儿童地中海贫血干细胞移植预处理联合化疗剂的制作方法

本发明涉及医药技术领域，具体涉及儿童地中海贫血干细胞移植预处理联合化疗剂。

背景技术：

儿童地中海贫血是遗传性疾病，造血干细胞移植是唯一治疗方法。造血干细胞移植是通过大剂量放化疗和其他免疫抑制剂的预处理，破坏患者的免疫系统，然后将异体造血干细胞移植给受体，使患者重建正常的造血系统而达到治愈儿童地中海贫血的一种方法。目前常用的环磷酰胺/氟达拉滨/白消安//抗胸腺球蛋白方案剂量组成多数为环磷酰胺1.8g/m²×2天，氟达拉滨30mg/m²×5天，白消安4～4.8mg/kg×3天，抗胸腺球蛋白2.5mg/kg×2天，不同中心剂量略有差别，目前报道的5年生存率为85％左右，由于预处理化疗的毒副作用，仍有10-20％的儿童死于移植相关的并发症或者生长发育收到严重影响。

克拉屈滨是与福达拉滨结构类似的化合物，比氟达拉滨具有更好免疫抑制效应，但目前尚没有关于其在儿童地中海贫血移植中的具体使用方法的报道。

技术实现要素：

本发明提供了儿童地中海贫血干细胞移植预处理联合化疗剂，该联合化疗剂以克拉屈滨为基础，联合环磷酰胺、白消安、抗人胸腺球蛋白在儿童地中海干细胞移植前进行预处理大剂量化疗，提高化疗的依从性和耐受性，增加了免疫抑制强度，提高患者干细胞移植的植入成功率，减少移植相关并发症，提高移植的疗效，延长患者生存时间，具有很好的社会效益和经济效益，在临床有广阔的应用前景。这种高效安全的预处理方案可用于儿童地中海贫血干细胞移植，提高移植生存率。

儿童地中海贫血干细胞移植预处理联合化疗剂，包括克拉屈滨、环磷酰胺、白消安和抗胸腺球蛋白，其中，克拉屈滨的用剂量为5mg/m²×5天，环磷酰胺的用剂量为1.8g/m²×2天，白消安的用剂量为4～4.8mg/kg×3天，抗胸腺球蛋白的用剂量为2.5mg/kg×2天。

该联合化疗剂的使用方法如下：克拉屈滨：静脉滴注。临用前按计算量从安瓿中抽取克拉屈滨注射液，加入到贮有500ml10.9％氯化钠注射液的瓶中(或袋内)，混匀后作静脉滴注。全部程序须严格按无菌操作常规进行，每天配药一次，供当天静脉滴注之用。

环磷酰胺：静脉滴注。可加入生理盐水、林格氏液或葡萄糖水进行输注，可合理使用输液泵或配套装置，输注时间根据容量不同从20分钟到2小时。在环磷酰胺应用的0、3、6、9小时给予总量为环磷酰胺总量的120％的美司钠进行预防出血性膀胱炎。同时注意应用碳酸氢钠5ml/(kg*d)碱化使尿液ph保持>7.0，每日静脉输液总量3000ml/m2并给予强迫利尿保持出入量平衡。

白消安：本品应通过中心静脉导管给药，临用前按计算量以生理盐水为溶剂1:10(白消安体积：总体积)配置成静脉输注溶液，每次给药需输注3小时以上，每12小时一次连续3天，共6次。所有患者均应预防性给予苯妥英钠避免诱发癫痫。

抗胸腺球蛋白：用5ml无菌注射用水将药粉稀释成5mg/ml溶液。配制后即刻使用。每瓶药物只可以单次使用。根据每日剂量用等渗稀释液(0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)稀释每日剂量药物至50-500ml(通常比例50ml/瓶)。配制的溶液应该当天使用。给药前应使用需要量的静脉皮质醇和抗组胺类药物。

