骨关节炎疼痛的新疗法的制作方法

发明领域

本发明涉及对骨关节炎患者骨关节炎疼痛的治疗以及减缓其结构性骨关节炎进展。更具体地，本发明涉及用于特定治疗方案的生理活性化合物。具体而言，它涉及一种治疗方案，该方案包括在每个治疗周期每周给予三或四次生理活性化合物。

发明背景

软骨包含软骨细胞(源自间充质细胞的细胞)，这些细胞分散在基质(一种紧实的凝胶状基质)中。软骨基质由这些细胞产生并主要包含ii型胶原纤维(只有纤维软骨另含i型胶原)，蛋白聚糖和弹性蛋白纤维。在关节的其他部位以及胸腔，耳朵，鼻子，喉咙，气管和椎间盘中也有软骨。主要有三种类型的软骨：透明软骨，弹性软骨和纤维软骨，根据它们的组织形态具有明显不同的功能特性。例如，关节软骨是具有粘弹性的、覆盖骨骼关节表面的透明软骨。关节软骨的主要目的是提供光滑的表面以确保关节骨骼几乎无摩擦的运动。

软骨疾病广义地指以软骨退变/解体和结缔组织异常为特征的疾病，受累部位的炎症、疼痛、僵硬和运动受限令病情加剧。这些疾病或许有病理原因，也可能是创伤或损伤的结果。成熟软骨的自我修复能力非常有限，这是主要是因为软骨缺乏血管造成营养供给受限，由此使得软骨细胞几乎没有增殖能力。受损软骨置换，尤其是受损关节软骨置换，或是损伤或是疾病所致，对医护工作人员来说是一大难题，现有手术治疗被认为结果难料，并且只对没有骨关节性改变的年轻患者在一段时间内有效。所以，大多数患者或者不求医，或者被建议尽可能推迟治疗。必需治疗时，标准程序因年龄而异，或者全关节置换或者部分关节置换，软骨切片或软骨细胞移植或骨髓刺激技术(例如微骨折)。微骨折是一种经济的常用方法，包括采用骨髓源干细胞的软骨下骨渗透来刺激软骨沉积。然而，已知该技术不能充分修复软骨缺损，而形成的新软骨主要是纤维软骨，由此形成短寿修复组织。事实上，纤维软骨的生物活性特征不同于透明关节软骨，并且通常缺乏与周围软骨的正确横向整合。因此，新合成的纤维软骨更容易解体(预期时间：5-10年)。

对于骨关节炎(oa)患者来说，以上软骨修复技术都不行。其他非手术治疗主要由理疗、生活方式调整(例如减重)、支持装置、口服药物(例如非甾体消炎药)、药物注射(例如透明质酸和皮质类固醇)和食物补充组成。这些方法都不能阻止oa的疾病进程。如果镇痛治疗也无效了，患者的选择就只有手术，例如膝关节置换或胫骨高位截骨术。胫骨或股骨截骨术(切开骨头以重新平衡关节磨损)可以减轻症状，帮助维持积极的生活方式，并延迟全关节置换的必要。全关节置换可以缓解晚期骨关节炎的症状，但通常需要患者生活方式和/或活动水平的重大改变。

现有药物治疗主要针对疼痛缓解。目前还没有能够修复软骨损伤的可通过商业化渠道获得的治疗(见karsdal,2016)。但是，镇痛效果有限，通常缓解时长有限，或者受到不良事件和副作用的限制(strand2011)。并且，oa临床研究中，镇痛效果的大小受到安慰剂效应的很大影响。已知在oa中存在安慰剂效应(altman2016；bannuru,2015)。

所以，存在着对于更长效地减轻疼痛/改善机能的治疗方法的需求(例如减缓疾病的结构性进展)。事实上，疼痛不但经常与软骨疾病相关联并且是此类疾病临床检测的主要症状。

发明概要

本发明目的之一是提供治疗骨关节炎患者骨关节炎疼痛的方法，包括给予生理活性化合物，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(即按周给药)。优选实施方式之一中，各次给药之间的定期间隔为1周。

本发明还提供用于治疗骨关节炎患者骨关节炎疼痛的生理活性化合物，其中，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(按周给药)。优选实施方式之一中，各次给药之间的定期间隔为1周。

