本发明涉及的是一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，还涉及该药物组合物的应用，属于药物制备技术领域。
背景技术：
阿尔茨海默病(ad)是一种神经变性病，以进行性记忆力减退和获得性知识丧失，直至日常生活活动能力完全丧失为特征，给社会和家庭带来沉重负担，成为严重的社会和医疗卫生问题。阿尔茨海默病是继心血管病、脑血管病和肿瘤之后，威胁老年人健康的重要疾病原因。尽管过去几十年来对阿尔茨海默病神经生物学及其他慢性神经变性病的研究取得了显著进展，但是对于不断增长的老年人群尚缺乏有效干预措施，神经变性病仍是广泛的公共卫生问题。据统计,目前全世界阿尔茨海默病患者以每20多年翻一番的速度增长。美国2005年有450多万人，预计2050年将影响到1400万人。目前全世界有1700万～2500万阿尔茨海默症患者。预计2050年将达到1亿人。我国65岁以上老年痴呆患病率为3％～5％，我国60～69岁人群中老年性痴呆的患病率2％～3％，70～79岁3.97％，80岁以上20％～40％。我国目前已有阿尔茨海默病患者超过600万，约占患病人数1/4，日趋年轻化。迄今尚无有效治愈或控制病情进展的方法。
壮医药学是我国民族医药学的一个分支，对阿尔茨海默病有其独特的认识，阿尔茨海默病壮医学称之为呆病，以巧坞、两路三道功能失调所引起毒虚瘀为特征，其病理主要为毒、痰、郁、虚、瘀，表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变、生活能力下降等。古代壮医学家多认为或由长期的情志不遂以及突发的头部跌打损伤、卒中后遗等，以致气血津液运行障碍、痰瘀阻滞清窍，大脑组织因脉络不通而失于气血精气的资荣，故发痴呆；或由素体虚弱、用脑过度等以致肝肾亏虚、精血不足、精髓虚空、脑窍失养而功能下降，故发病痴呆；或因年老体衰，气血阴阳失调、脏腑功能虚损，痰瘀等病理产物阻滞神窍，在虚实夹杂的病机前提下逐渐导致痴呆发病；临床辨治方面，历代医家从气、血、痰、瘀、虚等病机角度展开论治，常见的临床辨证分型有肝气不舒、心肾不交、瘀血阻窍、心脾两虚、痰浊阻窍、心气不足、禀赋不足、心虚神衰等，常见的治则有交通心肾、疏肝解郁、活血通窍、补益心脾、化痰降浊、填补肾精等。
阿尔茨海默病最典型的改变为老年斑在大脑皮层的出现，亦可见于灰质但不见于白质。病因是长期脑供血不足的表现，导致大脑组织缺血缺氧。通过检索，结果是迄今为止尚无任何有效的治疗和阻止这一疾病的方法，这是一个日益严重的社会问题，也是迫切需要我们解决的问题。因此，提供一种针对性的解决方案，意义重大。
技术实现要素：
本发明的目的是发挥壮医药治疗阿尔茨海默病的特色和优势，提供一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，以治疗迄今为止医学还无法有效解决的疑难病症。
为了实现上述目的，本发明提供了下述技术方案，一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，包括下述重量份原料组成的原料配方及制备方法：
原料配方：下述括号内的药名是壮药名：
玉郎伞(捧吞)9-11份、三七(棵点镇)4-6份、益母草(埃闷)38-42份、
杜仲(棵杜仲)9-11份、粉葛(勾干)18-22份、麦芽(麦嘎)14-16份；
上述原料制备成片剂的制备方法：
上述原料取粉葛、玉郎伞、麦芽、三七粉碎成200目细粉，备用，另取粉葛、益母草、杜仲分别加8倍量水，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时检测得相对密度是1.05的清膏，静置，吸取上清液再浓缩至60℃时检测得相对密度是1.25的稠膏，于稠膏中加入上述细粉，混合，制粒，按常规比例加入硬脂酸镁，混匀，压制成片剂，即得。
进一步的将上述原料配方按常规方法制备成药剂学上的常规剂型，包括：胶囊剂、颗粒剂及液体制剂。
进一步的上述药物组合物涉及在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
采取上述措施的本发明，原料配方由玉郎伞(捧吞)、三七(棵点镇)、益母草(埃闷)、杜仲(棵杜仲)、粉葛(勾干)和麦芽(麦嘎)组成，其中；
玉郎伞(壮药名：捧吞)为豆科植物疏叶崖豆millettiapulchra(benth.)kurzvar.laxior(dunn)z.wei的干燥块根。秋、冬季采挖，除去须根，洗净，切片，干燥。应符合《广西壮族自治区壮药质量标准》第一卷(2008年版)第72页项下玉郎伞的有关规定。
中医功能与主治：散瘀，消肿，止痛，宁神；用于跌打肿痛。
