一种化学交换饱和转移对比剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及磁共振成像技术领域，尤其涉及一种化学交换饱和转移对比剂及其制备方法和应用。

背景技术：

磁共振成像(mri，magneticresonanceimaging)是一项先进医学影像诊断技术，利用生物体不同组织在外磁场影像下产生不同的共振信号来成像，磁共振信号的强弱取决于组织内水的含量和水分子中质子的弛豫时间，可有效检测组织坏死、局部缺血和各自恶性病变等。

在临床mri中，造影剂(contrastagent，对比剂)是用来缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度的一种成像增强对比剂，能改变体内局部组织中水质子的弛豫速率，提高正常与患病部位的成像对比度。

许多生物大分子如蛋白质、糖胺聚糖、糖原等，由于其内均含有氢质子，因而在进行磁共振扫描时通过对其施加预饱和脉冲使其氢质子得到饱和，饱和的氢质子与周围水中的氢质子进行化学交换，通过测定水分子信号的变化，可以间接反映这些分子在人体内含量，化学交换饱和转移(cest，chemicalexchangesaturationtransfer)技术就是在这一原理的基础上应运而生的。

化学交换饱和转移对比剂(cest对比剂)现阶段有反磁性cest(diamagneticcest,diacest)对比剂、顺磁性cest(paramagneticcest,paracest)对比剂,反磁性cest对比剂主要是小分子，如糖类、氨基酸类、铵离子、杂环化合物等合成的cest对比剂，由于其化学位移较小，产生的cest信号强度较差，并且很难与体内其它具有可交换质子的组织代谢物引起的微弱cest信号明确区分，混淆信号影响大。(chemicalexchangesaturationtransfer(cest)imaging:descriptionoftechniqueandpotentialclinicalapplications.currentradiologyreports,2013,1(2):102-114)。顺磁性cest对比剂主要由金属配合物钆、锰、镧系元素合成，其化学位移较大，可以有效地提高cest对比，但是其灵敏度受到信号的增宽以及t1、t2缩短的影响，且需要较强功率的脉冲功率(paramagneticlanthanidecomplexesasparacestagentsformedicalimaging.cheminform,2006,35(6):500-511)。

此外，最近又提出了脂质体cest对比剂(lipocest)、纳米颗粒及超极化气体cest对比剂(hypercest)等。脂质体cest对比剂使用脂质体包裹顺磁性cest分子，当施加预饱和脉冲时隔室内部自由水分子通过脂质双分子层的速率减慢，同时内部位移对比剂(shiftagent,sr)与隔室内部自由水分子进行快速的化学交换，大幅提高cest信号的的灵敏度，灵敏度可达纳米级别。

如专利申请cn200680014240公开了一种包含cest活性的顺磁性配合物的mri造影剂。

专利申请cn201010210639公开了一种主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂。

专利申请cn201410255442公开了一种整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米胶体制成的mri对比剂。

专利申请cn201510319595公开了一种il-13修饰的含钆螯合物脂质体靶向磁共振成像对比剂。

但由于体内成分复杂，磁场受到的干扰因素较多，如直接水饱和效应(directwatersaturation,ds)及半固体池的常规mt效应(conventionalmtcontrast,mtc)等，加之noe(nuclearoverhausereffect，noe)效应，具有高效性、高灵敏性、高生物相容性以及高安全性的cest对比剂的合成与发现仍带来了一定的技术挑战与困难。

技术实现要素：

本发明提供一种化学交换饱和转移对比剂(cest对比剂)，提出一种新型脂质体cest对比剂，在保留了原碘类cest对比剂灵敏性高等优势的基础上，同时还具有高生物相容性和安全性。

本发明提供了一种cest对比剂，由表面活性剂包裹碘造影剂而成。

进一步地，表面活性剂与碘造影剂的摩尔比为0.8～1.2:1。

进一步地，表面活性剂选自磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种的混合物。

进一步地，所述碘造影剂为碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘曲仑、碘狄醇中的一种或几种的混合物。