本发明的另一目的是提供减缓骨关节炎患者结构性骨关节炎进展的方法，包括给予生理活性化合物，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(即按周给药)。优选实施方式之一中，各次给药之间的定期间隔为1周。

本发明还提供用于减缓骨关节炎患者的结构性骨关节炎进展的生理活性化合物，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(按周给药)。优选实施方式之一中，各次给药之间的定期间隔为1周。

优选的，给予的生理活性化合物选自盐水、磷酸盐缓冲盐水(pbs)、乳酸钠溶液或盐水与pbs的组合。

定义

-术语“生理活性化合物”在本文中指选自盐水(又称氯化钠、nacl、生理盐水或等渗盐水)，磷酸盐缓冲盐水(pbs)或盐水与pbs之组合物的化合物。pbs是一种水性盐溶液，包含磷酸氢二钠、氯化钠，某些配方中还有氯化钾和/或磷酸二氢钾。它被用作缓冲剂来维持稳定的ph。溶液的渗透压和离子浓度与人体的渗透压和离子浓度匹配(等渗)。本发明可用的pbs溶液的非限定性例子如下所述：1)140mmolnacl，10mmolna2hpo4，2mmolkh2po4，3mmolkcl，ph7.4；或2)7mmna2hpo4，1mmkh2po4和2.7mmkcl，ph7.4。乳酸钠溶液，亦称林格(ringer's)乳酸盐溶液(rl)或哈特曼氏(hartmann's)溶液，是水中氯化钠、乳酸钠、氯化钾和氯化钙的混合物。本发明可用的此类rl溶液的非限定性例子如下所述：130mmol钠、5mmol钾、1.5mmol钙,110mmol氯离子、28mmol乳酸根、ph5.0-7.0。

-术语“约”在“约一周”或“约每周”中包括间隔一周(7天)的给药，还包括间隔一周+/-数日(例如+/-1或2日)。事实上，应当明白，就实际可行性而言，生理活性化合物给药不可能总是按照精确的间隔期来进行，例如前次给药后按日计算精确的一周(7天)。所以，就本发明而言，为了方便患者，一周代表7天，但也可以是前次给药后5、6、8和9天。就本发明而言，术语“一周”与“每周”或“按周”相似，可以互换使用。“周”可以用于描述“天”(例如，某个周一首次注射，一周后的周一注射即下一次注射)或者用于指“日期”(例如，九月一日首次注射，九月八日即下一次注射)。

-术语“治疗周期”或“周期”对应于每周给予生理活性化合物(连续给药)的期间。例如，治疗周期可以由每次间隔一周的三次注射构成。可以重复这样的“治疗周期”。例如，第二个“治疗周期”可以在上一周期末次注射后2、3、4、5或6个月后进行。或者，第二个周期可以在第一周期首次注射后一年或两年后进行。例如，第一个治疗周期由每次间隔一周的三次注射构成，该周期末次注射后六个月可以进行第二个治疗周期，所述第二个治疗周期由每次间隔一周的三次注射构成。

-术语“滑膜液抽吸”指用针和针筒去除关节间隙内液体的过程。这通常在局部麻醉下进行，用于消肿或获取液体供分析以诊断关节疾病和/或问题。

-“骨关节炎”或“oa”用于指最常见的关节炎形式。术语“骨关节炎”包括原发性骨关节炎和继发性骨关节炎(见例如“默克手册(themerckmanual)”第17版，第449页)。骨关节炎会由软骨解体引起。软骨碎片会脱离导致骨间关节内的疼痛和肿胀。随着时间推进，软骨损耗殆尽，骨与骨就会相互摩擦。骨关节炎会发生在各处关节，但通常涉及手、肩和诸如髋、膝、足和脊等承重关节。优选实例之一中，骨关节炎可以是膝骨关节炎或髋骨关节炎。需要说明的是，这一表述包括以下形式的骨关节炎，即按照oarsi分类系统定为第1至第4阶段或第1至第6级的骨关节炎。本领域技术人员对于业内所用的骨关节炎分类有充分的了解，例如所述oarsi评价系统(亦称oochas；例如可见custers等，2007)。

-就本发明而言，疼痛治疗的“效力”根据womac改变来量度。

-“womac总分”或“womac得分”(“womac”即“西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数”)测定疼痛(womac疼痛得分)，机能(womac机能得分)和僵硬(womac僵硬得分)。用于评价骨关节炎相关疼痛和机能紊乱时，它由一个24项的问卷构成，这24项分成三个分量表(关于疼痛的5项，僵硬的2项和生理机能的17项)(见bellamy等，1988；wolfe，1999)。该工具众所周知，广泛用于评价oa严重程度。