壮医功能与主治：调龙路火路，通谷道气道水道，补脑益气，散瘀消肿。用于病后体虚，发旺(风湿骨痛)，腰肌劳损，林得叮相(跌打肿痛)，慢性肝炎，遗精，隆白呆(带下)，埃病(咳嗽)，肺痨，弱智。
三七(壮药名：棵点镇)为五加科植物三七panaxnotoginseng(burk.)f.h.chen的干燥根和根茎。秋季花开前采挖，洗净，分开主根、支根及根茎，干燥。支根习称“筋条”，根茎习称“剪口”。应符合《广西壮族自治区壮药质量标准》第一卷(2008年版)第16页三七项下有关规定。
中医功能与主治：散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。
壮医功能与主治：调龙路火路，补血，止血，散瘀止痛。用于产后血虚，陆裂(咯血)，渗裂(吐血、衄血)，阿意勒(便血)，兵淋勒(崩漏)，胸痛，心头痛(胃痛)，林得叮相(跌打损伤)，京尹(月经痛)，产后腹痛。
益母草(壮药名：埃闷)为唇形科植物益母草leonurusjaponicushoutt.的新鲜或干燥地上部分。鲜品春季幼苗期至初夏花前期采割；干品夏季茎叶茂盛、花未开或初开时采割，晒干，或切段晒干。应符合《广西壮族自治区壮药质量标准》第二卷(2011年版)第241～242页益母草项下有关规定。
中医功能与主治：活血调经，利尿消肿，清热解毒。用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒。
壮医功能与主治：清热毒，通龙路，利水路，调经。用于约京乱(月经不调)，京尹(痛经)，京瑟(闭经)，兵淋嘞(功能性子宫出血)，产后瘀血痛，隆白呆(带下)，产呱忍勒卟叮(产后恶露不尽)，林得叮相(跌打损伤)，肉扭(淋证)，笨浮(水肿)，呗农(痛疮)。
杜仲(壮药名：棵杜仲)为杜仲科植物杜仲eucommiaulmoidesoliv.的干燥树皮。4～6月剥取，刮去粗皮，堆置“发汗”至内皮呈紫褐色，晒干。应符合《广西壮族自治区壮药质量标准》第二卷(2011年版)第241～242页杜仲项下有关规定。
中医功能与主治：补肝肾，强筋骨，安胎。用于肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安。
壮医功能与主治：通龙路、火路，补虚，强筋骨，安胎。用于邦印(痛症)，丘哟(痿症)，勒内(血虚)，兵淋嘞(崩漏)，血压嗓(高血压)。
粉葛(壮药名：勾干)为豆科植物甘葛藤puerariathomsoniibenth.的干燥根。秋、冬二季采挖，除去外皮，稍干，截段或再纵切两半或斜切成厚片，干燥。应符合《中国药典》2015年一部第289～290页粉葛项下有关规定。
中医功能与主治：解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒。用于外感发热头痛。
壮医功能与主治：通龙路、火路，补虚，强筋骨，安胎。用于邦印(痛症)，丘哟(痿症)，勒内(血虚)，兵淋嘞(崩漏)，血压嗓(高血压)。
麦芽(壮药名：麦嘎)为禾本科植物大麦hordeumvulgarel.的成熟果实经发芽干燥的炮制加工品。将麦粒用水浸泡后，保持适宜温、湿度，待幼芽长至约5mm时，晒干或低温干燥。应符合《中国药典》2015年版一部第156页麦芽的有关规定。
中医功能与主治：行气消食、健脾开胃、回乳消胀。用于食积不消、脘腹胀痛、脾虚食少、乳汁郁积、乳房胀痛、妇女断乳，肝郁胁痛，肝胃气痛。
本发明制备成药剂后具有下述功能主治：
中医功能主治：健脾固气，益智安神，活血化瘀。用于阿尔茨海默病所致的记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变、生活能力下降等。
壮医功能主治：调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道。用于毒虚所致的记忆障碍、健忘、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变、生活能力下降等，阿尔茨海默病见上述症状者。
本发明能治疗阿尔茨海默病的原理在于：阿尔茨海默病，是以巧坞、两路三道功能失调所引起毒虚瘀为特征，其病理主要为毒、痰、郁、虚、瘀，表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变、生活能力下降等。古代医家多认为或由长期的情志不遂以及突发的头部跌打损伤、卒中后遗等，以致气血津液运行障碍、痰瘀阻滞清窍，大脑组织因脉络不通而失于气血精气的资荣，故发呆病；或由素体虚弱、用脑过度等以致肝肾亏虚、精血不足、精髓虚空、脑窍失养而功能下降，故发病痴呆；或因年老体衰，气血阴阳失调、脏腑功能虚损，痰瘀等病理产物阻滞神窍，在虚实夹杂的病机前提下逐渐导致痴呆发病；临床辨治方面，历代医家从气、血、痰、瘀、虚等病机角度展开论治，常见的临床辨证分型有肝气不舒、心肾不交、瘀血阻窍、心脾两虚、痰浊阻窍、心气不足、禀赋不足、心虚神衰等，常见的治则有交通心肾、疏肝解郁、活血通窍、补益心脾、化痰降浊、填补肾精等。