进一步地，表面活性剂为磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸或卵磷脂与胆固醇以摩尔比8:1混合的混合物。

进一步地，磷脂酰胆碱类脂质体包括：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二月桂酰磷脂酰胆碱(dlpc)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二油酰磷脂酰胆碱(dopc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二花生酰磷脂酰胆碱(dapc)以及棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(popc)；

磷脂酰乙醇胺类脂质体包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(dlpe)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)、1,3-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(1,3-dppe)、二植酰磷脂酰乙醇胺(dpype)以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)。

进一步地，上述任一化学交换饱和转移对比剂的制备方法包括如下步骤：将碘造影剂与超纯水或pbs缓冲液均匀混合，得到碘造影剂混合液；

将表面活性剂用氯仿或乙醚溶剂进行溶解；

将碘造影剂混合液加入到溶解后的表面活性剂中，冰浴条件下超声10min，室温下去除有机相，透析，得到由表面活性剂包裹碘造影剂而成的化学交换饱和转移对比剂。

进一步地，通过旋转蒸发于室温下去除有机相(氯仿或乙醚)。

进一步地，制备得到的对比剂在动态光散射下的水合粒径约为100nm。

进一步地，上述任一化学交换饱和转移对比剂用于化学交换饱和转移磁共振成像。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

1)本发明提供一种cest对比剂，属于一种新型的脂质体cest对比剂，在保留了原碘类cest对比剂灵敏性高等优势的基础上，还具有高生物相容性和安全性。

2)碘造影剂如碘海醇等常用作临床x线造影剂，近年来也会用作cest对比剂，但存在排泄快，肿瘤区域滞留率低等缺点。目前所有碘造影剂的改进基本是从一碘、二碘到三碘或者从离子型、低离子型到非离子型的思路着手。而本发明的发明人通过用表面活性剂包覆碘造影剂，对其尺寸进行修饰，实现了脂质体对碘类造影剂的包覆，不仅得到一种新型的脂质体cest对比剂(lipocest对比剂)，而且解决了碘类造影剂排泄快、肿瘤区域滞留率低的缺点。

3)本发明提供的cest对比剂，用表面活性剂对碘类造影剂进行包覆，得到了一种新型lipocest对比剂，用纳米技术合成，具有有效epr支持尺寸，提高肿瘤区域的epr效应，从而获得稳定又准确的cest信号。

4)本发明提供的cest对比剂，为进一步研究肿瘤酸性微环境带来技术支持。

5)本发明提供的cest对比剂，用表面活性剂对碘类造影剂进行包覆，可以以脂质作为修饰层，通过其表面的官能团，可进一步与疾病表面特异性标志物等靶向分子、多肽、抗体、配体等偶联，实现靶向递送功能，为进一步合成带有靶向性、载有治疗药物的新型lipocest奠定了研究基础。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例所述lipocest纳米粒子的制备方法的流程示意图。

图2为本发明实施例1所述lipocest纳米粒子的dls图。

图3为本发明实施例1所述lipocest纳米粒子的tem图。

图4为本发明实施例1所述lipocest纳米粒子的mri成像结果。

图5为本发明实施例1实验组所述lipocest纳米粒子注入到鼠尾后的扫描成像。

图6为本发明实施例1对照组所述碘海醇注射液注入到鼠尾后的扫描成像。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

碘造影剂是临床x线常用的造影剂，因其化学结构上含有可交换氢质子，施加预饱和脉冲使其饱和后可与周围自由水分子的氢质子进行化学交换，并引起z-磁化方向上的水信号的降低，也可被用作cest对比剂。但存在排泄快，肿瘤区域滞留率低等缺点。且现阶段用作cest对比剂时也局限于肾脏的cest成像。

本发明实施例提供了一种cest对比剂，由表面活性剂包裹碘造影剂而成。

其中，表面活性剂选自磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种的混合物。表面活性剂与碘造影剂的摩尔比为0.8～1.2:1。

