本发明属于药物领域，具体涉及一种治疗特发性弥漫性肺纤维化的药物组合物及其制备方法和用途。
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：特发性弥漫性肺纤维化属于肺纤维化的一种，是一种原因不明的，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，可导致肺部组织结构发生不可逆性的病变，致使无法正常进行气体交换，以进行性呼吸困难为主要症状，随着病情的发展可导致患者因为呼吸衰竭而死亡。目前针对于特发性弥漫性肺纤维化主要以糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物进行治疗，存在治疗效果差、副作用大等问题。流行病学研究发现，特发性弥漫性肺纤维化自开始出现症状，平均存活率仅3-5年，其死亡率甚至超过了大多数的癌症。木脂素是一类由两分子的苯丙素衍生物聚合而成的化合物，其单体包括了桂皮酸、桂皮醇、丙烯苯、烯丙苯等，按照单体的聚合情况，木脂素又可分为简单木脂素、单环氧木脂素、木质内酯、环木脂素、环木脂内酯、双环氧木脂素、联苯环辛烯型木脂素等。现代药理学研究表明了木脂素类化合物具有多种药理学活性，具体的包括：抗癌、抗病毒、抗氧化、保肝、护肝等。但尚未见到木脂素治疗肺纤维化，尤其是特发性弥漫性肺纤维化的报道。本发明的发明人通过大量实验研究，首次发现了木脂素类化合物对于肺纤维化，尤其是特发性弥漫性肺纤维化具有明显的治疗效果，可用于增强患者的肺功能、改善患者的生活质量，延缓病情发展。技术实现要素：本发明的目的是提供一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的药物组合物及其制备方法。一方面，本发明提供一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的药物组合物，包括作为活性成分的木脂素类化合物和药学上可接受的载体。优选的，所述木脂素类化合物选自如下式i或式ii的化合物：优选的，所述木脂素类化合物式ii的化合物；更优选的，所述药物组合物以式ii化合物作为唯一活性成分。本发明药物组合中所述木脂素类化合物的含量占药物组合物总重量的1-99％，优选的，所述木脂素类化合物的含量占药物组合物总重量的3-85％，更优选的，木脂素类化合物的含量占药物组合物总重量的5-50％。所述药物组合物可通过胃肠道、肺部或注射给药，优选的，所述胃肠道给药的剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂等；所述肺部给药剂型为气溶胶剂，优选的所述气溶胶剂选自：气雾剂、喷雾剂或粉末吸入剂；所述注射给药的剂型选自：注射液、输液、水针剂或冻干粉针剂。所述药学上接受的载体选自：溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂、矫昧剂、包衣剂、明胶胶囊壳、抛射剂、潜溶剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、冻干保护剂等。更优选的，所述溶剂选自：注射用水、生理盐水等；所述稀释剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素等；所述粘合剂选自：淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮等；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等；所述润滑剂或助流剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等；所述矫昧剂选自：甜昧剂、香精等；所述抛射剂选自氟氯烷烃、碳氢化合物或压缩气体；所述潜溶剂选自：乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇或聚乙二醇；所述表面活性剂选自：卵磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯40硬脂酸酯或十二烷基硫酸钠；所述防腐剂选自：尼泊金酯类、季铵盐类、苯扎氯胺等；所述抗氧化剂选自维生素c、维生素e、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、谷胱甘肽等；所述冻干保护剂选自甘露糖、麦芽糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇等。本发明的再一个目的是提供木脂素类化合物在制备预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的药物组合物中的用途。优选的，所述木脂素类化合物选自如下式i或式ii的化合物：优选的，所述木脂素类化合物为式ii的化合物。本发明的另一个目的是一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)备料：按照配方称取各原料；(2)制剂：添加木脂素类化合物和药学上可接受的辅料后按照本领域常规的工艺制备成相应的剂型，即得本发明预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的药物组合物。具体的，本发明提供一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的片剂的制备方法，包括以下步骤(1)备料：按照配方称取各原料；(2)制剂：将木脂素类化合物过40-100目筛，添加稀释剂、粘合剂、崩解剂后制软材，过14目筛制粒后干燥，过12目筛整粒，添加润滑剂后压片，即得本发明预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的片剂。本发明提供一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的气雾剂的制备方法，包括以下步骤：(1)备料：按照配方称取各原料；(2)制剂：将木质素类化合物与潜溶剂、防腐剂、抗氧化剂混合，搅拌均匀后，分装，压入抛射剂后，即得本发明预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的气雾剂。本发明有益效果本发明利用木脂素类化合物用于预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化，可明显增强患者的肺功能、延缓病情发展，改善患者的生活质量，尤其是木脂素类化合物选自式ii化合物时，肺功能改善效果更为优异。