用于对颗粒进行包衣的方法与流程

本发明涉及一种用于对颗粒进行包衣的方法，其特征在于，通常在包衣期间添加粉末状辅料。通常，该包衣方法包括流化床包衣。该方法尤其适用于用可调节药物释放的包衣材料对微粒或颗粒进行包衣。
背景技术：
：微粒在药物制剂中是一种众所周知的活性药物成分释放系统。可对包含一种或多种活性药物成分的微粒进行包衣，以改变微粒的特性。例如，可将颗粒进行功能包衣(肠溶包衣或抗胃液包衣)，这种功能包衣能抵抗在胃内分解，但是会在肠内分解，以释放出活性药物。该包衣还可构造为缓释型的，以在一段时间内释放出药物。现在的一些药物以液体制剂的形式给药，该液体制剂包含分散在液体介质中的包衣微粒。这些液体制剂比片剂或胶囊更易于患者吞咽，因此在儿童和老年人群中特别有用。这种包衣可以配置为提供调节药物释放的功能包衣。可通过各种方式对颗粒进行包衣，其中流化床包衣(fluidisedbedcoating-fbc)是一种常用方法。已知fbc可以用于制备包衣微粒，例如具有功能包衣的微粒，其适用于上述液体制剂。fbc可通过顶部喷射、底部喷射(乌斯特，即wurster)或切向喷射(转子工艺)进行。上述每种方法都有自己的技术特征：设备/选件、包衣工艺和工艺模式。与顶部喷射或转子工艺相比，乌斯特fbc结合使用分区(塔/柱)和配气板，以将颗粒流组织在喷嘴附近。在乌斯特fbc中，包衣液的液滴在喷射后仅经过很短的距离便可沉积到被包衣颗粒上。这样，包衣材料包覆得更均匀。底部喷射(乌斯特)fbc因其包衣均匀性好且包衣效率高而成为制药行业最常用的包衣工艺。在乌斯特fbc中，处理塔包含待包衣颗粒床，并且通过引起循环颗粒流的气流对该颗粒床进行流化。喷嘴位于流化床的底部，循环气流迫使颗粒穿过乌斯特柱向上通过喷嘴。喷嘴在与颗粒流向相同的方向喷射包衣处方的雾化液滴。包衣处方包含涂料成分和有机溶剂或水性涂料载体。随着包衣处方的液滴沉积在通过的颗粒表面上，这些颗粒向上移动进入膨胀区。气流速度在膨胀区降低，使得颗粒循环回到流化床，到达乌斯特柱的“降流”区域。膨胀区还使粒子间距进一步临时增大，以最大程度地减少颗粒的聚集。随着颗粒进入并通过膨胀区，有机溶剂或水性包衣载体蒸发，使非挥发性包衣材料成分留在颗粒表面上，作为形成的包衣膜的一部分。即将干燥的颗粒流过“降流”区域，并被气流吸入乌斯特柱，以再次通过喷嘴。包衣过程中工艺参数通常设置到以实现最佳的载体去除效果和薄膜特性为目的。这种批量处理继续进行，直到将颗粒均匀地包覆到所需的包衣比例、膜层厚度或质量增加量为止。如上所述，fbc包衣可被用于制备包含活性药物成分的微粒，并作为易于吞咽的液体制剂的一部分给药。us7,906,145说明了一种含有缓释包衣微粒的即用型悬浮液。用于产生缓释微粒的包衣制剂基于乙基纤维素(用于控制药物释放的水不溶性聚合物)，并添加有成孔剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，这是一种用于在包衣中形成孔的水溶性聚合物)。在包衣处方中使用有机溶剂通过fbc将包衣材料包覆到颗粒上。wo2011/107855a2也说明了一种含有缓释包衣微粒的即用型悬浮液。该技术由复杂的包衣系统组成，该系统由形成在微粒核心上至少四层包衣膜组成：1)密封包衣；2)药物层；3)控释聚合物层；4)保护包衣层。在包衣处方中使用有机溶剂通过fbc将包衣材料包覆到颗粒上。us2005/0265955a1说明了一种适合于制备缓释口服制剂的缓释药物颗粒。该颗粒包含药物-离子交换树脂复合物以及使用聚合物包衣材料的可透水扩散隔膜。在包衣处方中以水为溶剂通过fbc将包衣材料包覆到颗粒上。wo2017/012935也说明了一种用于液体药物的多层微粒包衣系统，该系统具有改良的药物释放特征，例如抗胃液性或缓释性。该包衣系统包括至少五层：1)隔离层；2)药物层；3)中间层；4)控释层；5)最外层。最外层包含亲水和疏水组分，并且能够使微粒在水性介质中保持稳定一天至一个月。在包衣处方中以水为溶剂或使用有机溶剂通过fbc将包衣材料包覆到颗粒上。通过fbc对小颗粒(直径小于1000微米的微粒)进行包衣的一个缺点是，随着包衣液体的干燥，颗粒会变得发粘。这种粘性会导致颗粒粘在一起形成团块。当涂料成分的粘结强度大于作用在喷射的颗粒上的分离力时，就会发生团聚。颗粒的大小很重要，因为包衣颗粒越小，团聚程度越高。这是因为颗粒的数量密度增大，由此提高了在颗粒之间形成液体桥梁的可能性。高粘度包衣处方可能是颗粒团聚的主要原因。此外，对于乌斯特包衣工艺，由于喷嘴产生文丘里效应，导致颗粒被集中吸入至流化床底部的喷嘴区，因此易于此附近发生团聚。更重要的是，在对微粒进行包衣时，微粒可能会堵在乌斯特柱外部的“降流”区域中，在该区域中，即将干燥的微粒已准备好被气流吸入乌斯特柱中并再次喷射。这是由于包衣材料的粘性和小颗粒之间很强的颗粒间作用力降低了颗粒的流动性导致的。在“降流”区域处堵住或不流动的颗粒会降低干燥气体流量，从而导致进一步的颗粒团聚和/或颗粒之间的包衣分布不均。图1示出了乌斯特流化床中的不同区域。出于多种原因，不希望包衣颗粒发生团聚。团聚的颗粒大于单个颗粒，并且可能导致更宽的粒径分布和不同的溶出特性，从而影响药物的生物利用度。较大的团聚颗粒可能堵塞向处理塔中喷射包衣制剂的喷嘴。对于包含用于液体制剂的药物的包衣颗粒，较大的团聚颗粒在使用时可能使液体制剂具有令人不快的“砂砺”质地。此外，较大的团聚颗粒可能先于较小的单个颗粒从悬浮液中沉降出来，并且可能在液体被咽下之后残留在饮用容器中，使得颗粒内的药物剂量难以控制。当颗粒粘附在fbc的乌斯特柱外部的“降流”区域中时，包衣液滴无法充分包覆这些颗粒，因此无法提供有效的包衣功能。因此，需要最大限度地减少在fbc期间发生的颗粒团聚，并防止颗粒在fbc的“降流”区域中粘附。最大限度地减少团聚的现有技术方法包括控制fbc的工艺参数、以及向包衣制剂中添加其它组分。例如，改变在包衣制剂中使用的增塑剂可使得包衣制剂的粘性较低，从而减少团聚。还可在包衣制剂中加入助流剂，以减少颗粒间的摩擦并增强颗粒混合物的流动，从而减少团聚。us2010/0034968说明了一种使用流化床转子处理器对颗粒进行包衣的方法。在该方法中，将不含助流剂的未稀释聚合物溶液/分散液喷射到含药物的颗粒核心上。在喷射聚合物溶液/分散液的同时连续地向转子室引入粉末助流剂，以防止团聚。该方法可应用于直径为50-10000微米的颗粒，并且使用大量助流剂(聚合物重量的10-100％)。当颗粒依次通过液体聚合物喷射区和粉末助流剂喷射区时，助流剂和聚合物在所形成的膜中均匀混合，这与在聚合物喷涂液中添加助流剂的结果类似。us20150352568a1说明了一种改良的fbc乌斯特装置，该装置具有连接至干粉源的喷枪组件，目的是防止因喷涂液中存在粉末成分(例如辅料、活性药物或聚合物)而导致喷嘴堵塞或结块)。us2008/000419a1试图通过修改包衣室和底部穿孔板的设计来改善在包衣期间在“降流”区域中的颗粒流动性。但是，仍然需要进一步改进使用乌斯特fbc的包衣方法并进一步减少团聚。技术实现要素：发明人意外地发现，对于包覆尺寸范围为10-1000微米、优选为10-500微米、更优选为10-250微米的小颗粒(微粒)，可通过在包衣过程中向处理塔的喷射区或干燥区中(例如在膨胀区或“降流”区中)添加少量粉末状辅料(如助流剂)来改善在乌斯特流化床包衣机中对颗粒进行包衣的常规方法。本发明的改良方法尤其改善了处理塔的“降流”区域中的颗粒流动性，这导致包衣微粒的团聚减少，并且包覆到颗粒上的包衣的分布更均匀。本发明的方法便于改进常规乌斯特fbc包衣方法在包含活性药物成分的微粒上进行功能性包衣，这是因为本方法不需要改变先前选择好的达到制剂预期特性的包衣处方。相应地，在第一方面中，本发明提供了一种在包括处理室的包衣机中对微粒进行包衣的方法，其中所述微粒包含活性药物成分，所述方法包括：(i)向处理室添加微粒；(ii)通过第一入口向处理室添加包衣处方；和(iii)通过第二入口向处理室添加粉末状辅料。第(i)步、第(ii)步和第(iii)步可按任何顺序进行，或者可分别与任何其它步骤同时进行。第(i)步、第(ii)步和第(iii)步可独立地连续或间歇地进行。在一个实施例中，第(i)步在第(ii)步和第(iii)步之前进行。第(ii)步和第(iii)步可按任何顺序进行或同时进行，优选同时进行。例如，第(ii)步可连续进行，而第(iii)步可连续或间歇地进行，或者通过单次添加进行。在本发明的方法的一个实施例中，所述包衣机是底部喷射(乌斯特)流化床包衣机。