本发明的有益效果为：该联合化疗剂以克拉屈滨为基础，联合环磷酰胺、白消安、抗人胸腺球蛋白在儿童地中海干细胞移植前进行预处理大剂量化疗，提高化疗的依从性和耐受性，增加了免疫抑制强度，提高患者干细胞移植的植入成功率，减少移植相关并发症，提高移植的疗效，延长患者生存时间，具有很好的社会效益和经济效益，在临床有广阔的应用前景。这种高效安全的预处理方案可用于儿童地中海贫血干细胞移植，提高移植生存率。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是氟达拉滨和克拉屈滨为基础的预处理方案患者干细胞植入情况对比图；

图2是氟达拉滨和克拉屈滨为基础的预处理方案患者1年生存情况对比图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

儿童地中海贫血干细胞移植预处理联合化疗剂，包括克拉屈滨、环磷酰胺、白消安和抗胸腺球蛋白，其中，克拉屈滨的用剂量为5mg/m²×5天，环磷酰胺的用剂量为1.8g/m²×2天，白消安的用剂量为4～4.8mg/kg×3天，抗胸腺球蛋白的用剂量为2.5mg/kg×2天。

该联合化疗剂的使用方法如下：

克拉屈滨：静脉滴注。临用前按计算量从安瓿中抽取克拉屈滨注射液，加入到贮有500ml10.9％氯化钠注射液的瓶中(或袋内)，混匀后作静脉滴注。全部程序须严格按无菌操作常规进行，每天配药一次，供当天静脉滴注之用。

环磷酰胺：静脉滴注。可加入生理盐水、林格氏液或葡萄糖水进行输注，可合理使用输液泵或配套装置，输注时间根据容量不同从20分钟到2小时。在环磷酰胺应用的0、3、6、9小时给予总量为环磷酰胺总量的120％的美司钠进行预防出血性膀胱炎。同时注意应用碳酸氢钠5ml/(kg*d)碱化使尿液ph保持>7.0，每日静脉输液总量3000ml/m2并给予强迫利尿保持出入量平衡。

白消安：本品应通过中心静脉导管给药，临用前按计算量以生理盐水为溶剂1:10(白消安体积：总体积)配置成静脉输注溶液，每次给药需输注3小时以上，每12小时一次连续3天，共6次。所有患者均应预防性给予苯妥英钠避免诱发癫痫。

抗胸腺球蛋白：用5ml无菌注射用水将药粉稀释成5mg/ml溶液。配制后即刻使用。每瓶药物只可以单次使用。根据每日剂量用等渗稀释液(0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)稀释每日剂量药物至50-500ml(通常比例50ml/瓶)。配制的溶液应该当天使用。给药前应使用需要量的静脉皮质醇和抗组胺类药物。

本实施例通过以下临床实验进一步验证该联合化疗剂的化疗效果：

8例儿童重型地中海贫血患者(详见表1)中运用克拉屈滨为基础的预处理方案进行造血干细胞移植，化疗期间监测白细胞，化疗结束后给予输注异体造血干细胞悬液，并同时给予环孢素、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病(gvhd)，粒细胞集落刺激因子升白促进干细胞植入和血象恢复及预防感染，每日复查血常规观察细胞植入情况。对比同期应用氟达拉滨为基础的预处理方案进行造血干细胞移植的13例重型地中海贫血患儿(表2)

表1接受克拉屈滨为基础预处理方案重型地中海贫血患儿的一般情况

表2接受氟达拉滨为基础预处理方案重型地中海贫血患儿的一般情况

表3重型地中海贫血患儿干细胞植入情况

表4重型地中海贫血患儿移植生存及并发症情况

我们发现采用克拉屈滨为基础的方案的白细胞和血小板平均植入时间更短(表3和图1)，总生存率更高，移植物被排斥(gr)发生率和移植物抗宿主病(gvhd)的发生率更低(表4和图2)，感染的发生情况可控(表4)，移植并发生的发生率更低。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。