一种治疗口腔黏膜类疾病的药物组合物及制备方法和用途与流程

本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗口腔黏膜类疾病的药物组合物及制备方法和用途。

背景技术：

口腔黏膜病即口腔黏膜病，是口腔某一部位黏膜的正常色泽、外形、完整性与功能等发生改变的疾病，是口腔常见病、多发病，给广大患者带来极大痛苦，可导致疼痛，影响说话和进食，常常令患者苦不堪言。更严重者，部分口腔黏膜类病如不及时就诊有可能导致一些口腔恶性病变的发生。另外许多全身系统疾病也常常表现在口腔黏膜，口腔黏膜的病变往往是这些疾病早期发现、早期诊断的重要依据。口腔黏膜病主要包括复发性复发性阿弗他口腔溃疡、白塞氏病、扁平苔癣和口腔白斑等。口腔黏膜病的临床表现虽然各异，但究其病因，现代医学认为属机体内分泌功能失调、自身免疫功能异常，遗传学疾病等所致。目前，西医对本病的治疗多采用糖皮质激素、免疫增强剂、维生素等，但对过度角化无作用，口腔黏膜愈合后易反复发作，疗效不明确，且长期服用会产生较大副作用。如复发性阿弗他溃疡、口腔扁平苔藓类疾病经西药治疗后易反复发作，不易治愈，给患者带来极大的困扰。因此，在中药或天然物质中寻找新的治疗口腔黏膜类疾病，促进口腔黏膜愈合的药物，是近年的研究重点之一。

近年来，中医药在口腔黏膜类疾病的研究方面取得了初步成果。对于扁平苔藓的治疗，中国专利200610043058.x公布了一种治疗口腔扁平苔藓的药物，该药物由金银花30-50份、鸡血藤30-50份、丹参30-50份、当归15-25份、生黄芪50-150份、土茯苓30-50份、龙胆草10-20份、生地10-30份、薏苡仁30-50份、苍术15-20份、玄参15-30份、柴胡10-15份、怀牛膝10-15份、白鲜皮10-15份和甘草10-15份组成。中国专利201210114967.3公布了一种治疗口腔黏膜扁平苔藓的复方制剂，该制剂由淡竹叶16-28份、升麻16-28份、蟾衣16-28份、黄连16-28份、蔷薇根16-28份、山矾16-28份、砂仁12-25份、五灵脂12-25份、木香12-25份、金钱苦叶草12-25份、猴头菌12-25份、斑蝥12-25份、参三七6-18份、莲须6-18份、茄根6-18份、杨梅树皮6-18份、人工牛黄6-18份、维生素c6-18份、广枣1-12份、藏红花1-12份、人参花1-12份、皂荚子1-12份、枇杷叶1-12份、荸荠1-12份组成。中国专利201910097983.8公布了一种治疗复发性复发性阿弗他口腔溃疡的中药组合物，该药物由生黄芪5-25份、石膏5-25份、知母3-15份、生地5-25份、土茯苓20-40份、人中白1-11份、胡黄连3-15份、淡竹叶3-15份、拳参5-25份、赤芍2-22份、丹皮3-15份、碧玉散5-25份组成。上述公开的专利在治疗口腔扁平苔藓、复发性阿弗他复发性阿弗他口腔溃疡具有较好的临床疗效，但是上述公布的专利组方药味较多，生产成本较高，且在工业化大生产时很难控制其杂质含量，故临床急需一种药味少而临床疗效显著的药物组合物。而目前，尚未见关于黄芪、蒲公英、细辛治疗口腔黏膜类疾病的相关报道。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种组成简单，配方新颖，治疗口腔黏膜类疾病(如口腔扁平苔藓、复发性阿弗他复发性阿弗他口腔溃疡)的药物组合物，促进口腔黏膜愈合。该药物组合物具有成本低、疗效确切、无毒副作用、不易产生耐受性、服用及携带方便等优点。

本发明的目的在于提供一种治疗口腔黏膜类疾病的药物组合物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种用于治疗口腔黏膜类疾病的药物组合物，它是由下列重量配比的原料药制备而成：黄芪5-80份、蒲公英5-80份、细辛3-60份。

进一步地，前述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成：黄芪30份、蒲公英30份、细辛20份。

进一步地，前述药物组合物是由所述重量配比的原料药的药粉、原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂、口含制剂。