-术语“基线”表示治疗前(即进入研究时)。就本发明而言，它指特定对象进入研究时(即生理活性化合物治疗前)的womac总分。

-术语对骨关节炎患者“减缓结构性骨关节炎进展”表示采用mri和/或x射线等成像技术测量的、以诸如但不限于软骨厚度、软骨体积和/或关节间隙宽度测量值作为读数来确定的软骨损失。通常，进展可描述为据mri测定的软骨厚度下降超过每年0.01mm(比例约为-1至-3％，标准化反应平均值为每年-0.3至-0.5；hunter，2009；hunter，2011)，或者据x射线测定的关节间隙变窄0.13mm/年(emrani，2008)。或者可表述为对骨关节炎患者“减缓进一步的软骨损失”。

-就本发明而言，治疗的“效力”，就减缓结构性oa进展而言，可根据mri改变来测定。

-术语“对象”或“患者”既指人类也指非人类动物。术语非人类动物包括诸如啮齿类(如小鼠)、兔、猫、狗、马、牛、羊或灵长类等动物。

-对生理活性化合物治疗的“反应”或“敏感性”应理解为首次注射后至少6个月(一年更好)时根据womac总分下降或womac总分改变测定的“反应”或“敏感性”。

发明详述

本发明提供用生理活性化合物治疗骨关节炎疼痛的给药方案。优选地，所述生理活性化合物选自：盐水、磷酸盐缓冲盐水、乳酸钠溶液/林格乳酸盐溶液或盐水与pbs的组合。优选地，采用盐水时，是浓度为或约为0.9％w/v的盐水。就本发明而言，发明人出人意料的证明：生理活性化合物在按照本文所述方法和用途给药时，对骨关节炎疼痛和减缓结构性骨关节炎进展具有最佳的症状缓解效果。出人意料的发现是：本发明的给药方案(即每个治疗周期三周每周一次)持久地减轻疼痛并减缓结构性骨关节炎进展(换言之即减缓进一步的软骨损失)，首次注射后的至少12个月都看到这两种效果。这一发现出人意料，因为所述组合物的半衰期相当短且组合物中没有活性成分。

实施方式之一中，本发明提供治疗骨关节炎患者的骨关节炎疼痛的方法，包括给予生理活性化合物，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(即每周或按周)。

本发明另一个方面的内容中，提供治疗骨关节炎患者骨关节炎疼痛的生理活性化合物，其中，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(即每周或按周)。

本发明的另一方面内容是提供减缓骨关节炎患者的结构性骨关节炎进展(或换言之减缓进一步软骨损失)的方法，包括给予生理活性化合物，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(即按周给药)。优选实施方式之一中，各次给药之间的定期间隔为1周。

在另一方面内容中，本发明提供用于减缓骨关节炎患者的结构性骨关节炎进展(或换言之减缓进一步软骨损失)的生理活性化合物，所述生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药，所述给药间隔约1周、以一周为佳(按周给药)。优选实施方式之一中，各次给药之间的定期间隔为1周。

就本发明整体而言任何采用生理活性化合物的治疗(或任何治疗方法)或生理活性化合物的用途还可以包括滑膜液抽吸。优选地，所述抽吸在生理活性化合物注射之前进行，或与生理活性化合物共同进行。

就本发明整体而言，生理活性化合物给药，或者单独或者与滑膜液抽吸联合，按规定的间隔进行，但允许+/-数日(以不超过两天为佳)的略微出入。例如，当给药间隔约一周时，如果治疗周期的首次给药在周三，则第二次给药可以是首次给药一周后的周三(定期间隔)或是前后数日(例如周一或周四)。类似地，举例来说，如果首次给药是九月一日，第二次给药可以是九月八日，即首次给药后一周(定期间隔)或是前后数日(例如九月七日或九月九日)。于是，这样的灵活度使得给药方案不那么严苛，对患者来说更方便。优选按定期间隔给药，例如以一周为间期。优选实施方式之一中，给药间隔为一周(即按周注射)。