换句话说，所述方法是底部喷射流化床包衣方法。通常向处理室(在此情况下是处理塔)添加微粒，并通过处理塔中的循环气流对微粒进行流化。通过位于处理塔底部的喷嘴向处理塔添加包衣处方，并且依次或同时(优选同时)通过第二入口添加粉末状辅料。第二入口可与第一入口充分地分开(例如，第二入口可以是用于向处理塔的干燥区(例如膨胀区或“降流”区)引入微粒的入口)。或者，第二入口可与第一入口相邻，例如可使用具有独立出口的单个喷嘴。虽然包衣处方的添加在该过程中通常是连续的，但是粉末状辅料的添加可以是连续或间断的，或者通过单个批次添加。在该过程中，可选择性地连续、间断或单批地添加更多的微粒。因此，在第二方面中，本发明提供了一种在包括处理塔和喷嘴的乌斯特(底部喷射)流化床包衣机中对微粒进行包衣的方法，其中所述微粒包含活性药物成分，所述方法包括：(i)向处理塔添加微粒，以在处理塔中产生流化微粒流；(ii)通过喷嘴向处理塔添加包衣处方以对微粒进行包衣；和(iii)通过第二入口向处理塔添加粉末状辅料。在此第二方面中，第(i)步在第(ii)步之前执行。第(iii)步可在第(ii)步之前、期间或之后执行。优选第(iii)步至少部分地与第(ii)步重合。本发明人还意外地发现，本发明的第(iii)步有助于控制药物从覆有控释(缓释、延释或慢释)聚合物薄膜的颗粒中的释放。这是由于在本发明的第(iii)步中添加的粉末助流剂具有疏水性。对于覆有控释(缓释、延释或慢释)聚合物的颗粒，该聚合物会在包含活性药物成分(api)的核心周围形成一层膜。该膜通常在水性介质(例如胃肠液)中不溶解但可渗透。药物从包衣颗粒中的释放可通过药物在连续聚合物相、增塑剂通道和水相孔中的扩散来控制。众所周知，向包衣材料添加疏水成分会减缓药物释放速率。但是，令人惊讶的是，在本发明的第(iii)步中添加粉末状助流剂并不遵循通常观察到的在向第(ii)步中的包衣处方中添加助流剂时当包衣膜中的疏水成分的浓度提高而出现的药物释放速率降低的响应关系。与在包衣处方中添加助流剂的常规方法相比，以这种方式添加助流剂在降低药物释放速率方面至少有2-5倍的效率提高。本发明人认为，这种效果与粉末状助流剂在所得包衣中的间断性位置分布模式有关，尤其是在，但不限于在，以间歇方式添加粉末状助流剂时。由于在包衣膜中存在数层高浓度的助流剂中间层，因此api从核心的扩散路径被这些高疏水性层阻断，并且导致药物释放速率减慢到了意外的水平。这有利于提高包衣对药物释放速率的控制，进而降低所需的包衣厚度水平以达到所需药物释放速率以及维持有效血浆药物浓度的时间(例如8、12或24小时)。这种效果适用于直径范围为10-10000微米的颗粒，并且不仅限于微粒。因此，在第三方面中，本发明提供了一种在包括处理塔和喷嘴的乌斯特(底部喷射)流化床包衣机中使用控释药物包衣材料对微粒进行包衣的方法，其中所述颗粒包含活性药物成分，所述方法包括：(i)向处理塔添加颗粒，以在处理塔中产生流化颗粒流；(ii)通过喷嘴向处理塔添加控释药物包衣处方，以使用控释药物包衣材料对颗粒进行包衣；和(iii)通过第二入口向处理塔添加粉末状辅料。在此第三方面中，第(i)步在第(ii)步之前执行。第(iii)步可在第(ii)步之前、期间或之后执行。优选第(iii)步至少部分地与第(ii)步重合。在此第三方面中，优选至少80％w/w的待包衣颗粒在10-10000微米的粒度范围以内(优选使用筛分分析法测量)。在上述每个方面中，所述辅料粉末包含药物制剂上可接受的助流剂或由药物制剂上可接受的助流剂组成，例如滑石粉、高岭土、膨润土、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸铝、硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硅酸镁、硅酸钙、硅酸铝镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、氧化铝、氧化镁、二氧化钛、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、以及它们的组合。在一个实施例中，所述粉末状辅料包含硬脂酸镁或由硬脂酸镁组成。在另一个实施例中，所述粉末状辅料包含二氧化硅或由二氧化硅组成。在另一个实施例中，所述粉末状辅料包含硬脂酸镁和二氧化硅的组合物或由该组合物组成。所述粉末状辅料优选以干粉形式添加。在某些情况下，所述干粉的水分含量小于6重量％、或小于3重量％、或小于1重量％。干燥也可理解为是指触感干燥的粉末。例如，若所述辅料是吸湿性材料，则所述粉末可以是干燥的，并同时含有吸收或吸附的水。所述粉末状辅料的中值粒度优选在大于0.1至200微米、0.1-100微米、或1-50微米范围内、或者大约为10微米，该中值粒度通常是使用激光衍射粒度分析法测量的，并表示为中值直径(d50)。为了避免疑惑，在粉末状辅料的背景下使用的术语“粒度”指等效球体直径(esd)，即，具有与给定颗粒相同的体积的球体的直径。术语“中值粒度”或“d50”指基于体积的中值粒径，即，50％体积的颗粒群体的直径小于该值。在一个实施例中，所述包衣处方包含聚合物，并且，以包衣处方中干聚合物的重量为基础，粉末状辅料的添加量为0.1-50％、0.5-20％或0.5-10％w/w。在一个实施例中，第(ii)步中的包衣处方添加至处理塔的第一区域，例如与流化床包衣机的喷嘴相邻的区域，而第(iii)步中的粉末状辅料添加至处理塔的第二区域，并且第一区域与第二区域是彼此相邻或彼此显著分离的。通常，可通过本发明制备的包衣颗粒或微粒是药物制剂上可接受的。因此，优选该工艺中的成分也是药物制剂上可接受的。通常，可使用激光衍射粒度分析法测量粒度。该技术利用了由光与颗粒的相互作用引起的激光衍射。对于单个球形颗粒，根据颗粒的尺寸，衍射图样显现出典型的环状结构。不止一个颗粒上的同时衍射导致具有不同密度和角度的散射光图案，从而反映出粒度分布。使用此技术测量的粒径通常表示为“中值粒度”或“d50”，该术语指基于体积的中值粒径，即，50％体积的颗粒群体的直径小于该值。但是，若颗粒粘在一起，则激光衍射会测量团聚物的尺寸，而不是基本颗粒的尺寸。因此，仅用粒度参数(例如d50)可能无法适当地表示包含团聚颗粒的颗粒群体，因为仅用该参数可能无法反映颗粒的团聚程度。在本发明中，利用一系列分析筛使用筛分分析法来测量颗粒或微粒以及包衣颗粒或微粒的粒度。在此方法中，使颗粒通过安装在分析筛振动器(as200，gmbh)上的一系列分析测试筛。筛的孔径为2000、1400、1000、710、500、355、250、180、125、90和50微米。使筛振动10分钟。收集残留在每个筛的颗粒并称重，以给出每个粒径范围(例如>2000、2000-1400、1400-1000微米等)内的总颗粒质量百分比。在本发明的第一方面和第二方面中，优选至少80％w/w的待包衣微粒在10-1000微米、10-350微米或10-200微米粒度范围以内，该粒度范围优选是使用筛分分析法测量的。在本发明的第四方面中，本发明提供了一种可通过本发明的微粒包衣过程获得的包衣微粒。在一个实施例中，至少80％w/w的包衣颗粒在20-1200微米、20-400微米或20-250微米粒度范围以内，该粒度范围优选是使用筛分分析法测量的。在本发明的第五方面中，本发明提供了一种可通过本发明的微粒包衣过程获得的包衣微粒，该包衣微粒可用于活性药物成分给药方法或用于治疗或预防疾病或病症的方法。本发明还提供了一种可通过该微粒包衣过程获得的用于治疗的包衣微粒。在本发明的第六方面中，本发明提供了一种可通过本发明的包衣过程的使用控释药物包衣材料对微粒进行包衣获得的控释包衣药物颗粒，该控释包衣药物颗粒可用于活性药物成分给药方法或用于治疗或预防疾病或病症的方法。本发明还提供了一种通过包衣的过程使用控释药物包衣材料对颗粒进行包衣获得的用于治疗的控释包衣药物颗粒。本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含可通过本发明的微粒包衣过程获得的包衣微粒和药物制剂上可接受的辅料。优选该药物组合物是悬浮液。该药物组合物也可以是用于在向患者给药之前与液体混合的粉末形式，即，用于重构为液体的粉末。此外，该药物组合物也可以是多单元丸剂系统(mups)片剂、胶囊或可分散/口服分散片的形式。附图说明通过结合附图阅读下文中对本发明的特定实施例的说明，本发明的其它方面和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。