本发明人发现，通过用表面活性剂包覆碘造影剂，对其尺寸进行修饰，实现了脂质体对碘类造影剂的包覆，解决了碘造影剂排泄快、肿瘤区域滞留率低的缺点，并且得到一种新型的脂质体cest对比剂(lipocest对比剂)，具有高灵敏性、高效性。

现有的脂质体对比剂为脂质体包覆顺磁性cest分子，因为水通过脂质双分子层的速度要慢很多，因此具有高灵敏性、高效性。但需要较强功率的脉冲功率，加之体内成分复杂，磁场受到的干扰因素较多，在具有高效性、高灵敏性的基础上，进一步具有高生物相容性以及高安全性的cest对比剂的研发仍带来了一定的技术挑战与困难。本发明实施例提供的cest对比剂，属于一种新型的脂质体cest对比剂，保留了脂质体cest对比剂灵敏性高等优势，且碘类造影剂注射后绝大部分以原形经肾脏排除，在体内无明显的代谢，全部以原性从体内排出，提高了cest对比剂的生物相容性和安全性。

在本发明一实施例中，表面活性剂选自磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂中的一种或几种与胆固醇的混合物。

其中，磷脂酰胆碱类脂质体包括：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二月桂酰磷脂酰胆碱(dlpc)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二油酰磷脂酰胆碱(dopc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二花生酰磷脂酰胆碱(dapc)以及棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(popc)。

磷脂酰乙醇胺类脂质体包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(dlpe)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)、1,3-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(1,3-dppe)、二植烷酰磷脂酰乙醇胺(dpype)以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)。

本发明实施例中，脂质体是由磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂与附加剂(胆固醇)组成的双层膜的封闭式粒子，可包覆碘造影剂，对其尺寸进行修饰，实现了脂质体对碘类造影剂的包覆。本发明实施例的脂质体易于降解，具有药物毒性低、稳定性高、无免疫原性、缓释作用等优势。

在本发明进一步实施例中，表面活性剂为磷脂酰胆碱类脂质体与胆固醇的混合物。磷脂酰胆碱类脂质体，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)，其排列紧密与疏松程度受预饱和脉冲功率的影响，即当施加预饱和脉冲时磷脂层将紧密排列，有利于控制交换速率；当预饱和脉冲消失时(脉冲间歇期间)磷脂层排列变为疏松状态，有利于与外界保持一定通透性，碘与周围的水分子实现化学交换，进而碘造影剂包覆后所得新型脂质体对比剂仍具有cest信号。

在本发明又一实施例中，磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸或卵磷脂与胆固醇的摩尔比为8:1。

lipocest对比剂的cest信号灵敏度受磷脂膜通透性的影响，通透性越大，化学交换速率越快，若化学交换速率大于其化学位移，则合成的纳米粒子不能满足lipocest对比剂的条件，cest信号从z-谱上消失，不能作cest对比剂。若交换速率太慢，则cest信号敏感度会大幅降低。本发明实施例中该比例下混合得到的表面活性剂，其中合理比例的胆固醇可以起到调节膜流动性的作用，可填充部分磷脂膜缝隙可以调节其通透性，有助于得到较好的cest信号。

在本发明又一实施例中，表面活性剂与碘造影剂的摩尔比为0.8～1.2:1。例如，表面活性剂与碘造影剂的摩尔比可以为0.8:1、1:1、1.2:1等。表面活性剂与碘造影剂的合理比例设计影响表面活性剂是否合理包覆碘造影剂，包覆后是否可以用于cest成像，获得较好的cest信号。该该值过大，则导致材料的浪费；若该值过小，则影响包覆效果。

在本发明又一实施例中，所述碘造影剂为碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘曲仑、碘狄醇中的一种或几种的混合物。