本发明具有调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道。用于毒虚所致的记忆障碍、健忘、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变、生活能力下降等。方中：取玉郎伞(捧吞)、杜仲(棵杜仲)、益母草(埃闷)为主药，具有调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道等功效；取葛根(勾干)、麦芽(麦嘎)等为帮药，具有调气道谷道水道，通龙路火路，补虚等功效，帮助主药；取三七(棵点镇)为带药，具有通龙路火路、引药直达病所等功效；综观全方，主帮带药协同作用，药专力宏，共奏健脾固气，益智安神，活血化瘀的功效，共达调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道之功效，对阿尔茨海默病的治疗具有独到和较好的临床治疗作用。
为了验证本发明的药效及临床效果，特委托广西医科大学药学院进行了药效学、安全性试验，委托广西国际壮医医院明秀分院毒病科进行了临床治疗观察，在进行药效学、安全性试验及临床治疗观察中，本发明的暂用名是智康片或智康方。
经过药效学试验，得到如下结论：
智康片能减少痴呆模型小白鼠隐蔽平台测试实验、反向测试实验和可视平台测试实验中的逃避时间；智康片能增加痴呆小鼠脑组织中ach的含量，提高小鼠脑组织中sod、gsh的活性，降低mda、no的含量，表明智康片能明显提高痴呆小白鼠的学习和记忆能力。
经过安全性试验，得到如下结论：
按30.0g·kg-1剂量(为人临床拟用剂量的240倍)给小鼠灌胃智康片后无动物死亡，故认为智康片的mtd>30.0g·kg-1；sd大鼠经连续灌胃给予智康片内容物13周后，2.5g·kg-1、5g·kg-1和10g·kg-1三个剂量组动物的诸项生理指标及临床检验指标均未出现因药物引起的毒性反应，也未发现与给药相关的病理改变，经停药21天观察，各项检测指标均未显现出因给药而引发延迟或蓄积性毒性反应，本次实验的安全剂量为10g·kg-1。
经过临床治疗观察，得到如下结论：
在102例合格受试者中，其中男48例，女54例；平均年龄69.5岁；平均病程18.39月；符合阿尔茨海默病疾病的发病率、年龄分布、起病病程等疾病特点。疗效观察结果：总有效率为82.35％，显效率70.59％，疗效稳定；未见明显不良反应。临床观察表明，智康方具有调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道的功效，对于阿尔茨海默病有较好疗效，疗效稳定。使用过程中未见病人出现不良反应。
具体实施方式
实施例1
(1)配方
玉郎伞60公斤、三七30公斤、益母草240公斤、杜仲60公斤、粉葛120公斤、麦芽90公斤。
(2)制备方法
取60公斤粉葛、玉郎伞、麦芽、三七粉碎成200目的细粉，备用。剩余的60公斤粉葛、益母草、杜仲加入8倍量水，加热至沸提取，第一次提取2小时，第二次在同样条件下提取1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时检测，得到相对密度1.05的清膏，静置10-20小时，吸取上清液浓缩至70℃时检测，得到相对密度1.25的稠膏，于稠膏中加入上述细粉，混合，制粒，按常规量加入硬脂酸镁，混匀，压制成100万片的素片，使得每片含生药量0.6克，包装即得。
实施例2
(1)配方
玉郎伞54公斤、三七24公斤、益母草228公斤、杜仲54公斤、粉葛108公斤、麦芽84公斤。
(2)制备方法
取54公斤粉葛、玉郎伞、麦芽、三七粉碎成200目的细粉，备用。剩余的54公斤粉葛、益母草、杜仲加入8倍量水，加热至沸提取，第一次提取2小时，第二次在同样条件下提取1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时检测，得到相对密度1.05的清膏，静置10-20小时，吸取上清液浓缩至70℃时检测，得到相对密度1.25的稠膏，于稠膏中加入上述细粉，混合，制粒，按常规量加入硬脂酸镁，混匀，压制成100万片的素片，使得每片含生药量0.55克，包装即得。
实施例3
(1)配方
玉郎伞66公斤、三七36公斤、益母草252公斤、杜仲66公斤、粉葛132公斤、麦芽96公斤。
(2)制备方法