图1示出了乌斯特流化床中的不同区域；图2的图表示出了药物从载有50％琥珀酸美托洛尔的1000颗粒中的释放，该颗粒是使用nm按不同的包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助流剂，在包衣过程中分别添加和不添加硬脂酸镁作为干粉。硬脂酸镁缩写为mgst；图3的图表示出了药物从载有400％琥珀酸美托洛尔的100颗粒中的释放，该颗粒是使用nm按不同的包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助流剂。硬脂酸镁缩写为mgst；并且图4的图表示出了药物从载有320％琥珀酸美托洛尔的90颗粒中的释放，该颗粒是使用nm按不同的包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助流剂。硬脂酸镁缩写为mgst；图5的图表示出了药物从载有50％格列齐特的100颗粒中的释放，该颗粒是使用nm按25％包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助留剂，在包衣过程中分别添加和不添加硬脂酸镁作为干粉。硬脂酸镁缩写为mgst。具体实施方式在典型的fbc中，将待包衣的颗粒通过加料口或装料口添加到处理塔中，该加料口或装料口通常是通过压差和气流(例如空气)的组合以气动方式而致使颗粒移动。如本领域中已知的，根据所使用的设备，可通过其它方式将待包衣的颗粒添加到处理塔中。然后使颗粒流化，并通过第一入口(例如喷嘴或一组喷嘴)将包衣处方添加到处理塔中。该包衣处方包含待包覆在流化颗粒上的材料，通常是聚合物。该包衣处方可包含其它组分，例如增塑剂、助流剂、乳化剂、有机或无机盐、以及液体(例如水或有机溶剂)。乌斯特fbc设备通常在颗粒流化床底部设有一个或多个喷嘴，利用循环空气流迫使颗粒向上通过乌斯特塔内的喷嘴流出。喷嘴将包衣处方的雾化液滴与颗粒流一起连续喷射。随着包衣处方的液滴沉积在颗粒的表面上，通过的颗粒向上移动到膨胀区中，并循环回到乌斯特柱外的流化床“降流”区。包衣处方通过乌斯特柱喷射到处理塔中，直到将颗粒包覆至所需水平。这也称为乌斯特包衣工艺。本领域技术人员能根据包衣颗粒的所需特性和他们的常识知道何时达到所需水平。如有必要，可取样和/或准备测试批次，以帮助确定所需包衣水平。当达到所需水平时，不再向处理塔添加包衣处方，并移除包衣颗粒。可通过相对于未包衣颗粒的质量增加量来测量包覆到颗粒上的包衣量，并且可表示为重量增加百分比。本发明可使用典型的fbc设备，但是需要在包衣过程中通过第二入口向处理塔中添加粉末状辅料。本发明的第(i)步包括通过本领域已知的任何方式向处理塔中添加微粒。然后使微粒流化。第(ii)步包括通过第一入口(例如一个或多个喷嘴)向处理塔中添加包衣处方，这也是本领域中已知的。这种包衣处方通常包含助流剂(防粘剂)，以防止团聚。本发明人发现，对于包覆小颗粒(直径＜1000微米的微粒)，在本发明的第(ii)步中添加助流剂不足以防止颗粒团聚并确保包衣在颗粒上均匀分布。无法通过提高包衣处方中的助流剂浓度来进一步提高改善包衣过程并防止团聚的效果。在小颗粒的情况下，进一步提高包衣处方中的助流剂浓度不能进一步阻止团聚。本发明人意外地发现，本发明的第(iii)步——在包衣过程中通过处理塔的喷雾区或干燥区中的第二入口向处理塔中添加少量粉末状赋形剂(通常是助流剂)能显著改善包衣过程并防止颗粒团聚。该方法尤其改善了“降流”区中的颗粒流动性，从而防止颗粒堵塞在该区域中，由此避免空气流量减少。这能降低颗粒团聚的发生率，并且使包衣在颗粒上的分布更均匀。对于包覆微粒，本发明的第(iii)步对包衣过程的改善不遵循包衣处方中的助流剂浓度与防止颗粒团聚和改善包衣过程的有效性之间的典型关系，这种典型关系存在于常规包衣方法中，例如当助流剂作为本发明的第(ii)步中添加的包衣处方的一部分时，或如us2010/0034968中所述的向处理塔分别添加助流剂和未稀释的聚合物溶液/分散液以形成均匀包衣的方法所示。使用本发明的第(iii)步的方法，需要向处理塔的干燥区中添加少量助流剂。但是，与上述的在包衣处方中使用助流剂的常规方法或其它已知方法相比，本发明的方法改善包衣过程以及防止颗粒在“降流”区中堵塞和小颗粒包衣材料团聚的效果要高出大约10倍。这是出乎意料和令人惊讶的。本发明人认为，在如本发明的第(iii)步所示通过第二入口向喷射区或处理塔中(例如在膨胀区或“降流”区中)添加粉末状辅料的情况下，粉末状助流剂不会像常规方法和us2010/0034968中所述的方法中通常发生的那样与所得到的包衣中使用的聚合物均匀混合。相反，粉末状助流剂在干燥的颗粒(在处理塔中)或部分干燥的颗粒(在喷射区中)表面形成一层包衣，并且粉末状助流剂和聚合物在颗粒上的沉积是以间断模式进行的。这一点在以间歇方式添加粉末状助流剂时尤其明显，由此干燥助流剂的集中层位于干燥或部分干燥的颗粒的外表面处，因而在减小颗粒间的内聚力和改善处理塔的“降流”区域的流动性方面更有效。提高处理塔的“降流”区中的颗粒流动性能防止颗粒粘结在该区域中，并防止因气路堵塞而导致的气流减少，从而防止颗粒团聚。这也防止了包衣在颗粒上不均匀分布。本发明的第(iii)步特别适合于乌斯特fbc，由于其具有明显分开的干燥区和液体喷射区。当颗粒通过液体喷雾区时，通常包含用于防止该区域中的颗粒团聚的助流剂的包衣液的液滴沉积在颗粒上。在干燥区(例如膨胀区)中，当粉末状助流剂与颗粒接触时，溶剂已从颗粒表面部分蒸发并且包衣颗粒被至少部分地干燥。在乌斯特fbc中，甚至在喷射区中添加干燥粉末助流剂时，粉末助流剂也可能与已部分干燥的颗粒接触，从而获得提高“降流”区中的颗粒流动性的类似效果。这是一个与切向(转子)工艺不同的特征，在切向工艺中不存在明显分离的干燥区。在本发明的另一个方面中，本发明人还意外地发现，本发明的第(iii)步有助于控制药物从覆有控释(缓释、延释或慢释)聚合物的颗粒的释放。这是由于在本发明的第(iii)步中添加的粉末助流剂具有疏水性。对于覆有控释(缓释、延释或慢释)聚合物的颗粒，该聚合物会在包含api的核心周围形成一层膜。该膜通常在水性介质(例如胃肠液)中不溶解但可渗透。药物从包衣颗粒中的释放通常可通过药物在连续聚合物相、增塑剂通道和水相孔中的扩散来控制。众所周知，向所述膜添加疏水成分会减缓药物释放速率。但是，令人惊讶的是，在本发明的第(iii)步中添加粉末状助流剂并不遵循通常观察到的在向第(ii)步中的包衣处方中添加助流剂时当包衣膜中的疏水成分的浓度提高而出现的药物释放速率降低的响应关系。与在包衣处方中添加助流剂的常规方法相比，以这种方式添加助流剂在降低药物释放速率方面至少有2-5倍的效率提高。本发明人认为，这种效果与粉末状助流剂在所得包衣中的间断性的位置分布模式有关，尤其是在，但不限于在，以间歇方式添加粉末状助流剂时。由于在包衣膜中存在数层高浓度的助流剂中间层，因此api从核心的扩散路径被这些高疏水性层阻断，并且导致药物释放速率减慢到了意外的水平。这有利于提高包衣对药物释放速率的控制，进而降低所需的包衣厚度水平以达到所需药物释放速率以及维持有效血浆药物浓度的时间(例如8、12或24小时)。这种效果适用于直径范围为10-10000微米的颗粒，并且不仅限于微粒。所述粉末状辅料优选以干粉形式添加，该干粉可以是摸起来干燥的。所述辅料粉末可包含药物制剂上可接受的助流剂或助留剂混合物或者由药物制剂上可接受的助流剂或助留剂混合物组成，例如滑石粉、高岭土、膨润土、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸铝、硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硅酸镁、硅酸钙、硅酸铝镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、氧化铝、氧化镁、二氧化钛、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙。在本发明中使用的优选助流剂是硬脂酸镁和/或二氧化硅。以包衣制剂中干聚合物的重量为基础，优选所述粉末状辅料的添加量为0.1-50％、0.5-20％或0.5-10％w/w。以这种方式添加的粉末状辅料的总量可在包衣过程中以适当的速率连续供应到喷射区或处理塔中，直到包衣完成。或者，可将以这种方式添加的粉末状辅料的总量分成几部分，并在包衣过程中按预定时间间隔(例如每1-90分钟一次)供应到喷射区或处理塔中。