碘海醇、碘帕醇、碘氟醇等碘类化合物是临床上常用的x线对比剂(碘造影剂)。这些碘类化合物可以做x线对比剂，用于神经放射学、血管造影术、泌尿系造影术、ct检查中增强扫描、关节造影术、瘘道造影术、数字减影血管造影术等，应用广泛。近年也被用做ph敏感性cest对比剂，但尺寸小，排泄快等因素，对肿瘤区域的cest信号的采集带来一定挑战。现有碘造影剂一般从一碘、二碘或三碘(三碘环苯)的思路进行改进。本发明实施例提供新的脂质体对比剂，采用表面活性剂对碘造影剂的包覆，解决了碘造影剂排泄快、肿瘤区域滞留率低的缺点。

本发明又一实施例中，所提供的新型lipocest对比剂在动态光散射(dls)下的水合粒径(流体动力学直径)约为70～240nm，例如可以为100nm。

本发明实施例的新型lipocest对比剂，其尺寸符合有效epr支持尺寸，可提高肿瘤区域的epr效应，从而获得稳定又准确的cest信号，为进一步研究肿瘤酸性微环境带来技术支持。

如图1所示，本发明又一实施例提供一种化学交换饱和转移对比剂的制备方法。该方法具体可以包括如下步骤：

将碘造影剂与超纯水或pbs缓冲液均匀混合，得到碘造影剂混合液。其中，碘造影剂与超纯水的摩尔比为8:1。

将表面活性剂用氯仿或乙醚溶剂进行溶解。

将碘造影剂混合液加入到溶解后的表面活性剂中，冰浴条件下超声10min，室温下去除有机相，透析，得到由表面活性剂包覆碘造影剂而成的化学交换饱和转移对比剂。

进一步地，表面活性剂、碘造影剂的限定如上所述。如表面活性剂为磷脂酰胆碱类脂质体、磷脂酰乙醇胺类脂质体、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂或胆固醇中的一种或几种的混合物。表面活性剂与碘造影剂的摩尔比为0.8～1.2:1。

又如，得到的对比剂在动态光散射下的水合粒径约为70～240nm，例如可以为100nm。

进一步地，在室温下通过旋转蒸发去除有机相(溶解表面活性剂所用的氯仿或乙醚)。

本发明实施例提供一种cest对比剂的制备方法，结合纳米合成技术实现表面活性剂对碘造影剂的包覆，制备得到一种新型脂质体cest对比剂，解决了碘造影剂排泄快、肿瘤区域滞留率低等缺点。同时在具有高效性、高灵敏性的基础上，进一步具有高生物相容性以及高安全性。

现有碘类化合物因尺寸小，排泄快等原因，在肿瘤区域滞留率低，肿瘤区域的cest信号的采集具有一定挑战。因此，本发明为了克服此缺陷用纳米技术合成有效epr支持尺寸，提高肿瘤区域的epr效应，从而获得稳定又准确的cest信号，为进一步研究肿瘤酸性微环境带来技术支持。

又一方面，本发明一实施例提供上述任一对比剂在磁共振成像中的应用。

所述对比剂用于实体瘤的mrcestph-map成像，所述ph-map为评估肿瘤细胞酸性微环境的酸度系数值的空间分布图。实体瘤包括恶性实体瘤和良性实体瘤，本发明所述的实体瘤主要指恶性实体瘤。所述恶性实体瘤主要包括临床上常见的恶性肿瘤，包括肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌以及脑部恶性胶质瘤等。现有碘造影剂存在排泄快，肿瘤区域滞留率低等缺点。现阶段用作cest对比剂时也局限于肾脏的cest成像。本发明通过表面活性剂对碘造影剂的包覆，对其尺寸进行修饰，提供了一种新型lipocest对比剂，解决了前述局限性。

下文进一步结合具体实施例详细阐述本发明实施例提供的新型lipocest对比剂及其制备方法和应用。

实施例1

lipocest对比剂的制备

1)将碘海醇与超纯水均匀混合，得到碘海醇混合液；

2)将卵磷脂、胆固醇用氯仿溶解，得到溶解后的表面活性剂，其中卵磷脂:胆固醇＝8:1(摩尔比)；

3)将碘海醇混合液加入到溶解后的表面活性剂中(碘海醇：表面活性剂＝1:1(摩尔比))，用探头式超声冰浴条件下超声10min，使用旋转蒸发仪室温下除去有机相，透析，得到lipocest纳米粒子，即为lipocest对比剂。