取66公斤粉葛、玉郎伞、麦芽、三七粉碎成200目的细粉，备用。剩余的66公斤粉葛、益母草、杜仲加入8倍量水，加热至沸提取，第一次提取2小时，第二次在同样条件下提取1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时检测，得到相对密度1.05的清膏，静置10-20小时，吸取上清液浓缩至70℃时检测，得到相对密度1.25的稠膏，于稠膏中加入上述细粉，混合，制粒，按常规量加入硬脂酸镁，混匀，压制成100万片的素片，使得每片含生药量0.65克，包装即得。
实施例4
(1)配方与实施例1或实施例2或实施例3相同；
(2)制备方法按药剂学上的常规制备颗粒剂的方法制备颗粒；或按药剂学上的常规制备胶囊剂的方法制备胶囊；或按药剂学上的常规制备液体剂型的方法制备液体制剂。
试验实施例1
本试验实施例进行了药效学试验，在试验中本发明的暂用名是智康片，在试验中进行了智康片抗小鼠痴呆功能相关的药效学试验，为临床应用提供实验依据。方法：建立d-半乳糖胺，东莨菪碱、乙醇小鼠痴呆模型，通过morris水迷宫试验来观察各组小鼠学习记忆等行为学能力的变化，检测小鼠脑组织中ach、gsh、sod、mda、no的含量，研究本品具有提高痴呆小鼠学习记忆能力的作用。结果：智康片能减少痴呆模型小白鼠隐蔽平台测试实验、反向测试实验和可视平台测试实验中的逃避时间；智康片能增加痴呆小鼠脑组织中ach的含量，提高小鼠脑组织中sod、gsh的活性，降低mda、no的含量。结论：智康片具有抗小鼠痴呆作用，能改善机体氧化应激性损伤，明显提高痴呆小白鼠的学习和记忆能力。
试验按如下步骤进行：
1.试验目的
根据智康片的功能主治，考察其抗痴呆作用，为其临床用于防治老年痴呆疾病等提供实验依据。
2.供试品:
智康片：北海鑫臻药业有限公司提供，每片0.42克，每盒24片，批号:170402、170403。
2-1.受试药物剂量及用法：
实验设正常对照组、模型组、阳性对照组、智康片低剂量、中剂量和高剂量组(1.25g/kg/d、2.5g/kg/d、5.0g/kg/d)相当于人的10、20、40倍，每组动物10只，灌胃给药，给药体积0.2ml/10g。
2-2.实验动物
昆明种小鼠18～22g，spf级，雄性，由广西医科大学医学实验动物中心提供。实验动物生产许可证号scxk桂2014-0002，实验动物使用许可证syxk桂2014-0003。
3.试验方法
3-1.建立d-半乳糖胺小鼠痴呆模型；
3-2.建立东莨菪碱小鼠痴呆模型；
3-3.建立乙醇小鼠痴呆模型；
在建立上述模型的基础上，正常组和模型组通过灌胃给药方式给予等量生理盐水，石杉碱甲组给予0.03mg/kg/d，智康片低、中、高组分别通过灌胃给药方式给予1.25g/kg/d、2.5g/kg/d、5.0g/kg/d,给药体积0.2ml/10g,连续灌胃给药7d，第8d给药1h后进行水迷宫训练3d，第11d进行水迷宫测试并记录成绩，12d灌胃10ml/kg40％乙醇，灌胃30min后进行水迷宫测试，水迷宫试验完成后将小鼠摘眼球取血，分离脑组织，立即用4℃生理盐水洗净脏器，迅速置冰上用滤纸吸干残余液体，称定质量。切取1cm2左右脑组织置于中性福尔马林溶液中，其余脑组织放入冻存管中与-80摄氏度冰箱储存。
3-4.小鼠行为学实验
3-5.隐蔽平台测试实验；
3-6.探索测试实验；
3-7.反向测试实验；
3-8.可视平台测试实验；
4.实验结果
4-1.上述实验的具体步骤限于篇幅而省略，实验结果显示，与模型组比较，在隐蔽平台试验进行第1天起，空白组的逃避潜伏期明显缩短，差异且有显著性(p<0.05)。说明正常小鼠比d-半乳糖胺痴呆小鼠的学习记忆能力强。在隐蔽平台试验的第5天，石杉碱甲组和智康片给药治疗组的逃避潜伏期较d-半乳糖胺小鼠明显短，差异具有显著性(p<0.05)，说明智康片能明显改善d-半乳糖胺痴呆小鼠的学习记忆能力。在探索试验中，空白组、石杉碱甲组、智康片中、高剂量组的小鼠停留原平台象限时间和穿越原平台次数均显著多于模型组，差异具有显著性(p<0.05)，表明正常小鼠及经石杉碱甲、智康片给药治疗后的小鼠的记忆能力均强于模型组小鼠，提示智康片能提高痴呆小鼠的记忆能力。反向测试实验中，与模型组相比，空白组、石杉碱甲组、智康片各剂量组在反向象限停留的时间明显较短，智康片治疗组的小鼠逃避潜伏期明显短于模型组小鼠。在可视平台试验中，与空白组相比，模型组小组的逃避时间相对较长。各给药治疗组小鼠的逃避时间均比模型组短，说明智康片能提高痴呆小鼠的学习记忆能力、感觉运动能力(p<0.05)。