本发明药物组合物安全、无毒副作用，可广泛应用于特发性弥漫性肺纤维化的预防和治疗。具体实施方式在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。实施例1：一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的片剂式ii化合物5份、微晶纤维素25份、10％淀粉浆5份、羧甲基淀粉钠2份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：(1)备料：按照配方称取各原料；(2)制剂：将式ii化合物过80目筛，添加微晶纤维素、10％淀粉浆和羧甲基淀粉钠后制软材，过14目筛制粒，干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得本发明治疗或预防特发性弥漫性肺纤维化的片剂。实施例2：一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的胶囊剂式i化合物5份、微晶纤维素30份、10％淀粉浆5份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：(1)备料：按照配方称取各原料；(2)制剂：将式i化合物过80目筛，添加微晶纤维素、10％淀粉浆后制软材，过14目筛制粒，干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后填充至明胶胶囊壳，即得本发明治疗或预防特发性弥漫性肺纤维化的胶囊剂。实施例3：一种预防或治疗特发性弥漫性肺纤维化的气雾剂式ii化合物5份、维生素e2份、乙醇35份、香精适量、四氟乙烷适量，按照以下方法制备：(1)备料：按照配方称取各原料；(2)制剂：式ii化合物、乙醇、维生素e、香精混合，搅拌均匀后，分装，压入四氟乙烷后，即得本发明治疗或预防特发性弥漫性肺纤维化的气雾剂。效果例1：木脂素类化合物对特发性弥漫性肺纤维化小鼠的治疗效果1.1实验药物：式i化合物、式ii化合物、五昧子提取物、蒲公英提取物、地塞米松；其中五昧子提取物、蒲公英提取物按照以下步骤分别制备：五昧子或蒲公英加入5倍量的90％乙醇，在100℃下回流提取3次，每次1h，合并提取液，率过后，滤液浓缩至25℃时相对密度为1.20-1.25的浸膏即得。1.2实验方法四周龄昆明种雄性小鼠70只，体重18-22g，随机分为空白组10只，模型组60只，适应性饲养一天后，将小鼠置于与雾化器联通的透明塑料盒中，其中模型组小鼠的雾化器向透明塑料盒中喷入雾化的2.5g/l的博莱霉素生理盐水稀释液，每只小鼠雾化20min，空白组小鼠雾化器向透明盒中喷入的为生理盐水。模型组小鼠随机分成式i化合物组、式ii化合物组、五昧子提取物组、蒲公英提取物组和地塞米松组，每组10只，剩余10只小鼠仍作为模型组。造模后30min，开始灌胃给药，其中式i化合物40mg/kg、式ii化合物40mg/kg、五昧子提取物50mg/kg、蒲公英提取物50mg/kg、地塞米松20mg/kg，空白组与模型组灌胃生理盐水，灌胃体积均为0.4ml，每天灌胃1次，连续灌胃给药21天，记录实验过程中各组小鼠的死亡情况，末次灌胃给药30分钟后，小鼠称重(g)后断颈处死，分离肺组织，吸干肺组织表面液体后称重(mg)，计算小鼠的肺重指数，具体实验结果见表1，其中肺重指数＝肺重量(mg)/小鼠体重(g)。1.3实验结果应用统计软件spss的多因素方差分析模块进行数据分析，p＜0.05表示差异有统计学意义。表1本发明药物组合物对小鼠特发件弥得件肺纤维化的治疗效果表1实验结果显示，模型组小鼠死亡指数明显增加，肺重指数显著高于空白组，表明了本申请的造模成功。灌胃五昧子提取物和蒲公英提取物后，小鼠的死亡数量及肺重指数指标均与模型组大体相同，表明五昧子提取和蒲公英提取物并未显示具有治疗特发性弥漫性肺纤维化的治疗效果。而灌胃本发明木脂素类化合物式i化合物和式ii化合物后，相对于模型组小鼠死亡数量明显减少，尤其是式ii化合物组小鼠至实验结束仅死亡1只，明显低于模型组的6只，两组小鼠的肺重指数相对于模型组也明显降低，并且同样的式ii化合物显示了更优的效果，其效果与阳性对照药地塞米松大体相当。显示了本发明木脂素类化合物，尤其是式ii化合物具有优异的预防和治疗特发性弥漫性肺纤维化的效果。效果例2：木脂素类化合物对特发性弥漫性肺纤维化小鼠运动耐力的影响2.1实验药物：式i化合物、式ii化合物。2.2实验方法四周龄昆明种雄性小鼠40只，体重18-22g，随机分为空白组10只，模型组30只，适应性饲养一天后，将小鼠置于与雾化器联通的透明塑料盒中，其中模型组小鼠的雾化器向透明塑料盒中喷入雾化的2.5g/l的博莱霉素生理盐水稀释液，每只小鼠雾化20min，空白组小鼠雾化器向透明盒中喷入的为生理盐水。模型组小鼠随机分成式i化合物组、式ii化合物组，每组10只，剩余10只小鼠仍作为模型组。造模后30min，开始灌胃给药，其中式i化合物40mg/kg、式ii化合物40mg/kg，空白组与模型组灌胃生理盐水，灌胃体积均为0.4ml，每天灌胃1次，连续灌胃给药10天，记录实验过程中各组小鼠的死亡情况，末次灌胃给药30分钟后，小鼠置于水深30cm、水温25℃的游泳箱中游泳，记录各组小鼠自游泳开始至死亡的时间为游泳时间，其中小鼠沉底后10s内不能浮起者记为死亡，30min仍未死亡者游泳时间记为30min，具体实验结果见表2。2.3实验结果应用统计软件spss的多因素方差分析模块进行数据分析，p＜0.05表示差异有统计学意义。表2实验结果显示，相对于空白组，模型组小鼠死亡只数明显增多，游泳时间显著降低，表明特发性弥漫性小鼠造模成功后运动耐力显著降低，灌胃式i化合物和式ii化合物后，小鼠死亡只数明显减少，而小鼠的游泳时间也显著延长，其中式ii化合物效果更为优异，表明了本发明的木脂素类化合物，尤其是式ii化合物具有显著的改善特发性弥漫性肺纤维化小鼠运动耐力的效果。表2本发明药物组合物对特发性弥漫性肺纤维化小鼠运动耐力的影响组别样本量(只)死亡数(只)游泳时间(min)空白组10029.70±0.67模型组10311.26±3.04δδ式i化合物组10117.67±1.58*式ii化合物组10021.70±3.09**与空白组比较，δδp＜0.01；与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01.以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。当前第1页12