该总量也可在包衣过程中的预定时间点一次性添加。优选该粉末状辅料的中值粒度大于0.1至200微米、0.1-100微米或1-50微米，或者大约为10微米，该中值粒度是使用激光衍射粒度分析法测量的。该粉末状辅料通过第二入口添加到喷射区或处理塔中。所述第二入口可与添加包衣制剂的第一入口相邻。在这种情况下，将粉末状赋形剂添加到乌斯特fbc的喷射区中。或者，所述第二入口可与第一入口分开布置(远离第一入口)。在这种情况下，第二入口可位于处理塔的顶部、底部或侧面。应理解，通过这种第二入口，可将粉末状辅料添加到处理塔中，例如添加到膨胀区或“降流”区中。在第二入口与第一入口相邻的情况下，第二入口可以是独立的喷枪(喷嘴)，也可以是位于乌斯特柱底部的单个喷枪(喷嘴)组件中与第一入口分开的一个独立区域。在第二入口与第一入口分开布置(远离第一入口)的情况下，第二入口可以是处理塔的加料口或装料口，该加料口或装料口通常位于处理塔的中间范围内。该加料口可以是在本发明的第(i)步中用于向处理塔添加待包衣的颗粒的入口。在此实施例中，粉末状辅料添加至通常通过压差和气流(例如空气)的组合或通过重力以气动方式移动粉末状辅料而工作的进料口或装料口。优选在不中断包衣过程的情况下(例如在基本上不改变包衣区中的温度(或本领域中通常定义的产品温度)或处理塔内的气压的情况下)添加粉末状辅料。根据本发明，在第一区域和第二区域彼此相邻或显著分离的情况下，在第(ii)步中从第一入口向处理塔的第一区域中添加包衣处方，并且在第(iii)步中从第二入口向处理塔的第二区域中添加粉末状辅料。例如，通过第二入口向乌斯特fbc的喷射区域中添加粉末状辅料。在此过程中，粉末状辅料可能仅与已部分干燥的包衣颗粒接触。或者，将粉末状辅料通过第二入口添加到喷射区外部的处理塔中。在这种情况下，粉末状辅料或者大部分或基本上所有粉末状辅料在与包衣颗粒接触之前不与包衣处方(喷射液体)接触。第一区域可由位于形成第一入口的喷嘴上方的两端开口的管限定。在这种情况下，第二区域可与第一区域相同或者在管的外部，并且可包括处理塔的膨胀区，在该膨胀区中，颗粒彼此之间进一步分开，并且包衣处方中的挥发性成分蒸发从而留下形成的包衣层。待包衣的颗粒本发明可用于对包含api的颗粒或微粒进行包衣，以形成包衣颗粒或微粒。当本发明用于对微粒进行包衣时，包衣微粒优选适合用于液体控释制剂。所述api不限于特定类型，并且可选自由止痛药剂、抗酸药剂、抗溃疡药剂、抗阿尔茨海默氏病药剂、抗哮喘药剂、抗肝炎药剂、抗高血压药剂、抗炎药剂、抗心绞痛药剂、抗心律失常药剂、抗生素、抗凝剂、抗血栓药剂、抗糖尿病药剂、抗真菌剂、抗青光眼药剂、食欲抑制剂、抗寄生虫药剂、抗癫痫药剂、抗过敏药剂、抗抑郁药剂、抗组胺药剂、抗病毒药剂、抗帕金森病药剂、利尿剂、神经保护剂、催眠药剂、以及它们的组合组成的组。所述api不限于特定成分，并且可选自阿坎酸、阿司匹林、比沙可啶、布地奈德、双氯芬酸、地达诺新、红霉素、兰索拉唑、奥美拉唑、依美拉唑、布洛芬、泮托拉唑、雷贝拉唑、美沙拉嗪、麦考酚酸、萘普生、泼尼松龙、乐活可、乐治宁、丙戊酸钠、柳氮磺吡啶、丙戊酸、芬太尼、硝苯地平、扑热息痛、阿普唑仑、唑吡坦、达氟哌啶、环苯扎林、安非他酮、利塞膦酸盐、吗啡、硫酸吗啡、氢吗啡酮、克拉霉素、维拉帕米、卡马西平、尼卡地平、地尔硫卓、多沙唑嗪、环丙沙星、考来替泊、哌醋甲酯、右旋哌醋甲酯、卡维地洛、胰脂肪酶、度洛西汀、双丙戊酸钠、托特罗定、右兰索拉唑、地尔硫卓、异山梨醇、奥昔布宁、伊拉地平、文拉法辛、达利福星、硫酸亚铁、甲硝唑、坦索罗辛、二甲双胍、格列吡嗪、加巴喷丁、普萘洛尔、消炎痛、胍法辛、帕潘立酮、西他列汀、可乐定、左乙拉西坦、泰利霉素、去甲文拉法辛、钾、氯化钾、拉莫三嗪、氟伐他汀、安倍生坦、天仙子胺、锂、溴代苯那芬、氟伏沙明、吡斯的明、普拉克索、愈创甘油醚、麦考酚酯、米拉贝隆、美金刚胺、烟酸、邻甲苯海明、双异丙吡胺、泊沙康唑、他喷他多、曲唑酮、氧可酮、帕罗西汀、非洛地平、氟西汀、雷诺嗪、加兰他敏、罗哌尼洛、普罗帕酮、曲马多、喹硫平、左旋多巴、卡比多巴、米诺环素、尼索地平、莨菪碱、富马酸二甲酯、茶碱、美托洛尔、曲美他嗪、硫曲唑啉、美洛酮、非索罗定、己酮可可碱、非诺贝酸、对乙酰氨基酚、阿夫唑嗪、奈韦拉平、沙丁胺醇、阿普唑仑、氢可酮、齐留通、雷尼替丁、西咪替丁、阿替洛尔、沙丁胺醇、以及它们的组合。在使用筛分分析法测量时，优选至少80％w/w的待包衣颗粒在10-1000微米、10-350微米或10-200微米粒度范围以内。可选地，在使用筛分分析法测量时，至少90％w/w的待包衣颗粒在10-1000微米、10-350微米或10-200微米粒度范围以内。可选地，在使用筛分分析法测量时，100％w/w的待包衣颗粒在10-1000微米、10-350微米或10-200微米粒度范围以内。在一个替代实施例中，优选至少80％w/w的待包衣颗粒在10-10000微米的粒度范围以内，优选使用筛分分析法测量。待包衣颗粒可包括内核和可选的作为包衣的药物层。在一个替代实施例中，所述内核包括含药内核，在另一个替代实施例中，所述内核是惰性的，并且不包含任何药物。若所述内核包括含药内核，则可能不存在可选的药物层。但是，若所述内核是惰性的并且不包含任何药物，则存在可选的药物层。所述含药内核可通过将活性成分喷射到惰性颗粒药芯上来获得，也可通过制粒、挤出-滚圆、热熔挤出随后冷却并切割、熔融-喷射-凝结、喷射-干燥、溶剂蒸发/萃取、吸附到离子树脂上、凝聚或离子胶凝、分散聚合、沉淀(包括从超临界流体沉淀)来产生，或者可使用药物晶体。所述惰性颗粒内核包括微晶纤维素球、糖球(也称为无籽种子)、酒石酸丸、甘露醇球、磷酸氢钙珠、以及天然蜡球。所述药物层可包覆到颗粒内核上。所述药物层包含api、粘合剂、以及一种或多种其它药物制剂上可接受的辅料。所述粘合剂可选自由淀粉、预糊化淀粉、明胶、黄芪胶、海藻酸、藻酸钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚丙二醇。活性成分在总包衣颗粒量中的含量可在总包衣颗粒量的1-60％或5-50％w/w范围内。包衣制剂所述包衣制剂包含待包覆在处理塔中的颗粒或微粒上的材料，通常是聚合物。该包衣制剂可包含其它组分，例如增塑剂、助流剂、乳化剂、有机或无机盐、以及液体(例如水或有机溶剂)。当使用本发明的方法包覆包含api的颗粒或微粒时，包衣材料优选适合于提供api调释能力。该调释能力可指耐胃液或缓释药物剂型。耐胃液剂型也称为“肠溶衣”和“延释”剂型，并且这些术语可互换使用。这些剂型在胃的酸性条件下(ph为1-4)不会释放药物或其药物释放水平很低，并且在进入肠道时(小肠的ph为5-7，大肠或结肠的ph为6-7.5)会完全释放药物。这些剂型用于：1)保护胃部免受刺激性药物的侵害；2)防止药物在胃酸条件下降解；或者3)针对胃肠道的特定部位，以实现最佳吸收或治疗局部疾病。缓释也称为“控释”、“延释”和“慢释”，这些术语可互换使用。从这些制剂释放的药物通常不依赖于ph值，并且与即释剂型相比，其释放时间较长。这些制剂可每天给药一次或两次，优选每天给药一次。通常，api在缓释制剂中的作用受api从颗粒或微粒中释放的速率的限制，而不是受患者吸收api的速率的限制。对于肠溶包衣，包衣制剂以及包衣层包含具有依赖或不依赖ph的溶解性的药物制剂上的功能聚合物。包衣层在颗粒周围形成单层包衣。包衣层可占总包衣颗粒或微粒量的1-90％、1-50％或10-40％w/w。适合于调释包衣的ph依赖型聚合物包括聚甲基丙烯酸酯(例如l100、l100-55、l30d-55、l、s和fs30d、mae、acryl-或这些聚合物的组合)、聚乙烯基衍生物(尤其是聚醋酸乙烯苯二甲酸酯)、纤维素基聚合物(例如偏苯三酸三醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯，醋酸琥珀羟丙甲纤维素)、以及天然存在的聚合物(例如虫胶)。这些包衣在胃的低ph条件下是不溶的，在小肠或结肠的高ph条件下是可溶的。因此，在较低ph值(ph为1-4)的溶出介质中药物不释放或药物释放水平很低；当介质的ph值变为较高值时(小肠的ph为5.5-7，大肠或结肠的ph为6-7.5)，药物完全释放。适合于调释包衣的不依赖ph的聚合物形成包围含api核心的溶解屏障。不论ph值如何，这些聚合物都不溶于水性介质，但会形成可渗透膜，该可渗透膜使核心中的api以一定速率扩散并由此实现药物缓释。预计包含这些包衣颗粒的药物具有持续的治疗效果，并且可每天给药一次或两次。