进一步地，所述口服制剂是片剂、丸剂、口服液；口含制剂是口含片、口腔贴片、含漱剂、口腔凝胶剂、膜剂。

优选地，所述制剂的辅料为淀粉、壳聚糖、丙二醇、氮酮等。

本发明还提供了一种制备前述药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料；

b、将原料直接打粉，或加水或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

本发明还提供了前述药物组合物在制备益气排毒、清热止痛、消肿生肌的药物中的用途。

进一步地，所述药物为治疗口腔黏膜类疾病的药物。

进一步地，所述治疗口腔黏膜类疾病为促进口腔黏膜愈合。

进一步地，所述口腔黏膜类疾病为糜烂型口腔扁平苔藓、复发性阿弗他复发性阿弗他口腔溃疡。

本发明是由黄芪、蒲公英、细辛三味药物组成。黄芪，别名绵芪或绵黄芪，是一味常用滋补中药。该属植物全世界有1600多种，分布在除大洋洲外的其他亚热带和温带地区。药用黄芪为豆科植物蒙古黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.monghoicus(bge.)hisao或膜荚黄芪astragalusmbranaceus(fisch.)bge.的干燥根。黄芪始载于《神农本草经》，性微温，味甘，入脾肺二经，具有升阳补气、固表止汗、生津养血、行滞通痹、利水消肿、托毒排脓、敛疮生肌等功效。现在药理研究表明黄芪具有提高免疫功能，增强抗氧化，保护心脑血管，提高记忆力，抗癌，舒张血管平滑肌，降血糖、降血脂、减少糖尿病并发症等作用。蒲公英taraxacummongolicumhand.mazz.为菊科(compositae)蒲公英属(taraxacumf.h.wigg.)植物，多年生草本。蒲公英属全世界约2000余种，主产北半球温带至亚热带地区，少数产热带南美洲。我国有70种，分布于东北、华北、西北、华中、华东及西南各省区，西南和西北地区最多，其中以蒲公英分布最广，遍及全国多数省区，是我国常见的野生蔬菜和中草药。蒲公英作为中药，始载于《唐本草》。《唐本草》、《本草纲目》、《中药大辞典》等历代医学专著均给予高度评价。《中国药典》收载为蒲公英taraxacummongolicumhand.-mazz.、碱地蒲公英taraxacumborealisinensekitam.或同属数种植物的干燥全草，味苦、甘，性寒。归肝、胃经，具清热解毒、消肿散结、利尿通淋的功能，用于疔疮肿毒，乳痈，瘰疬，目赤，咽痛，肺痈，肠痈，湿热黄疸，热淋涩痛。蒲公英的化学成分研究比较多，国内外学者已从蒲公英中提取分离出许多化学成分，主要包括黄酮类、倍半萜内酯类、香豆素类、三萜类、植物甾醇类、酚酸类、胡萝卜素类、色素类、挥发油类，此外还含有多种脂肪酸、糖、胆碱、维生素、矿物质、果胶、蛋白质等。基于蒲公英生物活性成分的不断发现及现代药理学的不断发展，蒲公英所具有的抑菌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、利尿、抗过敏、抗血栓等药理作用不断被证实，并在作用机理、临床应用以及开发利用等众多方面都取得了相应的成果，显示了很大的开发前景。细辛(asarum)又名小辛、少辛、细草,为常用中药。细辛来源为马兜铃科植物北细辛asarumhetero-tropoidesfr.schmldtvar.mandshuricum(msxim.)kitag.、汉城细辛asarumsieboldiimiq.var.seoulcnsenakai或华细辛asarumsieboldiimiq.的根及根茎,味辛、性温,具有祛风散寒、通窍止痛、温肺化饮的功效,用于风寒、感冒、头痛、牙痛、鼻塞鼻渊、风湿痹痛、痰饮咳喘。主要成分含挥发油,油中含丁香油酚甲醚、优藏茴香酮、大黄樟醚、β-蒎烯、细辛醚、细辛酮。另含n-异丁基十二碳四烯胺及消旋去甲乌药碱等。现代药理学研究表明细辛具有解热镇痛、镇静、中枢抑制、局部麻醉等多种药理作用。

本发明以黄芪补气固表、托毒排脓、利尿、生肌为君药，对口腔黏膜的局部糜烂溃疡有明显的修复作用。蒲公英清热解毒、利尿散结，可以缓解口腔黏膜的局部炎症反应。细辛解表散寒、祛风止痛、通窍，对于局部口腔黏膜的炎症疼痛有一定的缓解作用。诸药合用，共奏益气排毒、清热止痛、消肿生肌之效。本发明药物组合物用于治疗口腔黏膜类疾病(如扁平苔藓、复发性阿弗他口腔溃疡)药效明确。