4-2.实验结果还显示，与正常组相比，d半乳糖胺模型小鼠脑组织中gsh、sod、ach的含量显著降低(p<0.05)，d半乳糖胺模型小鼠脑组织中mda、no的含量显著升高(p<0.05)；智康片中高剂量组能显著提高脑组织中gsh、sod、ach的含量，智康片低中高剂量组能显著降低脑组织中mda、no的含量。
4-3.实验结果还显示，与模型组比较，在隐蔽平台试验进行第1天起，空白组的逃避潜伏期明显缩短，差异具有显著性(p<0.05)。说明正常小鼠比乙醇痴呆小鼠的学习记忆能力强。在探索试验中，空白组、石杉碱甲组、智康片中、高剂量组的小鼠停留原平台象限时间和穿越原平台次数均显著多于模型组，差异具有显著性(p<0.05)，表明正常小鼠及经石杉碱甲、智康片给药治疗后的小鼠的记忆能力均强于模型组小鼠，提示智康片能提高痴呆小鼠的记忆能力。反向测试实验中，与模型组相比，空白组、石杉碱甲组、智康片各剂量组在反向象限停留的时间明显较短，智康片治疗组的小鼠逃避潜伏期明显短于模型组小鼠。在可视平台试验中，与空白组相比，模型组小鼠的逃避时间相对较长。各给药治疗组小鼠的逃避时间均比模型组短，说明智康片能提高痴呆小鼠的学习记忆能力、感觉运动能力(p<0.05)。
4-4.实验结果还显示，与正常组相比，乙醇模型小鼠脑组织中gsh、sod、ach的含量显著降低(p<0.05)，乙醇模型小鼠脑组织中mda、no的含量显著升高(p<0.05)；智康片低中高剂量组能显著提高脑组织中gsh、ach的含量，智康片高剂量能显著提高脑组织中sod的含量，智康片低、中、高剂量组能显著降低脑组织中no的含量，智康片高剂量能显著降低脑组织中mda的含量。
4-5.实验结果还显示，与正常组相比，东莨菪碱模型小鼠脑组织中gsh、sod、ach的含量显著降低(p<0.05)，东莨菪碱模型小鼠脑组织中mda、no的含量显著升高(p<0.05)；智康片低中高剂量组能显著提高脑组织中gsh、sod、ach的含量，智康片低中高剂量组能显著降低脑组织中mda、no的含量。
5.试验结论
morris水迷宫是一种理想有效的测试动物学习记忆能力的方法。其由英国心理学家richardmorris于20世80年代初设计开发，可通过隐蔽平台试验、探索试验、反向试验、可视平台试验等实验测试小鼠的学习记忆能力。morris水迷宫的优势在于可避免电击、刺痛等对实验对象有损伤的方式，能减少实验过程对实验动物的损伤，且通过简单的方法反映出动物的认知功能，使动物更容易学习和记忆，提高实验对象的依从性和检查实验动物的学习记忆能力的敏感性。隐蔽平台试验得出的逃避潜伏期结果主要在于反映实验动物的空间记忆情况，即为反映实验动物的学习能力大小；反向试验主要反映实验动物的再学习能力，实质是用于观察动物习惯于原安全平台位置的脱抑制过程；探索试验则主要用于测量动物的记忆保持能力的高低，是morris水迷宫中较为敏感而精确的测试方法；而可视平台试验主要看其动物的自体因素是否对行为的测试实验存在影响，其结果则主要反映出动物在感觉、视觉或运动功能方面的差异。可视平台测试实验结果表明，与三个不同诱导剂诱导痴呆模型组相比，智康片小鼠的学习记忆能力具显著性意义，说明给予智康片后小鼠的感觉、视觉或运动能力局域明显改善。在隐蔽平台测试实验、探索测试实验和反向试验中，智康片治疗组的小鼠的逃避潜伏期与模型组小鼠比较有明显缩短，提示d半乳糖胺、东莨菪碱、乙醇诱导的痴呆小鼠经智康片给药后可改善该小鼠的学习记忆能力，增强其识记、保存、再认和再现能力。
大量的研究表明，ad患者对ach的合成、释放、摄取、水解等存在一定的功能性障碍，并会伴随出现胆碱能神经元的变性和缺失。脑内的胆碱能神经元主要分布于前脑基底的meynert核，其所发出的纤维投射至海马、大脑皮质各层中，所释放的ach占大脑皮质释放的ach的绝大部分，对皮质的神经活动起着重要的作用。ach存在于胆碱能神经元囊泡中，广泛分布于中枢神经系统，是与学习记忆、运动等方面有密切相关的重要胆碱能神经递质。海马ach的含量降低可导致记忆能力、学习能力以及策略选择能力的下降。实验结果表明，d半乳糖胺、东莨菪碱、乙醇诱导的痴呆模型组小鼠脑组织中ach的含量明显低于空白组小鼠，表明d半乳糖胺、东莨菪碱、乙醇诱导的痴呆小鼠的胆碱能系统功能异常及受损。经智康片给药治疗后，痴呆小鼠的ach含量有所上升，提示智康片可提高促进ach的合成，继而可维持脑组织中chat与ache的动态平衡，从而维持组织中ach水平的动态平衡，其对胆碱能系统的功能衰退有较好的修复和保护治疗作用，从而提高痴呆小鼠的学习、记忆能力。