在包衣中使用的聚合物包括乙基纤维素及其商售分散体(例如和)、聚甲基丙烯酸酯(例如rspo/rs30d和rlpo/rl30d(尤其是这两者的组合)、ne30d/ne40d)。可向包衣制剂中添加水溶性成分，以在溶解期间在膜中产生孔，从而进一步改变药物释放速率。这些水溶性成分可以是低分子量材料，例如糖(例如乳糖或蔗糖)和硅胶，或者是水溶性聚合物，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和eudragitepo/eudragite100。制剂中的水溶性聚合物与不溶性聚合物的浓度比可在0:100至50:50或10:90至30:70范围内。包衣制剂中可包含增塑剂，以改善成膜性和柔韧性并防止开裂。用于此用途的常用增塑剂包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇(低分子量至高分子量)、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、聚山梨酸酯、癸二酸二丁酯、三醋精、1,2-丙二醇、甘油、二甘醇、三甘醇、四甘醇、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯和乙醇酸乙酯。在本发明中优选的增塑剂是高分子量的柠檬酸三乙酯和聚乙二醇。以包衣制剂中的干聚合物的总质量为基础，包含的增塑剂的量可为5-40％、5-25％或10-20％w/w。除了在本发明的第(iii)步中通过第二入口添加的粉末状赋形剂之外，还可在包衣制剂中包含助流剂和抗粘剂，以帮助最大限度地减少颗粒的团聚。使用的典型助流剂是滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、胶体二氧化硅、硅酸镁、硅酸钙、矿物油、硬脂酰醇富马酸钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、氧化镁、磷酸钙、二氧化硅、以及它们的组合。以包衣制剂中的干聚合物的总质量为基础，滑石粉的用量可为1-150％、50-150％或50-100％w/w。以包衣制剂中的干聚合物的总质量为基础，单硬脂酸甘油酯的用量可为0.1-100％、5-50％、或15-35％w/w。可在包衣制剂中包含乳化剂(例如聚山梨酯80或十二烷基硫酸钠)，以辅助助流剂的乳化，例如在单硬脂酸甘油酯是助流剂时。以包衣制剂中的干聚合物的总质量为基础，乳化剂的含量可为0-20％w/w、0.1-15％w/w或0.1-10％w/w。可向包衣制剂中添加有机或无机盐，以帮助最大限度减少颗粒的团聚。颗粒的团聚与喷射溶液或分散液的粘度有关。在喷射溶液或分散液中添加盐会由于对聚合物的盐析效应而降低粘度，从而降低颗粒团聚的趋势。可通过添加低浓度盐来控制盐析，从而不会影响初始喷射溶液或分散液中的聚合物粒度，也不会影响通过喷嘴喷射时的液滴粒度。但是，在包衣过程中对喷射溶液或分散体进行干燥期间，盐的浓度会提高，并且可能发生盐析，从而降低干燥聚合物溶液或分散液的粘度。可在包衣溶液中用于此用途的无机盐包括下列酸的钠、钾、镁和钙盐：氢氯酸、氯酸、亚硫酸、硫酸、过硫酸、二硫酸、四硫酸、氢硫酸、硝酸、亚硝酸、氢叠氮酸、亚碳酸、次碳酸、碳酸、过碳酸、乙酸、亚磷酸、磷酸、次磷酸、亚溴酸、氢溴酸、溴酸、次溴酸、亚氟酸，次氟酸、氢氟酸、氟酸、全氟酸、甲酸、四硼酸、硼酸和硅酸。可在包衣溶液中用于此用途的有机盐包括以下酸的钠、钾、镁和钙盐：贝诺酸、丙二酸、酒石酸、邻苯二甲酸、巴比妥酸、肉桂酸、戊二酸、己酸、苹果酸、叶酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、三氟乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、戊二酸、壬二酸、苯甲酸、富马酸、己二酸、葡萄糖酸、乳酸、油酸、丙酸、尿酸、乙酸、没食子酸、月桂酸、辛酸、己酸和肉豆蔻酸。为此优选的盐是氯化钠。以包衣制剂中的干聚合物的总质量为基础，向所述溶液或分散液中添加的盐量可为0.01-20％、0.1-10％或0.1-5％w/w。所述包衣制剂可制备成包衣聚合物的水性分散液或基于有机溶剂的溶液。可使用的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、甲基乙二醇、丁二醇和乙酸乙酯。对于本发明，优选使用水中的水性分散液。在制剂中使用的溶剂量取决于最终包衣制剂中的溶剂类型和总固体量(包括制剂中除溶剂以外的所有其它成分)。在本发明中，包衣制剂中的总固体量百分比(这意味着除了溶剂以外的所有成分，包括液体)优选在1-50％、5-30％、或10-25％w/w范围内，其余部分为溶剂。包衣过程本发明的方法优选使用底部喷射(乌斯特)布置形式的流化床包衣方式进行。设备设置为能促进空气流动，并由此最大限度地减少颗粒团聚。建议使用足够的干燥空气(氮气或其它惰性气体)，以有效地蒸发水或溶剂。干燥空气量可在0.5-2.5立方米/分钟/公斤或1.0-2.0立方米/分钟/公斤范围内，其中“公斤”指待包衣的颗粒的重量。这种包衣的雾化压力可在0.8-1.5至3.5巴或2.5至3.5巴范围内使用。喷射速率可在5-20克/分钟/公斤或8-16克/分钟/公斤范围内。入口温度和产物温度可根据所使用的聚合物选择，并且在本领域技术人员的知识范围内。包衣颗粒本发明提供了一种可通过本发明的方法获得的包衣微粒。在使用筛分分析法测量时，优选至少80％w/w的包衣颗粒在20-1200微米、20-400微米或20-250微米粒度范围以内。可选地，在使用筛分分析法测量时，至少90％w/w的包衣微粒在20-1200微米、20-400微米或20-250微米粒度范围以内。可选地，在使用筛分分析法和/或激光衍射法测量时，100％w/w的包衣微粒在20-1200微米、20-400微米或20-250微米粒度范围以内。本发明还提供了一种可通过本发明的第三方面的方法获得的包衣颗粒。优选在使用筛分分析法和/或激光衍射法测量时，优选至少80％w/w包衣颗粒在20-12000微米的粒度范围以内。优选包衣层是适合于调释的功能性包衣。包衣层优选可占总包衣颗粒或微粒量的1-90％、1-50％或10-40％w/w。优选包衣颗粒适合于在施用api的方法中用作颗粒的一部分，并且因而适合在治疗或预防疾病或病症的方法中使用。在此方面，包衣颗粒优选适合于分散在适合于人类或动物食用的液体介质中，并且可形成用于施用api的液体制剂的一部分。也可采用其它施用方法。例如，包衣颗粒也可适合于喷洒到由患者食用的食物上，以施用api。疾病和病症的治疗本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含包衣颗粒或微粒以及药物制剂上可接受的辅料。本发明还提供了一种用于治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的包衣颗粒或微粒的步骤。本发明还提供了一种包衣颗粒或微粒在制备用于治疗疾病或病症的药物中的应用。本发明还提供了一种用于治疗疾病或病症的包衣颗粒或微粒。患者群体本发明的包衣颗粒或微粒尤其用于向难以吞咽或不喜欢吞咽片剂或胶囊的患者(例如老年人或儿童)施用活性药物成分。由于与吞咽以及广泛存在的合并症和多药合用有关的神经肌肉功能和肌肉量下降，老年人面临着很高的吞咽功能受损(吞咽困难)危险。据估计，70-90％的老年群体有一定程度的吞咽困难。在养老院中超过80％的住院者面临着与吞咽相关的进餐时间难题，其中大多数人表现出吞咽困难的迹象。吞咽困难的患病率在患有某些疾病的患者中尤其高，例如帕金森氏病(80％)、阿尔茨海默氏病(40-70％)、急性中风(50％)和头颈癌(50％)。此外，一些儿童不喜欢吞咽片剂或胶囊，或者生理机能还不成熟，这使得他们吞咽较大物体很困难，但是愿意或能够吞咽液体制剂。治疗定义在本文中所用的“治疗”包括治愈性和预防性治疗。在本文中所用的“患者”指需要治疗的人或动物。施用的本发明的包衣颗粒或微粒的量在该包衣颗粒或微粒用于治疗疾病或病症时应是治疗有效量，而在该包衣颗粒或微粒用于预防疾病或病症时应是预防有效量。在本文所用的术语“治疗有效量”指治疗或改善目标疾病或病症所需的包衣颗粒或微粒中所含的活性药物成分量。在本文中所用的术语“预防有效量”指预防目标疾病或病症所需的包衣颗粒或微粒中所含的活性药物成分量。精确的剂量通常取决于病人在给药时的状态。