q.8h”)或四次(在大约6小时时段内一次，即，“q.d.s.”、“q.i.d.”或“q.6h”)。
此类量可进一步包括在以下范围内的量：每天施用约0.001mg至约3500mg；每天施用0.001mg至约3000mg；每天施用0.001mg至约2500mg；每天施用0.001mg至约2000mg；每天施用0.001mg至约1500mg；每天施用0.001mg至约1000mg；每天施用0.001mg至约500mg；每天施用0.001mg至约250mg；每天施用1.0mg至约3500mg；每天施用1.0mg至约1500mg；每天施用1.0mg至约1000mg；每天施用10.0mg至约600mg；每天施用0.5mg至约2000mg；或，每天施用约5.0mg至约300mg范围内的量。
例如，有效量可以是治疗受试者，或更具体为人的hd所需的量。用于受试者的有效量将取决于各种因素，包括受试者的体重、身体大小和健康状况。用于给定患者的有效量可通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
对于任何化合物，有效量可最初在细胞培养测定中或在相关动物模型(诸如小鼠、黑猩猩、绒猴或小绢猴动物模型)中进行估计。相关动物模型还可用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后，此类信息可用于确定在人中的有用剂量和施用途径。治疗功效和毒性可通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序，例如ed50(在50％群体中治疗有效的量)和ld50(对50％群体致死的量)来确定。治疗效应和毒性效应之间的剂量比率是治疗指数，并且可表示为比率ld50/ed50。在一些方面，有效量使得能实现较大的治疗指数。在其它方面，所述剂量在循环浓度的范围内，所述循环浓度包括具有很少毒性或无毒性的ed50。剂量可取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径而在该范围内变化。
更具体地，关于式(i)化合物或其形式观察到的浓度-生物效应关系，指示以下范围的目标血浆浓度：大约0.001μg/ml至大约50μg/ml、大约0.01μg/ml至大约20μg/ml、大约0.05μg/ml至大约10μg/ml或大约0.1μg/ml至大约5μg/ml。为了实现此类血浆浓度，对于体重在约10至约100kg之间的患者，本文所述的化合物可以一定剂量，以单次剂量、分次剂量或连续剂量(该剂量可对于在该体重范围内的患者、特别是40kg以下的儿童加以调整)施用，该剂量取决于施用途径而发生变化，例如但不限于0.1ng至10,000mg。
确切剂量将由从业者，根据与受试者相关的因素确定。剂量和施用可经调整，以提供足够水平的活性剂或维持期望的效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的一般健康状况、种族、年龄、重量、性别、饮食、施用的时刻(timeofday)和频率、药物组合、反应敏感性、其它疗法的经历，以及对疗法的耐受性/响应。取决于特定配制物的半衰期和清除率，长效药物组合物可每2天、3天或4天施用一次，每周施用一次或每两周施用一次。
本文所述的化合物和组合物可经由本领域已知的任何药物递送途径施用于受试者。非限制性实例包括口服、眼部、直肠、颊、局部、鼻、舌下、透皮、皮下、肌内、静脉内(推注和输注)、脑内和肺部施用途径。
在一个方面，本文提供用于调节htt(享延顿蛋白质)的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供用于调节htt的量的方法，所述方法包括使人细胞，与调节htt表达的式(i)化合物或其形式接触。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)，与式(i)化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人的体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人的体内，其中hd由htt基因中的cag重复引起，导致htt表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有hd的人。在另一方面，人细胞在患有hd的人中。在一个方面，所述化合物为式(i)化合物的形式。
在一个具体方面，本文提供用于增强对从htt基因转录的突变htt的抑制的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)化合物或其形式接触。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(i)化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内，其中hd由htt基因中的cag重复引起，导致野生型“正常”htt表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有hd的人。在另一方面，人细胞在患有hd的人体内。在一个方面，所述化合物为式(i)化合物的形式。
在另一方面，本文提供用于调节对从htt基因转录的突变htt的抑制的方法，所述方法包括向hd非人动物模型施用式(i)化合物或其形式。在一个具体方面，本文提供用于调节对从htt基因转录的突变htt的抑制的方法，所述方法包括向hd非人动物模型施用式(i)化合物或其形式。在一个具体方面，所述化合物为式(i)化合物的形式。
在另一方面，本文提供用于降低突变htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供用于降低突变htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)化合物接触，所述式(i)化合物抑制从htt基因转录突变htt(享延顿mrna)。在另一具体方面，本文提供用于降低htt的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(i)化合物接触，所述式(i)化合物抑制从htt基因转录的突变htt的表达。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(i)化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有hd的人或在患有hd的人体内，所述hd由htt基因中的cag重复引起，导致htt表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有hd的人。在另一方面，人细胞在患有hd的人体内。在一个方面，所述化合物为式(i)化合物的形式。