d-半乳糖胺、东莨菪碱、乙醇诱导的痴呆模型小鼠脑组织中sod、gsh活性较模型组低，mda含量明显升高，其表现结果与morris水迷宫试验结果显示痴呆小鼠学习记忆功能减弱一致。而智康片给药治疗组小鼠脑组织中sod、gsh活性明显升高，mda含量显著下降。提示智康片可通过提高脑组织中抗氧化酶sod、gsh的活性，降低mda的含量，降低其对细胞的毒性，增强组织的抗氧化性及对自由基的清除能力，从而发挥其抗痴呆的作用。同时，d半乳糖胺、东莨菪碱、乙醇诱导的痴呆模型小鼠脑组织中no的含量均明显增加。智康片治疗组的小鼠脑组织中no的含量均有不同程度的下降。提示智康片不仅具有提高组织的抗氧化性，增强脑组织对自由基的清除能力，还可以减少脑组织no的生成，减轻no的神经毒性而发挥其抗痴呆作用。
综上所述，智康片能减少痴呆模型小白鼠隐蔽平台测试实验、反向测试实验和可视平台测试实验中的逃避时间；智康片能增加痴呆小鼠脑组织中ach的含量，提高小鼠脑组织中sod、gsh的活性，降低mda、no的含量，表明智康片能明显提高痴呆小白鼠的学习和记忆能力。
试验实施例2
本实施例进行的是安全性试验，本发明在本实施例中所用药品的暂用名是智康片，由北海鑫臻药业有限公司提供，每片0.42克，每盒24片，批号：170402、170403，本实施例进行的是昆明小鼠灌胃智康片单次给药毒性试验。
1.试验目的是通过给昆明小鼠单次大剂量灌胃智康片，观察小鼠可能出现的中毒症状、中毒程度、性质、恢复情况及死亡分布等，为临床试验提供真实可靠的毒性资料。
2.试验方法以最大给药剂量法进行本次试验。即:按30.0g·kg-1剂量给小鼠灌服智康片(相当临床拟用剂量的240倍)。对照组给予等体积的蒸馏水。
表1.给药剂量与分组表
3.给药后观察、检验、分析和测量的指标与次数
密切观察动物在给药后6h内的反应，并连续观察14天。详细记录动物出现毒性反应情况，中毒症状、中毒症状出现时间、持续时间、恢复时间及动物最短死亡时间、最长死亡时间、平均死亡时间和死亡动物数。死亡动物及时解剖尸检，其中肉眼观察异常动物进行病理组织学检查。在给药前及实验过程中的第4、7、11、14天称量体重，观察期结束时存活动物称重后处死并进行解剖检查。
4.解剖检查：心脏、肝脏、脾、肺、肾、胃肠等脏器及给药部位的变化，如有明显改变进一步进行病理检查。
表2.毒性表现观察项目
5.结果评价
观察动物的毒性反应，评价该供试品在最大给药剂量下的毒性。实验过程中动物无死亡者，认为该供试品给小鼠经灌胃给药的mtd剂量大于最大给药剂量；当出现个别动物死亡时，则认为受试剂量大于或等于该供试品的最小致死剂量。
6.笼旁观察
给药后6h内，空白组及给药组动物行为及体征表现均正常；后经14天连续观察，给药动物组行为、自主活动及体征表现均正常，与对照组无异，且无死亡。
7.给药组动物体重增长正常，与对照组比较无显著差异。
表3.雌性小鼠体重变化
表4.雄性小鼠体重变化
8.给药组和对照组动物心、肝、脾、肺、肾和胃肠等诸脏器均未见异常改变。
表5.雌性小鼠脏器改变
表6.雄性小鼠脏器改变
9.结论
实验结果表明，按30.0g·kg-1剂量(为人临床拟用剂量的240倍)给小鼠灌胃智康片后无动物死亡，故认为智康片的mtd>30.0g·kg-1。
试验实施例3
本实施例进行的是安全性试验，是sd大鼠灌胃智康片内容物反复给药13周毒性试验，本发明在本实施例中所用的药物是智康片内容物，由北海鑫臻药业有限公司提供。因为整个实验过程的篇幅过长，在本实施例中只提供试验的目的，方法，结果及结论的简短文字说明，用以说明本发明的安全性。
1.目的通过给sd大鼠灌胃给予智康片内容物13周反复给药试验，观察给药后动物出现的毒性反应指征、性质及程度；毒性反应的发展和恢复情况；确定毒性剂量效应关系、剂量反应关系和时间反应关系；确定毒性作用的靶器官或靶组织及其损害的可逆性；预测其可能对人体产生的不良反应；确定无毒反应剂量,为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料。
2.方法将80只sd大鼠按体重随机分为对照组和三个供试品组，每组20只，雌雄各半。选择2.5g·kg-1、5g·kg-1、10g·kg-1作为本次实验的给药剂量(为拟用的临床剂量20、40、80倍)，剂距1:2。每天灌胃给药2次，对照组灌胃等体积的蒸馏水。每日观察动物自主活动、精神状态、皮毛、粪便情况；每周称量体重、记录摄食量。给药结束后，每组雌雄各取7只动物，动物禁食16h后，经腹主动脉取血：edta-2k抗凝血检测血液学各项指标；柠檬酸钠抗凝血液经分离血浆后测定凝血指标；非抗凝血液经分离血清后测定生化指标；解剖取脏器进行称重，计算脏器系数；并进行病理组织学检查。剩余动物于恢复期结束时，依给药结束时同样方法取血液、剖杀，测试相应指标。
3.结果大鼠经灌胃给予智康片内容物13周及停药21天期间，各试验组大鼠饲料摄取量未显示有改变倾向，体重增长符合其生长规律，未见因药物因素导致的体重增长迟滞现象。