在确定剂量时应考虑的因素包括患者疾病状况的严重程度、患者的总体健康状况、年龄、体重、性别、饮食、给药的时间、频率和途径、药物组合、反应敏感性、以及患者对治疗的耐受性或反应。精确的剂量可通过常规实验确定，但是可能最终取决于临床医生的判断。通常，有效剂量为0.01毫克/公斤/天(药物量与患者体重相比)至1000毫克/公斤/天，例如1毫克/公斤/天至100毫克/公斤/天。组合物可单独施用给患者，也可与其它药剂、药物或激素组合施用。给药和剂型对于药物用途，本发明的包衣颗粒或微粒可作为药物通过肠内或肠胃外途径给药，包括静脉内、肌肉内、皮下、经皮、气道(气雾剂)、口服、鼻内、直肠、阴道和局部(包括口腔和舌下)给药。为了选择最适当的剂型和给药途径来治疗目标症状，应评估包衣颗粒或微粒的生物药物特性，例如溶解度和溶液稳定性(在ph范围内)、渗透性等。本发明的包衣颗粒或微粒可单独施用，也可与一种或多种本发明的其它包衣颗粒或微粒结合施用，或者与一种或多种其它药物(或它们的任何组合)结合施用。通常，它们与一种或多种药物学上可接受的辅料一起作为制剂施用。术语“辅料”包括本发明的化合物之外的可为制剂赋予功能性(例如控制药物释放速率)和/或非功能性(例如加工助剂或稀释剂)特征的任何成分。辅料的选择在很大程度上取决于多种因素，例如特定的给药方式、辅料对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。典型的药物学上可接受的辅料包括：·稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；·润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇；·粘合剂，例如淀粉、预糊化淀粉、明胶、黄芪胶、海藻酸、藻酸钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、或聚丙二醇；·崩解剂，例如琼脂、海藻酸或其钠盐、羧甲基纤维素钙和钠、微晶和粉末状纤维素、壳聚糖、胶体二氧化硅、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜耳胶、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、或泡腾混合物；和/或·吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂。药物学上可接受的辅料的详细论述可在gennaro的《雷明顿：2000年药物科学与实践》第20版(isbn：0683306472)中找到。相应地，在一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含包衣颗粒或微粒以及药物学上可接受的辅料。口服给药本发明的包衣颗粒或微粒优选口服给药。口服给药可能涉及吞咽，从而使化合物进入胃肠道；和/或经口腔、舌或舌下给药，使化合物直接从口腔进入血流。适合口服的制剂包括固体栓剂、片剂、固体颗粒或微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)；包含多颗粒或纳米颗粒、液体(例如水溶液)、乳剂或粉剂的软胶囊或硬胶囊；锭剂(包括充满液体)；咀嚼剂；凝胶；果冻；快速分散剂；膜剂；胚珠；喷雾剂；和口腔/粘膜粘附贴剂。本发明的包衣微粒优选是用于口服的液体制剂的一部分。口服给药的制剂还可设计为以立即释放的方式或以维持一定速率的方式输送包衣颗粒或微粒中包含的活性药物成分，其中可以按优化所述化合物的治疗功效的方式使释放曲线变为延迟、脉冲、受控、维持、或延迟并维持的形式、或者进行修改。以维持一定速率的方式输送化合物的手段是本领域已知的，并且包括可与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。维持一定速率的聚合物的例子包括可用于通过扩散或扩散与聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物的可降解和不可降解的聚合物。维持一定速率的聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳液、悬浮液、溶液、糖浆、滴剂和酏剂。这种制剂可在软胶囊或硬胶囊中(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)作为填充剂存在，并且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油)以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体重构来制备，例如从小袋固体制备。本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如在liang和chen的《治疗性专利的专家意见》2001,11(6):981-986中所述的剂型。在h.lieberman和l.lachman的1980年版《药物剂型：片剂》的第1卷(纽约marceldekker出版社)中论述了片剂制剂。对于吞咽困难的患者来说，含有包衣颗粒或微粒的制剂可能易于吞咽或能够改善吞咽过程。吞咽过程受口腔、咽部和喉部区域中的感觉受体经由三叉神经、舌咽神经和迷走神经产生的神经输入的调节。所摄入的液体的味道、热学和化学性质可作为这些神经的“提醒”刺激信号，并可能影响吞咽活动。对于难以进行吞咽(吞咽困难)的患者，酸味液体会刺激吞咽反应，并提高口咽吞咽效率。可向液体制剂中添加药物学上可接受的酸化剂以产生酸味，包括柠檬酸、乙酸、乙酸钙、乳酸、苹果酸、富马酸和酒石酸。酸化剂的浓度允许产生低于4.5的ph值，优选ph为2至3.5。浓度范围为酸的1-20％w/v，优选为0.0004-5％w/v。天然果汁及其提取物可用作酸的替代品，包括柠檬汁、覆盆子汁、橙汁、西柚汁。这些果汁可按5-100％v/v、优选10-50％v/v的浓度范围使用。对口腔和咽部粘膜施加低温冷刺激可产生吞咽反射，并改善吞咽困难患者的安全吞咽。低温和酸味的结合能增强单种刺激物的效果。对这种刺激有效的温度在0-15℃范围内，优选为0-8℃。在向患者给药之前，将液体制剂预冷至目标温度以达到这种效果。或者，薄荷型香精会刺激感觉神经元中的离子通道受体，从而导致凉的感受。可在制剂中包含药物学上可接受的薄荷型调味剂以实现该效果，包括薄荷调味剂和留兰香调味剂。这些调味剂可以是从香精油中提取的天然香料或人工薄荷香料。可包含能够赋予薄荷味的天然或合成化合物，例如薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯和薄荷萜烯。这些调味剂可按0.1-5％w/v添加。可在制剂中加入在口中具有清凉作用的其它药物学上可接受的赋形剂。这种赋形剂的一个例子是甘露醇。可按1-50％w/v、优选1-20％w/v的浓度使用。对于吞咽困难的患者，碳酸水具有有益效果，能改善吞咽能力并降低误吸/穿透的危险。溶解在碳酸水中的二氧化碳转化为碳酸，从而刺激口腔中的三叉神经元并发出口腔刺激信号。吞咽困难患者的这种强烈的口腔感觉输入又会引发更强的吞咽反应。在制剂中包含酸性成分和碱性成分，这些成分在与水溶液接触时会释放出二氧化碳。可使用的酸包括苯甲酸、丙二酸、酒石酸、邻苯二甲酸、巴比妥酸、肉桂酸、戊二酸、己酸、苹果酸、叶酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、三氟乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、戊二酸、壬二酸、苯甲酸、富马酸、己二酸、葡萄糖酸、乳酸、油酸、丙酸、尿酸、乙酸、没食子酸、月桂酸、辛酸、己酸和肉豆蔻酸。碱性成分包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢三钠、碳酸氢钾和碳酸钾。碱性成分的浓度在1-20％w/v范围内，并且相应地调节酸性成分的浓度，以确保释放二氧化碳。酸味、低温和碳酸的刺激可独立地或按两个或三个因子的组合应用于制剂。吞咽困难患者误吸液体是由于吞咽期间呼吸道保护不足引起的。提高液体粘度会减缓液体的口咽输送速度，并防止在咽部吞咽反应之前过早地从口腔排空，以保护呼吸道。液体的稠度按照其粘度范围可描述为稀(1-50cp)、花蜜稠度(51-350cp)、蜂蜜稠度(351-1750cp)、以及汤匙稠度(>1750cp)。