在某些方面，用式(i)化合物或其形式(单独或与额外的试剂组合)治疗或改善hd具有治疗效果和/或有益效果。在一个具体方面，用式(i)化合物或其形式(单独或与额外的试剂组合)治疗hd产生以下效果中的一种、两种或更多种：(i)降低或改善hd的严重性；(ii)延迟hd的发作；(iii)抑制hd的进展；(iv)减少受试者的住院治疗；(v)减少受试者的住院时间；(vi)增加受试者的存活；(vii)改善受试者的生活质量；(viii)减少与hd相关的症状的数量；(ix)降低或改善与hd相关的症状的严重性；(x)减少与hd相关的症状的持续时间；(xi)防止与hd相关的症状的复发；(xii)抑制hd症状的发展或发作；和/或，(xiii)抑制与hd相关的症状的进展。
代谢物
在本文的范围内还包括本文所述化合物在体内的代谢产物的用途。此类产物可例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要归因于酶促过程。因此，本文包括通过以下过程所产生的化合物的用途，该过程包括：使本文所述的化合物，与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。
此类产物通常通过以下方式鉴别：制备本文所述化合物的经放射性标记的同位素体(例如，14c或3h)，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、猴或人等哺乳动物施用经放射性标记的化合物，经过足以发生代谢的时间(通常为约30秒至约30小时)，并从尿液、胆汁、血液或其它生物样品中鉴别出代谢转化产物。转化产物容易被分离，因为它们由于同位素富集而被“放射性标记”(其它产物通过使用能结合代谢物中残存的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如，通过ms或nmr分析来确定。一般来说，可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式，进行代谢物的分析。转化产物，只要它们不以其它方式在体内发现，就可用于本文所述化合物的治疗性给药的诊断测定中，即使它们不具有其自身的生物活性。
药物组合物
本文的多个方面包括，式(i)化合物或其形式在用于治疗或改善有需要的受试者的hd的药物组合物中的用途，所述用途包括施用有效量的式(i)化合物或其形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。
本文的一个方面包括，式(i)化合物或其形式的药物组合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒包含式(i)化合物或其形式的药物组合物，以及向有需要的受试者施用治疗或改善hd的所述化合物的说明书。
如本文所用的术语“组合物”意指包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
药物组合物可经配制，以实现约ph3至约ph11范围的生理相容性ph。在一些方面，药物组合物经配制，以实现约ph3至约ph7的ph。在其它方面，药物组合物经配制，以实现约ph5至约ph8的ph。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于施用药剂(诸如本文所述的化合物)的赋形剂。该术语是指可在无过度毒性的情况下施用的任何药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可部分地通过施用的特定组合物，和通过特定施用模式和/或剂型来确定。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等。因此，存在用于本文所述的本发明化合物的众多种适合的药物组合物制剂(参见，例如，remington'spharmaceuticalsciences(雷明顿药学))。
适合的赋形剂可以是载体分子，其包括大型缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性抗体。其它示例性赋形剂包括抗氧化剂，诸如抗坏血酸；螯合剂，诸如edta；碳水化合物，诸如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素，也被称为hpmc)、硬脂酸；液体，诸如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；ph缓冲物质；等等。脂质体也涵盖在药学上可接受的赋形剂的定义内。
本文所述的药物组合物可以适于本文所述预期用途的任何形式配制。用于口服施用的适合制剂包括固体、液体溶液、乳液和悬浮液，而用于肺部施用的适合的可吸入配制物包括液体和粉末。替代性配制物包括糖浆、乳膏、软膏、片剂和冻干固体，其中冻干固体可在施用之前用生理相容溶剂重构。
当意图用于例如口服使用时，可制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、非水溶液、可分散粉末或颗粒(包括微粉化粒子或纳米粒子)、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据药物组合物制造领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。
适用于与片剂结合使用的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(povidone)、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及，润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未经包被，或可通过包括微囊化在内的已知技术包被，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在更长时期内提供持续的作用。例如，诸如时间延迟材料单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独或与蜡一起采用。
用于口服使用的配制物还可呈现为硬明胶胶囊或软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂，例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合；在软明胶胶囊中，活性成分与非水性或油性介质，诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在其它方面，本文所述的药物组合物可配制成悬浮液，所述悬浮液包含与适于制造悬浮液的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的式(i)化合物或其形式。在其它方面，本文所述的药物组合物可配制为可分散粉末和颗粒，其适于通过添加一种或多种赋形剂来制备悬浮液。