3-1.血液学测试结果显示，试验各阶段，三个给药组包括红细胞、白细胞及血小板系统诸项血液学指标均在正常值范围内。未见因药物引起的毒理学反应。
3-2.血液生化测试结果显示，三个给药组大鼠的诸项生化指标均正常生理值范围内波动。未见因药物引起的毒理学改变。
3-3.试验各阶段，各剂量组大鼠的凝血、网织细胞百分数、血清电解质、脏器重量及脏器系数等诸项指标均在正常生理值范围内波动，未见有意义的改变。
3-4.组织病理学检查，在试验各时期的系统尸检：各实验组大鼠的体表及诸脏器均未见到肉眼可及的病变。试验各时期组织病理检查结果：部分动物可见肺小动脉周围炎、支气管周围炎、前列腺炎、肺肉芽肿性炎，属动物的自发病变，与给予受试物无明显相关性，无确切毒理学意义。
4.结论在本试验条件下，sd大鼠经连续灌胃给予智康片内容物13周后，2.5g·kg-1、5g·kg-1和10g·kg-1三个剂量组动物的诸项生理指标及临床检验指标均未出现因药物引起的毒性反应。也未发现与给药相关的病理改变。经停药21天观察，各项检测指标均未显现出因给药而引发延迟或蓄积性毒性反应。本次实验的安全剂量为10g·kg-1。
临床治疗观察例
本发明在本观察例所用的暂用名是智康方，由本发明通过水加热提取的形式而得，一天的药液量是200毫升，相当生药量是100克，分3次口服，15天为1疗程，共治疗2疗程。通过临床使用，观察智康方治疗阿尔茨海默病(ad)的临床疗效和安全性。观察指标包括：一般体检项目、血、尿等常规检查，心、肝、肾功能等实验室检查；临床痴呆评定量表(cdr)；头颅ct诊断；阿尔茨海默病(ad)的临床症状、体征。按病例纳入标准入选的受试者102例，使用智康方治疗2个疗程后判断其疗效及安全性。
1.观察人群为45岁至90岁符合标准纳入的阿尔茨海默病(ad)患者。
2.评价标准：按尼莫地平法计算证候积分，根据证候积分判定疗效。
3.统计分析方法：等级资料用ridit分析，计数资料用x2检验，计量资料用t(u)检验。
4.患者基本情况及人口学资料：102例合格受试者中，其中男48例，女54例；平均年龄69.5岁；平均病程18.39月，符合阿尔茨海默病疾病的发病率、年龄分布、起病病程等疾病特点。
5.观察指标
疗效观测指标及评价标准
阿尔茨海默病的临床症状、体征，临床痴呆评定量表(cdr)分值，临床症状重点观察患者的巧坞，三道两路所对应之症状变化情况，按验证方案中阿尔茨海默病症状分级量化表评分，用尼莫地平法算出积分后评价疗效。
1)无效标准：治疗后临床痴呆评定量表(cdr)分值升高或不升高，症状改善过轻或不改善或加重患者。
2)有效标准：治疗后临床痴呆评定量表(cdr)分值不下降，治疗后症状有所改善患者。
3)显效标准：治疗后临床痴呆评定量表(cdr)分值下降或不下降，治疗后症状明显改善患者。
4)痊愈标准：治疗后临床痴呆评定量表(cdr)分值降至0分，治疗后关联ad症状全部消失患者。
6.安全性观测指标
1)一般体检项目；
2)血、尿等常规检查；
3)心、肝、肾功能检查。
7.不良反应观察
严格按gcp，以及相关法规进行。
8.统计学分析
采用spss软件进行分析。统计患者年龄、性别、病程等一般资料。等级资料用ridit分析，计数资料用x2检验，计量资料用t(u)检验。
9.研究结果
1)一般资料：
本研究共接收125例患者，入选的102例患者中，男性48例，女性54例，符合阿尔茨海默病发病率分布之特点；平均年龄69.5岁，符合阿尔茨海默病年龄分布之特点；患者发病最长36月，最短12月，平均病程18.39月，符合阿尔茨海默病的起病隐匿性之特点；患者发病程渐进性加重，符合阿尔茨海默病疾病的进行性发展之特点。
入选患者均按规定配合治疗观察，严格按医嘱服用智康方，全过程的全部患者未服用过其他ad的治疗药品或关联保健品，未见明显副作用及不良反应，所有入选患者均按疗程治疗完毕。
2)临床疗效
102例入选患者治疗后，痊愈0例，显效72例，有效12例，无效18例；痊愈率0％，显效率70.59％，有效率82.35％，下降cdr均分值0.12分，症状总改善率69.93％，疗效稳定。
3)安全性入选的102例患者中，未见明显不良反应，实验室检查观察相关血、尿、心电等未见异常改变，提示智康方对各类痴呆人群治疗是安全的。
10.讨论和总结
(一)本研究目的是对智康方进行临床疗效和安全性观察，共接收125例患者，因诊断为可疑、重度或患者或家属未能配合等原因，排除和脱落23例，入选102例患者。
入选的102例患者中，男性48例，女性54例，符合阿尔茨海默病发病率分布之特点；平均年龄69.5岁，符合阿尔茨海默病年龄分布之特点；患者发病最长36月，最短12月，平均病程18.39月，患者病程较长，符合阿尔茨海默病的起病隐匿性之特点；患者发病程渐进性加重，符合阿尔茨海默病疾病的进行性发展之特点。