与稀液体相比，蜂蜜稠度液体和花蜜稠度液体均可显著降低吞咽困难患者的误吸危险。向制剂中添加药物学上可接受的增稠剂可改变最终悬浮液的粘度。这些增稠剂包括淀粉及其衍生物、藻蛋白、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、琼脂、明胶、角叉菜胶、粉末状纤维素、卡波姆凝胶、海藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、以及胶体二氧化硅。对于本发明，优选的增稠剂是羟丙甲纤维素和黄原胶。也可向制剂中添加用于吞咽困难控制的市售淀粉和胶基增稠剂，以达到相同的效果。这些增稠剂包括“pregel”、“karicare”、“liquithick”、“nutilis”、“thickenup”、“supercol-u”、“instantcarobel”、“quickthik”、“rdthickener”、“easythick”、“thickplus”、“keltrol”、“guarcol”、“viscaid”和“thick&easy”。所述增稠剂按0.05-20％w/v浓度范围使用。最终液体的所需粘度在50-2000cp范围内。悬浮液可制备成多次剂量的大量液体，也可按单次剂量供应。单次剂量的悬浮液量设计为能适应吞咽困难患者的吞咽量。吞咽困难患者的单次液体吞咽量大约为10毫升，这大约为健康人的吞咽量的一半。吞咽量从5毫升增加到20毫升会提高这些患者的误吸危险。单次剂量悬浮液的理想量为1-20毫升，优选为5-10毫升。可在制剂中使用的其它药物学上可接受的辅料包括溶剂、防腐剂、调味剂和甜味剂。对于悬浮液，水是最需要的溶剂。其它药物学上可接受的溶剂可单独使用或作为共溶剂使用，包括丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇和源自动植物的食用油，例如玉米油、椰子油、柠檬油、橙油、橄榄油、花生油、葵花籽油、豆油、芝麻油和胡桃油。优选在制剂中不使用防腐剂。但是，在将悬浮液制备为多次使用的悬浮液的情况下，制剂中可包含防腐剂。药物学上可接受的防腐剂包括氯甲酚、苯甲烃铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、丙酸、苯甲酸钠、山梨酸、丙二醇。这些防腐剂可按0.01％至5％w/v浓度使用。甜味剂可用来改善悬浮液的味道和适口性，并且可独立使用或混合使用。可使用药物学上可接受的甜味剂，包括天然糖和人造甜味剂，例如葡萄糖、果糖、木糖、核糖、甘露糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、半乳糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、甘油、三氯蔗糖、糖精和相应的钠、钾或钙盐、甜蜜素和相应的钠或钙盐、阿斯巴甜、乙酰磺胺和乙酰磺胺酸钾。这些甜味剂在制剂中的使用量为0.01至70％w/v，优选为0.2-20％w/v。可在制剂中使用的调味剂包括来自天然来源的调味剂和人工调味剂。一些例子有薄荷调味剂、草莓调味剂、柠檬调味剂、香草调味剂、橙子调味剂、香蕉调味剂、玉米调味剂，泡泡糖调味剂和浆果调味剂。虽然本发明是在包含用于提供调释包衣的api的包衣颗粒的背景下说明的，但是可以预期的是，本发明的方法也可用于对其它类型的颗粒进行包衣，以提供其它类型的包衣。肠内给药对于患有重度吞咽困难的患者或病情严重到根本无法口服的患者(例如重症监护室中的患者)，通常使用肠内饲管来给药。本发明的包衣微粒也可通过肠内饲管给药，优选作为液体制剂的一部分给药。适合于肠内给药的制剂可与上述适合于口服的制剂相同。其它给药方式本发明的包衣颗粒或微粒也可通过其它给药方式给药。例如，包衣颗粒或微粒可通过鼻内或吸入方式给药，施用到皮肤和粘膜上，或者通过直肠或阴道给药。总则术语“包括”涵盖“包含”以及“组成”，例如，“包括”x的组合物可仅由x组成，也可包含其它物质，例如x+y。“基本上”或“显著”不排除“完全”，例如，“基本上不含”y的组合物可完全不含y。根据需要，可从本发明的定义中省略“基本上”一词。相对于数值x的术语“大约”例如指x±10％。本发明的实施方式下列示例旨在举例说明本发明，而不应解读为对本发明构成限制。材料和方法1.材料核心：微晶纤维素微球，90(直径为63-90微米)，100(直径为125-180微米)和1000(直径为500-750微米)，由ipcprocess-centregmbh&co生产。api：琥珀酸美托洛尔，由sinobiochemistryco.ltd.生产；格列齐特，由sinobiochemistryco.ltd.生产。聚合物：rs30d、rl30d和nm30d(30％水性分散液，称为rs、rl和nm)，由evonikindustriesgmbh生产；羟丙基甲基纤维素(methocele5)，由colorcon生产。助流剂：单硬脂酸甘油酯(gms，imwitor900k)，由cremeroleogmbh&co.生产；硬脂酸镁，由acrosorganics生产；二氧化硅(200pharma)，由evonikindustriesgmbh生产；滑石粉，由bdhchemicals生产。其它材料：柠檬酸三乙酯(tec)、聚山梨酯80(吐温80)、磷酸一钠二水合物、磷酸二钠十二水合物，由sigma-aldrichco.生产。2.方法2.1在核心上加载琥珀酸美托洛尔或格列齐特在流化床包衣机(mini-glatt，glattgmbh)中，按照表1中的处方a和b使用琥珀酸美托洛尔溶液或格列齐特悬浮液喷涂90、100和1000(150g)。包衣工艺参数在表2中示出。在重量增加50-400％时药物加载完成。在对90进行包衣时，向处方中添加滑石粉。表1.用于加载琥珀酸美托洛尔的处方组成制剂ab成分浓度％w/w浓度％w/w琥珀酸美托洛尔20-400格列齐特010甲基纤维素e51-51滑石粉0-202去离子水7587合计100100表2.不同处方的包衣工艺参数2.2核心的聚合物包衣2.2.1rs/rl包衣，在处方中使用gms作为抗粘剂在流化床包衣机(mini-glatt，glattgmbh)中，使用rs/rl喷涂100(150g)，在处方中使用gms作为抗粘剂。包衣处方在表3中示出，包衣工艺参数在表2中示出。使用1.1克/分钟(处方c)和1.6克/分钟(处方d)的喷射速率进行了两批包衣。当重量增加40％时包衣过程完成。表3.使用rs/rl和gms作为防粘剂的包衣处方使用相同的包衣处方(表3)和包衣工艺参数(表2)，在包衣过程期间每30分钟向处理塔中引入不同的干粉助流剂。以干聚合物量为基础，添加的干粉总量为4％w/w。使用的干粉助流剂包含硬脂酸镁(处方e)和200ph(处方f)。处方e和f的喷射速率为1.1克/分钟。对于硬脂酸镁作为干粉的情况，还以1.6克/分钟的喷射速率进行了批量包衣，每30分钟(处方g)和15分钟(处方h)以干粉形式添加硬脂酸镁。以干聚合物量为基础，添加到处方g和h中的干粉助流剂的总量分别为3％和6％。2.2.2rs/rl包衣，在处方中使用200ph作为抗粘剂在流化床包衣机(mini-glatt，glattgmbh)中，使用rs/rl喷涂100(150g)，在处方(处方i)中使用200ph作为抗粘剂。包衣处方在表4中示出，包衣工艺参数在表2中示出。喷射速率为2.4克/分钟。当重量增加40％时包衣过程完成。表4.使用rs/rl和200ph作为防粘剂的包衣处方使用相同的包衣处方(表4)、相同的包衣工艺参数(表2)和相同的喷射速率(2.4克/分钟)，在包衣过程中每15分钟向处理塔中引入硬脂酸镁作为干粉助流剂(处方j)。以干聚合物量为基础，添加的干粉总量为6％w/w。2.2.3rs/rl包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂在流化床包衣机(mini-glatt，glattgmbh)中，使用rs/rl喷涂100(150g)，在处方(处方k)中使用滑石粉作为抗粘剂。包衣处方在表5中示出，包衣工艺参数在表2中示出。喷射速率为1.9克/分钟。当重量增加40％时包衣过程完成。表5.使用rs/rl和滑石粉作为防粘剂的包衣处方使用相同的包衣处方(表5)、相同的包衣工艺参数(表2)和相同的喷射速率(1.9克/分钟)，在包衣过程中每15分钟向处理塔中引入硬脂酸镁作为干粉助流剂(处方l)。以干聚合物量为基础，添加的干粉总量为10％w/w。