就本发明整体而言，生理活性化合物按照每个治疗周期至少3次来给药。举例来说，可以每个治疗周期至少4次给药。优选地，每个治疗周期三次或者四次给药。

优选实施方式之一中，生理活性化合物可以每个治疗周期按照一周或大约一周的定期间隔给药3次，(即，每个治疗周期按照一周定期间隔或按每周一次给药3次)。

优选实施方式之一中，生理活性化合物单用或与滑膜液抽吸联合，每个治疗周期至少连续给药三次或至少连续给药四次。更为优选的实施方式之一中，生理活性化合物单用或与滑膜液抽吸联合，每个治疗周期连续给药三次或者连续给药四次。更更优选的实施方式之一中，连续给药三次。

就本发明整体而言，所述治疗可包括每年数个治疗周期，例如每年1、2或3个治疗周期。优选实施方式之一中，所述治疗包括每年2个周期。或者，所述治疗包括每年1个周期，首个治疗周期开始起1年或2年后重复实施治疗周期。例如，假设治疗包括1个周期，该治疗可由各次间隔1周的3次注射组成。又例如，假设治疗包括2个周期，首个治疗周期由各次间隔1周的3次注射组成，此后可以有第二治疗周期，所述第二治疗周期可以是首个治疗周期末次注射后数月，由各次间隔2周的3次注射组成。

本发明中的生理活性化合物优选地选自：盐水、磷酸盐缓冲盐水(pbs)、乳酸钠溶液或是盐水与pbs的组合。优选地，采用盐水作为生理活性化合物时，或者单用或者与pbs联用，采用0.9％w/v或约为0.9％w/v的盐水。采用pbs作为生理活性化合物时，单用或者与盐水联用，举例来说，pbs溶液可由以下成分制成：1)140mmolnacl、10mmolna2hpo4、2mmolkh2po4、3mmolkcl；ph7.4；或是2)7mmna2hpo4、1mmkh2po4和2.7mmkcl，ph7.4。采用乳酸钠溶液作为生理活性化合物时，溶液可由以下成分于水中制成：130mmol钠、5mmol钾、1.5mmol钙、110mmol氯离子、28mmol乳酸根，ph5.0-7.0。所述生理活性化合物减轻骨关节炎疼痛并减缓结构性疾病进程。

更为优选的实施方式之一中，治疗包括按照每单次关节内给药量为或约为1至10ml(例如1至10ml生理活性化合物，所述生理活性化合物在pbs中包含0.9％w/v盐水)的生理活性化合物给药。优选实施方式之一中，治疗包括按照每单次关节内给药的量为或约为1至5ml(例如1、2、3、4或5ml)的生理活性化合物给药。优选量包括1至3ml，例如每单次关节内给药1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5ml的生理活性化合物。应当明白，对于人类或非人类动物患者的生理活性化合物给药量是不同的。举例来说，对狗而言，剂量以人用的5-折为佳。例如，如果人的用量范围是每单次关节内给药1至10ml，则狗的用量范围可以是每单次关节内给药0.2至2ml。人类患者的剂量周期是每次关节内注射2ml生理活性组合物(例如pbs中含0.9％w/v盐水)，3次连续的按周给药(一个治疗周期)。生理活性化合物无需进一步配制成药物组合物，即无需与药学上可接收的运载体、赋形剂等一同给药。对胃肠外给药或关节内给药来说，可将生理活性化合物配制成注射用单位剂型。该剂型必需是无菌的且与给药部位的生理条件相容(例如膝关节、滑液)。

优选实施方式之一中，治疗包括生理活性化合物关节内给药，单用或与滑膜液抽吸联合。生理活性化合物可以通过直接注射到关节滑液中或直接注射到缺陷内来施用。优选地，生理活性化合物的给药方式选自：滑膜内给药和关节内给药。关节内给药到关节内，所述关节选自髋、膝、肘、腕、踝、脊、足、手指、脚趾、手、肩、肋、肩胛、大腿、小腿，脚跟的关节以及脊柱骨点。另一优选实施方式中，关节内给药到髋关节或膝关节内。

附图说明

图1：研究设计，含注射方案和评价日程。

图2：a)组合物注射(箭头)对womac总分的影响，直至第165周。b)下分图：组合物注射(箭头)对靶标膝全股胫关节内总软骨厚度的影响。

实施例

材料

所用生理活性化合物由pbs中的0.9％w/v盐水组成，其中的pbs含7mmna2hpo4、1mmkh2po4和2.7mmkcl。用量为2ml。全部治疗组都采用1玻璃安瓿瓶的无菌注射组合物溶液(每瓶2ml)。每位患者都全量给药。