入选的102例患者治疗后，痊愈0例，显效72例，有效12例，无效18例；痊愈率0％，显效率70.59％，有效率82.35％，下降cdr均分值0.12分，症状总改善率69.93％，疗效稳定。
接收的125例患者中均未发生严重不良事件、严重并发症事件，未见反应不良反应情况。
入选的102例患者中，全过程的全部患者未服用过其他ad的治疗药品或保健品，临床未见明显不良反应，实验室检查观察相关血、尿、心电等未见异常改变。
观察的研究结果，提示智康方对阿尔茨海默病人群治疗均疗效明显，无明显不良反应。
(二)祖国传统医学将阿尔茨海默病归于“呆病”范畴。中医认为本病其基本病机为髓海不足，神机失用。具体由精、气、血亏损不足，髓海失充，脑失所养，或气、火、痰诸邪内阻，上扰清窍所致。病理性质多属本虚标实之候，治疗上多以开郁逐痰、活血通窍，治其标，补虚扶正，充髓养脑治其本。而壮医也称为孬怂明，是由于蛊毒、风毒、湿毒、火毒、热毒侵袭，邪毒滞留于气道和巧坞(大脑)，或过食辛辣，内生湿毒、热毒、火毒，邪毒熏灼巧坞(大脑)，日积月累，使巧坞(大脑)受损伤，以致人体气道和水道不通畅，人体内的天地人三气不能同步而发生孬怂明(呆病)，临床表现以记忆障碍、健忘、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变、生活能力下降为主。治疗原则为：调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道。
智康方根据阿尔茨海默病发病机理拟定，能够调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道。本方取玉郎伞(捧吞)、杜仲(棵杜仲)、益母草(埃闷)为主药，具有调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道等功效；本方取葛根(勾干)、麦芽等为帮药，具有调气道谷道水道，通龙路火路，补虚等功效，帮助主药；本方取三七(棵点镇)为带药，具有通龙路火路、引药直达病所等功效；主帮带药协同作用，共达调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道之功效。
玉郎伞(捧吞)为豆科植物疏叶崖豆的干燥块根，是广西壮族习用药材，有调龙路火路，通谷道气道水道，补脑益气，散瘀消肿的功效，用于病后体虚，弱智(呆病)，发旺(风湿骨痛)，腰肌劳损，林得叮相(跌打肿痛)，慢性肝炎，遗精，隆白呆(带下)，埃病(咳嗽)，肺痨；现代药理表明，玉郎伞(捧吞)的主要化学成分是多糖、氢黄酮类紫檀素、皂苷、氨基酸、多肽、生物碱等以及氨基酸、微量元素等。研究表明，玉郎伞多糖能够提高记忆障碍小鼠的记忆的识记和再认、再现能力，研究进一步表明，玉郎伞多糖能显著改善快速老化小鼠额叶和海马神经细胞的形态，抑制caspase-3蛋白表达及活性，减少脑部神经细胞凋亡，发挥对阿尔茨海默病神经保护作用。杜仲(棵杜仲)，三七(棵点镇)、益母草(埃闷)为临床常用中药，其中杜仲(棵杜仲)为杜仲科杜仲属多年生落叶乔木，是我国特有的名贵经济树种。《神农本草经》和《本草纲目》均将杜仲列为上品，并记载“杜仲色紫，味甘而辛，其性湿平，甘温能补，微辛能润，故能入肝而补肾；主治腰膝痛，补中益精气，坚筋骨，强志，除阴下痒湿，小便余沥；久服，轻身耐劳”。研究表明，杜仲活性主要表现在降血压、抗氧化、抗疲劳、增强免疫力、抗骨质疏松症、抗肿瘤、护肝、降血糖、抗衰老。研究发现，杜仲甲醇提取物能够促进胶原蛋白的合成，提高角质层更新率，抑制衰老的进程。三七(棵点镇)为五加科人参属植物，是我国名贵中药材，也是云南独具特色的中药材资源。三七用于治疗疾病有悠久的历史，具有抗炎、止血、抗衰老、抗肿瘤等药理活性。研究表明，三七(棵点镇)主要活性成分三七皂苷在维持血液循环、改善心肌缺血、抗心律失常、抗休克、镇静、提高智力、抗衰老、抗氧化、抗细胞增殖和抗肿瘤等方面均显示出一定的药理作用。研究表明，益母草(埃闷)具有调经止血、保护心肌缺血再灌注损伤、抗血小板聚集、降低血液黏度等作用；在临床上常用来治疗流产后出血、冠心病、心肌缺血、高黏血症、痛经等。本方在壮医“毒虚致病”“三道两路”理论和壮药主帮带配伍原则指导下，在民间应用经验基础上配伍而成，全方共达调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道之功效。
(三)本临床观察未发现明显不良反应，治疗后患者血、尿常规及心肝肾功能无异常改变，表明智康方临床应用是安全的。
结论
本临床观察表明，智康方具有调巧坞，补虚，养神，通龙路火路，调气道谷道水道的功效，对于阿尔茨海默病有较好疗效。本药在使用过程中未发现明显不良反应。