图2示出了所得lipocest纳米粒子的dls图，如图1所示，其粒径(水合粒径)基本分布在70～240nm(粒径116nm约占97.4％)，主要集中在100nm附近，该尺寸符合epr效应支持尺寸。

图3示出了所得lipocest纳米粒子的tem(透射电子显微镜)图。

图4示出了lipocest纳米粒子的mricest成像结果，在4.3ppm化学位移处有cest信号。其cest信号百分比如表1所示。

仪器：布鲁克磁共振成像仪bruker9.4tbiospecmri

样本准备：取100微升合成好的lipocest纳米粒子加入1.5mlep管中，用封口膜封好每个含样本的ep管，防止样本的流出。再把含样本的ep管放入加入超纯水的规格为40ml的离心管中。同样用封口膜封好，以免水的露出。

成像条件：所使用线圈为¹h体部双共振射频线圈可同时作为发射器以及接收器；成像环境温度为室温，26℃。所使用的成像序列为平面回波成像(echoplanarimaging,epi)。

成像过程：使样本置于磁体中间扫描床上，插¹h体部双共振射频线圈线圈，使用适配器进行调谐，红外线定位之后进床。先扫localizer序列来完成空间定位，再扫t2turbo进行主磁场b0-map以及3mm层片匀场，之后扫不同参数的epi序列，包括epi-out，epi-saturationpower(饱和功率)，durationtime(持续时间)，epi-wassr(watersaturationshiftreference，含水饱和度偏移基准)；所述epi-out为对照序列，所述saturationpower和durationtime可以根据需要施加的预饱和脉冲和饱和时间来设置，所述epi-wassr序列用来纠正主磁场的不均匀性。

参数：

te(回波时间)：20ms，tr(重复时间):15ms，averages:1，repetitions:203，scantime:30m50s，badwidth:300000，imagesize:64x64，fov(fieldofview，成像视野):35x35，rfamplitude:1.2μt，number-offset-experiment:203，min-cest-offcest:4000hz，max-cest-offcest:-4000hz，offset-step:39hz.length:5000ms。

图5、6分别示出了本发明实施例所述lipocest纳米粒子注入到鼠尾后在时间点11的扫描成像以及碘海醇注射液注入到鼠尾后在时间点1的扫描成像。其中，lipocest纳米粒子作为实验组进行鼠尾静脉注射，碘海醇注射液作为对照组进行鼠尾静脉注射。

表2具体示出了时间点0～12所对应的对照组及实验组的cest信号。每个时间点代表的是每次扫描cest序列所用时间(11m40s)，即时间点1为鼠尾注射对比剂后11m40s时的成像，时间点2为23m20s时的成像，以此类推。时间点0为对比剂鼠尾静脉注射前的对比成像。时间点9-12对照组未继续成像，因为碘类造影剂的经肾排泄相已采集到，即对照组在时间点1(11m40s)时经肾排泄(排泄快)。而实验组在时间点11(128m20s)时经肾排泄。本发明相比传统碘造影剂，肿瘤区域的cest信号采集预留了足够的时间(约12倍的放宽时间)，解决了排泄快问题。