显然，根据本发明的上述内容，按照本发明相关领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1本发明药物含漱剂多次刺激性试验

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物的制备

(1)原料：黄芪30g、蒲公英30g、细辛20g。

(2)制备方法：

步骤1：按上述重量配比称取原料药，先将所有原料混合后加入药材20、16、12倍水提取3次，每次45分钟，收集滤液，在70℃，120mbar的压力下浓缩。

步骤2：浓缩液冷却至30℃，调节ph值到3.5-4，加入8％-10％的1％壳聚糖(用1％的醋酸溶液配置)溶液，搅拌至有大量絮状沉淀产生，静止2小时，过滤，滤液加水至1000ml制成本发明药物含漱剂。

实施例2本发明药物组合物的制备

(1)原料：黄芪25g、蒲公英25g、细辛15g。

(2)制备方法：按实施例1制备方法提取浓缩纯化后，加入口含制剂用辅料制备成口含片。

实施例3本发明药物组合物的制备

(1)原料：黄芪25g、蒲公英20g、细辛15g。

(2)制备方法：按实施例1制备方法提取浓缩纯化后，制备成口腔贴片。

实施例4本发明药物组合物的制备

(1)原料：黄芪30g、蒲公英30g、细辛20g。

(2)制备方法：步骤1同实施例1；步骤2：加入聚乙烯醇-124、丙二醇、氮酮等，按凝胶剂的制备方法制备成凝胶。

实施例5本发明药物组合物的制备

(1)原料：黄芪30g、蒲公英30g、细辛20g。

(2)制备方法：步骤1同实施例1；步骤2：加入尼泊金、羟甲基纤维素等成膜剂，制备成口腔膜剂。

以下通过具体临床试验以及动物实验证明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物组合物的临床疗效

1、病例资料

本研究的所有病例来自2017年11月～2018年11月成都中医药大学附属医院口腔科门诊就诊的复发性阿弗他口腔溃疡患者，共160例。受试者均符合口腔黏膜疾病(复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓)的纳入标准。进入课题前，均已签署知情同意书。采用spss24.0软件随机将患者分为试验组和对照组，各80例。其中试验组复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓各40例，对照组复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓各40例。

1.1诊断标准

西医诊断标准：诊断标准参考《口腔黏膜病学》(第四版，人民卫生出版社)、《临床诊疗指南-口腔医学分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社)，《临床技术操作规范-口腔医学分册》(中华医学会编著，人民军医出版社)。

1.2纳入标准

(1)符合西医口腔黏膜疾病的纳入标准

复发性阿弗他口腔溃疡：①口腔内圆形或椭圆形溃疡，具有“红、黄、凹、痛”的临床特征和长短不一的“发作期一愈合期一间歇期”周期规律，并有不治自愈的自限性。②至少有2次复发性阿弗他口腔溃疡发作史，且病史1年以上，溃疡发作每月1次以上。

糜烂型口腔扁平苔藓：①口内黏膜有粟粒大小的白色或灰白色丘疹组成的线条构成网纹状病损，与正常黏膜之间没有清晰的界限；②白色线条间及四周可为正常粘膜或有充血、糜烂甚或溃疡。

(2)年龄在18-60周岁之间；两组性别、年龄、出血百分比等比较，差异均无显著性意义(p>0.05)。

(3)有疼痛辨识能力。

(4)自愿参加本课题研究，接受治疗及配合观察，签署知情同意书。

1.3排除标准

(1)白塞病、贫血、消化性溃疡、克隆病等全身性疾病，急性感染性疾病，自身免疫性疾病，恶性肿瘤等；(2)1个月内使用过抗生素和消炎药；(3)3个月内全身使用过皮质类固醇或免疫抑制剂者及对试验药物成分过敏者。

1.4剔除标准：(1)不符合纳入标准，被误入的病例，予以剔除；(2)依从性差者，予以剔除；(3)不按规定治疗，影响疗效评价者，予以剔除；(4)合并使用本方案禁止使用的治疗方法者，予以剔除；(5)发生严重不良事件的病例。

2、治疗方案

试验组给予本发明实施例1制备的含漱液治疗，对照组给予金栀洁龈含漱液治疗。试验组与对照组的含漱液使用方法：每日3～5次，每次5ml，含漱3min，含漱后均不再用清水漱口，含漱后半时内勿饮水和进食。一周后复查，询问并记录患者的主观感受，并记录各患者治疗前、治疗后疼痛指数(vas评分)。受试者原则上不再使用其他药物，对于病情需要者可给予全身用药。