2.2.4nm包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂在流化床包衣机(mini-glatt，glattgmbh)中，使用nm喷涂100(150g)，在处方(处方m)中使用滑石粉作为抗粘剂。包衣处方在表6中示出，包衣工艺参数在表2中示出。喷射速率为2.0克/分钟。当重量增加40％时包衣过程完成。表6.使用nm并使用滑石粉作为防粘剂的包衣处方使用相同的包衣处方(表6)、相同的包衣工艺参数(表2)和相同的喷射速率(2.0克/分钟)，在包衣过程中每15分钟向处理塔中引入硬脂酸镁作为干粉助流剂(处方n)。以干聚合物量为基础，添加的干粉总量为9％w/w。2.3载药的聚合物包衣使用nm对载有琥珀酸美托洛尔的1000(50％载药量)进行包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂，并使用和不使用附加的硬脂酸镁作为干粉(分别为处方n和m)。包衣工艺参数在表2中示出，喷射速率为2.0克/分钟。在重量增加20、30和40％时达到聚合物包衣量。包衣颗粒在40℃下固化24小时。使用nm对载有琥珀酸美托洛尔的100(400％载药量)进行包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂，并使用和不使用附加的硬脂酸镁作为干粉(处方n)。包衣工艺参数在表2中示出，喷射速率为2.0克/分钟。在重量增加100、135和200％时达到聚合物包衣量。包衣颗粒在40℃下固化24小时。使用nm对载有琥珀酸美托洛尔的90(320％载药量)进行包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂，并使用和不使用附加的硬脂酸镁作为干粉(分别为处方n和m)。包衣工艺参数在表2中示出，喷射速率为2.0克/分钟。在重量增加100、150和200％时达到聚合物包衣量。包衣颗粒在40℃下固化24小时。使用nm对载有格列齐特的100(50％载药量)进行包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂，并使用和不使用附加的硬脂酸镁作为干粉(分别为处方n和m)。包衣工艺参数在表2中示出，喷射速率为2.0克/分钟。在重量增加25％时达到聚合物包衣量。包衣颗粒在40℃下固化24小时。2.4包衣颗粒的分析在每次聚合物包衣试验结束时，向处理塔中引入1克200ph以将仍在处理塔中自由流动的颗粒(ffp)与在处理塔中不能自由流动或堵塞在“降流”床处的颗粒(nffp)分离。然后使用分析筛振动器(as200，gmbh)分析ffp的粒度。使用具有90微米、125微米、180微米、250微米、355微米、710微米筛孔尺寸的分析筛。对聚合物包衣颗粒进行显微镜检查，并且在显微镜下以在范围内没有颗粒团聚为基础确定包衣颗粒的所需尺寸范围。使用以下公式分析包衣结果：2.5药物释放测试使用uspapparatus-ii(copleyscientific)对药物从包含琥珀酸美托洛尔的聚合物包衣中的释放进行了评估。该测试是在900毫升溶出介质中在37±0.5℃温度下进行的。使用50rpm桨叶转速。测试是在水槽条件下在500毫升ph＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中进行的。使用在线紫外线分光光度计(pginstrumentsltd.)以274纳米波长测定了从颗粒释放的琥珀酸美托洛尔的量。3结果3.1rs/rl包衣，在处方中使用gms作为抗粘剂表7示出了处方c至h的颗粒分析结果。在使用gms作为rs/rl包衣的防粘剂时，在1.1克/分钟喷射速率下，大部分颗粒堵塞在“降流”床处，nffp百分比为61％(处方c)。添加干粉助流剂硬脂酸镁(处方e)和200ph(处方f)分别将nffp百分比显著降低至1％和4％(在1.1克/分钟喷射速率下)。在1.1克/分钟的喷射速率下，对于使用硬脂酸镁作为干粉的处方，产率从39％提高到99％。当喷射速率从1.1克/分钟提高到1.6克/分钟时，对于未使用干粉助流剂的处方(处方d)，更多颗粒堵塞在“降流”床处，nffp百分比为64％，产率为33％。每30分钟和15分钟添加硬脂酸镁(分别为处方g和h)分别将nffp百分比显著降低至26％和12％，且产率分别提高至74％和86％。表7.处方c至h的颗粒分析结果处方cdefghffp百分比393699967488nffp百分比6164142612所需尺寸范围内的颗粒百分比999210010010098产率3933999674863.2rs/rl包衣，在处方中使用200ph为抗粘剂表8示出了处方i和j的颗粒分析结果。在使用200ph作为rs/rl包衣的防粘剂时(处方i)，大部分颗粒也堵塞在“降流”床处，nffp百分比为47％，产率为48％。在包衣过程中每15分钟添加干粉形式的硬脂酸镁(处方j)使nffp百分比降低至1％，并且产率提高至97％。表8.处方i和j的颗粒分析结果处方ijffp百分比5399nffp百分比471所需尺寸范围内的颗粒百分比9198产率48973.3rs/rl包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂表9示出了处方k和l的颗粒分析结果。在使用滑石粉作为rs/rl包衣的防粘剂时(处方k)，大部分颗粒也堵塞在“降流”床处，nffp百分比为68％，产率为26％。在包衣过程中每15分钟添加干粉形式的硬脂酸镁(处方l)使nffp百分比降低至11％，并且产率提高至88％。表9.处方k和l的颗粒分析结果制剂klffp百分比3289nffp百分比6811所需尺寸范围内的颗粒百分比8199产率26883.4nm包衣，在处方中使用滑石粉作为抗粘剂表10示出了处方m和n的颗粒分析结果。在使用滑石粉作为nm包衣的防粘剂时(处方m)，大部分颗粒也堵塞在“降流”床处，nffp百分比为72％，产率为27％。在包衣过程中每15分钟添加干粉形式的硬脂酸镁(处方n)使nffp百分比降低至10％，并且产率提高至88％。表10.处方m和n的颗粒分析结果制剂mnffp百分比2890nffp百分比7210所需尺寸范围内的颗粒百分比9598产率27883.5载药颗粒上的聚合物包衣在1000上加载50％(增重)琥珀酸美托洛尔，并用nm进行包衣。在添加和不添加硬脂酸镁干粉的情况下，包衣过程的产率均超过99％。图2示出了在包衣过程中添加和不添加硬脂酸镁作为干粉的情况下药物从不同包衣量(c.l.)的包衣颗粒的释放(处方n和m)。能够看出，当在包衣过程中添加干粉形式的硬脂酸镁时，相同包衣量下的药物释放速率显著降低。图2的图表示出了药物从载有50％药物的1000中的释放，1000是使用nm按不同的包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助流剂。硬脂酸镁缩写为mgst。在100上加载400％(增重)琥珀酸美托洛尔，并用nm进行包衣。在包衣过程中添加硬脂酸镁干粉的情况下，包衣过程的产率超过99％。图3示出了在包衣过程中添加硬脂酸镁作为干粉的情况下药物从不同包衣量(c.l.)的包衣颗粒的释放(处方n)。图3的图表示出了药物从载有400％药物的100颗粒中的释放，该颗粒是使用nm按不同的包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助流剂。硬脂酸镁缩写为mgst。在90上加载320％(增重)琥珀酸美托洛尔，并用nm进行包衣。不添加硬脂酸镁干粉的处方因严重的颗粒团聚和颗粒在降流床处的粘附而无法完成包衣。添加硬脂酸镁干粉的包衣过程的产率为99％。图4示出了在包衣过程中添加硬脂酸镁作为干粉的情况下药物从不同包衣量(c.l.)的包衣颗粒的释放(处方n和m)。图4的图表示出了药物从载有320％药物的90颗粒中的释放，该颗粒是使用nm按不同的包衣量(c.l.)包覆的，并采用100％滑石粉作为助流剂。硬脂酸镁缩写为mgst。在100上加载50％(增重)格列齐特，并用nm进行包衣。在添加和不添加硬脂酸镁干粉的情况下，包衣过程的产率均超过99％和为72％。图5示出了在包衣过程中添加和不添加硬脂酸镁作为干粉的情况下药物从25％包衣量(c.l.)的包衣颗粒的释放(处方n和m)。能够看出，当在包衣过程中添加干粉形式的硬脂酸镁时，相同包衣量下的药物释放速率显著降低。应理解，本发明是通过示例性方式说明的，并且可在不脱离本发明范围的情况下做出各种修改。当前第1页12