适用于结合悬浮液使用的赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶，分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基乙醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)；以及，稠化剂，诸如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
本文所述的药物组合物还可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，诸如山梨糖醇酐单油酸酯；以及，这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类配制物还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
另外，本文所述的药物组合物可呈无菌可注射制剂，诸如无菌可注射水性乳液或油性悬浮液的形式。此类乳液或悬浮液可根据已知技术，使用上文已提到的那些适合的分散剂或润湿剂，和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的，无菌可注射溶液或悬浮液，诸如，1,2-丙二醇中的溶液。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸，诸如油酸，同样可用于制备注射剂。
本文所述的化合物可基本上不溶于水中，且微溶于大多数药学上可接受的质子溶剂和植物油中，但通常可溶于中链脂肪酸(例如，辛酸和癸酸)或甘油三酯中，且可溶于中链脂肪酸的丙二醇酯中。因此，本文中涵盖已通过化学或生物化学部分的取代或添加而修饰的化合物，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化(pegylation)等进行修饰，使所述化合物更适于递送(例如，增加溶解度、生物活性、可口性，减少不良反应等)。
在一些方面，本文所述的化合物经配制，以适于低溶解度化合物的脂基组合物口服施用。脂基配制物通常可增强此类化合物的口服生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可包含有效量的式(i)化合物或其形式，连同选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸诸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)的至少一种药学上可接受的赋形剂，和药学上可接受的表面活性剂，诸如聚山梨糖醇酯20或80(也分别称为
在其它方面，低溶解度化合物的生物利用度可使用粒径优化技术来增强，包括使用本领域技术人员已知的技术制备纳米粒子或纳米悬浮液。存在于此类制剂中的化合物形式包括无定形形式、部分无定形形式、部分结晶形式或结晶形式。
在替代方面，药物组合物可进一步包含一种或多种水性溶解度增强剂，诸如环糊精。环糊精的非限制性实例包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基衍生物、羟乙基衍生物、葡糖基衍生物、麦芽糖基衍生物和麦芽三糖基衍生物，以及羟丙基-β-环糊精(hpbc)。在一些方面，药物组合物进一步包含约0.1％至约20％、约1％至约15％或约2.5％至约10％范围内的hpbc。所采用的溶解度增强剂的量可取决于化合物在组合物中的量。
化合物的制备
式(i)化合物可使用本领域已知的试剂和方法制备，包括国际申请号pct/ep2015/060343(于2015年5月11日提交，且在2015年11月19日以国际公开号wo2015/173181公开)和国际申请号pct/ep2016/060952(于2016年5月17日提交，且在2016年11月24日以国际公开号wo2016/184832公开)中提供的方法，这些申请的全部内容各自通过引用并入本文。
生物实施例
以下体外生物实施例证实本文的化合物对于治疗亨廷顿氏病的有用性。
为了更详细地描述并有助于理解本文，提供以下非限制性生物实施例以更充分地说明本文的范围，并且不应解释为明确地限制其范围。现在已知或稍后开发出来的本文的这些变化形式(其将在本领域技术人员确定的范围内)被认为落在本文的范围内并且如下文所要求保护的。
使用国际申请号pct/us2016/066042中提供的mesoscalediscovery(msd)测定来测试式(i)化合物，该国际申请号pct/us2016/066042于2016年12月11日提交并且要求于2015年12月10日提交的美国临时申请u.s.62/265,652的优先权，于2017年6月15日以国际公开号wo2017/100726公开，该申请的全部内容通过引用并入本文。
使用基于elisa的msd电化学发光测定平台，开发用于实施例1中的内源性亨廷顿蛋白质测定。
实施例1
内源性亨廷顿蛋白质测定
将mesoscalediscovery(msd)96孔或384孔板，在4℃，用在pbs中1μg/ml浓度(每孔30μl)的mw1(扩增的聚谷氨酰胺)或mab2166单克隆抗体(用于捕获)包被过夜。然后将板用300μl洗涤缓冲液(pbs中的0.05％tween-20)洗涤三次，在室温下在旋转振荡下封闭(100μl封闭缓冲液；pbs中的5％bsa)4～5小时，然后用洗涤缓冲液洗涤三次。
将样品(25μl)转移至经抗体包被的msd板中，并且在4℃下孵育过夜。在去除裂解物之后，用洗涤缓冲液将板洗涤三次，并且将25μl#5656s(cellsignaling；兔单克隆)二级抗体(在封闭缓冲液中的0.05％tween-20中稀释至0.25μg/ml)添加至每个孔中，并在室温下振荡孵育1小时。在与二级抗体一起孵育之后，用洗涤缓冲液冲洗孔，此后将25μl山羊抗兔sulfotag二级检测抗体(msd系统的所需方面)(封闭缓冲液中的0.05％tween-20中稀释至0.25μg/ml)添加至每个孔中，并且在室温下振荡孵育1小时。在用洗涤缓冲液冲洗三次之后，将150μl具有表面活性剂的读取缓冲液t(msd)添加至每个空孔中，并且根据制造商为96孔板或384孔板提供的说明书，在si6000成像器(msd)上对板成像。所测试的化合物的得到的ic50值(μm)示于表1中。
在本文所述的测定中测试的代表性化合物具有以下ic50值：
如上文所示，在>3μm与≤33μm之间的ic50值由单个星(*)表示，在>1μm与≤3μm之间的ic50值由两个星(**)表示，在>0.5μm与≤1μm之间的ic50值由三个星(***)表示，在>0.1μm与≤0.5μm之间的ic50值由四个星(****)指示，并且≤0.1μm的ic50值由五个星(*****)指示。
不考虑本文所引用的文献是否被明确且个别地指示为通过引用并入，本文所提到的所有文献均出于任何和所有目的通过引用并入本申请中，并入程度就如同本文充分陈述每一个别参考文献一样。
现已充分描述权利要求书的主题，本领域普通技术人员将理解，可在宽泛的等同物范围内进行权利要求书的主题，且不会影响本文所述主题或方面的范围。所附权利要求书旨于解释为包括所有此类等同物。