受试者在用药后一周进行检查，记录患者的主观感受与临床表现，并按统一的疗效判定标准确定疗效。对照组金栀洁龈含漱液的使用方法同试验组。

3、疗效观察

疗效评价标准：

(1)根据复发性阿弗他口腔溃疡的大小、口腔扁平苔藓的糜烂疼痛指数(vas)评分。

(2)根据治疗前后证候变化进行疗效判定。显效：服药后，症状和体征明显改善(疗效指数≥70％)，症状基本或全部消失，溃疡基本或全部消失，病变区无明显炎症反应；有效：服药后，症状和体征有改善(疗效指数≥30％)，症状较前好转，溃疡数目减少，溃疡直径明显减小，病变周围炎性反应好转；无效：服药后，症状和体征无明显减轻或加重者(疗效指数<30％)，症状无明显好转，溃疡数目、直径及周围炎症反应无明显改善。

注：疗效指数＝(治疗前疼痛指数-治疗后疼痛指数)/治疗前疼痛指数×100％(尼莫地平法计算公式)。

4、统计学方法

采用spss24.0进行统计分析，对复发性阿弗他口腔溃疡患者治疗前后的所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间采用方差分析，计数资料采用x²检验，所有的统计数据均使用双侧检验，设定α＝0.05为显著水平,若p＞0.05则表示两组间无差异，无统计学意义；若p<0.05则表示两组间有显著性差异，有统计学意义。治疗总有效率为显效率和有效率之和。

5、结果

5.1两组治疗复发性阿弗他口腔溃疡疗效比较

表1试验组与对照组治疗前后复发性阿弗他口腔溃疡疼痛指数(vas)的比较

注：*与对照组比较，p＜0.05，差异有统计学意义。

表2试验组与对照组治疗复发性阿弗他口腔溃疡总有效率的比较(x²检验)

5.2两组治疗糜烂型口腔扁平苔藓疗效比较

表3试验组与对照组治疗前后糜烂型扁平苔藓疼痛指数(vas)的比较

注：*与对照组比较，p＜0.05，差异有统计学意义。

表4试验组与对照组治疗糜烂型口腔扁平苔藓总有效率的比较(x²检验)

5.3两组治疗口腔黏膜疾病总有效率比较

结果见表5。

表5试验组与对照组口腔黏膜疾病总有效率比较

试验结论：试验组与对照组治疗口腔黏膜疾病(复发性阿弗他口腔溃疡、糜烂型口腔扁平苔藓)前后的疼痛指数(vas)评分，组间比较差异均有统计学意义(p＜0.05)；试验组治疗口腔黏膜疾病总有效率87.5％，对照组治疗为75％，故试验组治疗口腔黏膜疾病比对照组效果好。

试验例2本发明药物组合物的多次刺激性实验

1、实验材料

1.1受试药物：本发明实施例1制备的药物组合物，由成都中医药大学药剂科提供。临床拟用量：15ml/次，3次/日，连用3天，最多不超过7天。

1.2实验动物：豚鼠30只，雌雄各半，体重180±20g。由四川省动物管委会养殖场提供，动物合格证号scxk(川)2008-14。适应性喂养3日后开始实验。

2、试验方法

豚鼠30只，雌雄各半，按体重随机分为3组：正常对照组、实施例1药物含漱剂低剂量组、实施例1药物含漱剂高剂量组，每组10只。其中，低剂量组为临床用量的等效剂量，牙周炎高剂量组为临床等效剂量的5倍用量，正常对照组给予等量生理盐水。每组每日给药2次，连续给药7日，给药时使药液均匀涂布在口腔两侧颊粘膜，并保留10min。每日给药前，观察口腔黏膜有无充血、水肿、出血、糜烂、溃疡等刺激症状。末次给药24h后，肉眼观察动物有无全身不良反应，口腔黏膜有无局部刺激症状。

3、试验结果

如图1所示。

实验结论：实验期间，实验动物均未出现局部及全身不良刺激反应，肉眼观察黏膜均未见黏膜充血，水肿等现象。

综上所述，本发明提供的药物组合物组成简单，配方新颖，能益气排毒、清热止痛、消肿生肌，治疗口腔黏膜类疾病(如口腔扁平苔藓、复发性阿弗他复发性阿弗他口腔溃疡)疗效确切，促进口腔黏膜愈合，具有成本低、疗效好、无毒副作用、不易产生耐受性、服用及携带方便等优点，为临床治疗口腔黏膜类疾病提供了一种新的用药选择。