实施例2

lipocest对比剂的制备

1)将碘帕醇与超纯水均匀混合，得到碘帕醇混合液；

2)将卵磷脂、胆固醇用氯仿溶解，得到溶解后的表面活性剂，其中卵磷脂:胆固醇＝8:1(摩尔比)；

3)将碘帕醇混合液加入到溶解后的表面活性剂中(碘帕醇：表面活性剂＝1:0.8(摩尔比))，用探头式超声冰浴条件下超声10min，使用旋转蒸发仪室温下除去有机相，透析，得到lipocest纳米粒子，即为lipocest对比剂。

cest信号强度如表1所示。

实施例3

lipocest对比剂的制备

1)将碘帕醇与超纯水均匀混合，得到碘帕醇混合液；

2)将卵磷脂、胆固醇用氯仿溶解，得到溶解后的表面活性剂，其中卵磷脂:胆固醇＝8:1(摩尔比)；

3)将碘帕醇混合液加入到溶解后的表面活性剂中(碘帕醇：表面活性剂＝1:1(摩尔比))，用探头式超声冰浴条件下超声10min，使用旋转蒸发仪室温下除去有机相，透析，得到lipocest纳米粒子，即为lipocest对比剂。

cest信号百分比如表1所示。

实施例4

lipocest对比剂的制备

1)将碘帕醇与超纯水均匀混合，得到碘帕醇混合液；

2)将卵磷脂、胆固醇用氯仿溶解，得到溶解后的表面活性剂，其中卵磷脂:胆固醇＝8:1(摩尔比)；

3)将碘帕醇混合液加入到溶解后的表面活性剂中(碘帕醇：表面活性剂＝1:1.2(摩尔比))，用探头式超声冰浴条件下超声10min，使用旋转蒸发仪室温下除去有机相，透析，得到lipocest纳米粒子，即为lipocest对比剂。

cest信号百分比如表1所示。

实施例5

lipocest对比剂的制备

1)将碘海醇与超纯水均匀混合，得到碘海醇混合液；

2)将ddpc、胆固醇用氯仿溶解，得到溶解后的表面活性剂，其中ddpc:胆固醇＝8:1(摩尔比)；

3)将碘海醇混合液加入到溶解后的表面活性剂中(碘海醇：表面活性剂＝1:1(摩尔比))，用探头式超声冰浴条件下超声10min，使用旋转蒸发仪室温下除去有机相，透析，得到lipocest纳米粒子，即为lipocest对比剂。

cest信号百分比如表1所示。

对比例1

lipocest对比剂对照组的制备

1)将碘海醇与超纯水均匀混合，得到碘海醇混合液；

2)将大豆磷脂、胆固醇用氯仿溶解，得到溶解后的表面活性剂，其中大豆磷脂:胆固醇＝8:1(摩尔比)；

3)将pbs(phosphatebuffersaline)缓冲液加入到溶解后的表面活性剂中(pbs：表面活性剂＝1:1(摩尔比))，用探头式超声冰浴条件下超声10min，使用旋转蒸发仪室温下除去有机相，透析，得到对照组纳米粒子。

cest信号百分比如表1所示。

表1

备注：以上表格所有cest信号强度计算由s1-s2/s0公式所得，其中s0为未施加预饱和脉冲时的自由水分子的信号值；s2为施加预饱和脉冲后，有cest信号化学位移处的下降的z-轴方向的自由水信号值；s1为s2的z-谱上的相应对称化学位移点，该点无cest信号。

由实施例1～5与对比例1相比可见，本发明实施例实现了碘造影剂的包覆，包覆后仍具有较好的cest信号。

表2

由实施例1的实验组与对照组对比可见，本发明实施例提供一种新型lipocest对比剂，结合纳米合成实现表面活性剂对碘帕醇、碘海醇的包覆，对其尺寸进行修改，弥补了普通质子交换为主的cest对比剂碘海醇等碘类对比剂在肿瘤区域的排泄快，滞留率低等缺点，提高了肿瘤区域的epr效应，为捕捉感兴趣区域的cest信号提供了有效基础。本发明相比传统碘造影剂，肿瘤区域的cest信号采集预留了足够的时间，约12倍的放宽时间，解决了排泄快问题。并且其尺寸的纳米化修饰在肿瘤区域的epr效应比起原有碘类造影剂具有足够的优势，加之脂质体材料的良好生物相容性，其安全性方面提供了足够的保障。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“又一实施例”、等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。本发明的范围由所附权利要求及其等同限定。