方法

给药方案

患者接受4个周期、以6个月为间隔的连续三周的治疗(各个周期由三个每周一次生理活性化合物关节内注射构成(见图1)。

纳入/排除标准

研究包括两性成人对象，所述对象按照美国风湿病学会(acr)临床和射线检测标准患有原发性股胫oa，且kellgren-lawrence级数为2或3级。对象必需在前一个月的大多数日子靶标膝疼痛且/或必需扑热息痛(对乙酰氨基酚)、全身性非甾体类消炎药(nsaid)(包括cox抑制剂(coxib))或曲马多的膝痛对症治疗，并且必须同时具备以下两项条件：1)靶标膝至少6个月缘于oa的疼痛史，和2)至少5个半衰期的镇痛用药(对乙酰氨基酚、局部或口服全身性nsaid、coxib，阿片类药物和/或曲马多)清除后筛选时和基线处靶标膝按照西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数(womac)疼痛指数问题1(“平地行走时[过去48小时靶标膝]有多痛？”)的疼痛得分为4至9分。有生育能力的妇女在整个研究中必须避孕，失败率低于每年1％。

主要排除标准包括：靶标膝股胫轴错位>5度，靶标膝炎症临床表征(发红)，筛选前6个月内任一侧膝部接受过皮质类固醇或透明质酸关节内给药，未来2年内有膝部手术计划(靶标膝或者对侧膝)，被认为与加入研究不相容的伴随情况或治疗，mri扫描禁忌(包括无法放入扫描仪或膝上线圈)，怀孕或哺乳，过去30天内参加了其他临床研究，依法无行为能力或有限行为能力。

筛选期

筛选期包括4至42天的一段时间，在此期间确定对象是否适合该项研究，自签署icf(询访1a)之时起。安排距询访5个半衰期内服用过镇痛药的对象在清除全部镇痛剂用药后重回全筛选过程(询访1b)。签署icf时没有用药镇痛剂的对象可以在1次询访中完成询访1a和1b。筛选包括完成西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数(womac)疼痛指数问题1和靶标膝及对侧膝按照11-分疼痛计数量表(nrs)度量的疼痛级。预定镇痛剂清洗期(相当于至少5个镇痛剂给药半衰期)后靶标膝womac问题1得分为4至9分的对象继续进入其他筛选过程。

纳入的患者

包括总数n＝107名患者。第156周时仍有n＝83名患者接受检测试验。

终点评价

终点之一是3年的womac总分以及womac疼痛、机能和僵硬指数得分相比基线的改变。问卷涉及不同活动或不同姿势的痛感程度(5个问题)，关节僵硬的程度和时间(2个问题)以及日常活动困难程度(17个问题)。指示最严重oa症状的最高可得总分是240分。解释方便和清楚起见，全部得分相对于一个0至100分的量表进行标准化。具有临床意义的womac得分最小差异认为是可得最高分的约10％。

在第0、12、26、38、52、64、78、90和104周填写womac和其他问卷。根据核磁共振成像(mri)测定靶标膝全股胫关节内软骨厚度的结构性改变。

结果

首次注射后即可见womac总分下降，表明对患者有临床益处，即疼痛减轻。重复注射后，womac得分相比基线持续下降，末次注射后多达18个月仍然持续下降。

还测定了软骨总厚度，注射期间(至第78周)，软骨损失减少。注射周期后的随访中，不同时间点的mri读数可见较多进行性软骨损失。

结论

本项研究结果显示了对症益处以及所述组合物关节内注射期间的结构性进展减缓。据womac总分显示的对症益处持续可达第156周，即末次注射后18个月以上。

参考文献

[1]altman等，2016,关节炎和风湿病研讨会(seminarsinarthritisandrheumatism)，46:151-159

[2]bannuru等，2015，anninternmed163:365-372

[3]karsdal等，2016，osteoarthritiscartilage.2016年12月；24(12):2013-2021

[4]hunter等，2011，osteoarthritiscartilage19:589-605

[5]hunter等，2009，currentopinioninrheumatology21:110–117

[6]emrani等，2008，osteoarthritiscartilage16:873-882

[7]strand等，2011，osteoarthritiscartilage19:493-499