一种以二甲双胍或其可药用盐和澳格列汀或其可药用盐为活性成分的药用组合物的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体而言涉及一种含有二甲双胍或其可药用盐与澳格列汀或其可药用盐的药用组合物。


背景技术：

2.糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。
3.目前对糖尿病的定义是根据who/ada标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l，或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/l，或在口服葡萄糖耐量试验中，75g无水葡萄糖负荷后2-h的血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l。若缺乏典型的糖尿病症状，不能仅以一次血糖测定来诊断糖尿病，必须隔日经确认后再诊断。
4.目前糖尿病已经成为继心血管、恶性肿瘤之后严重危害人类健康的第三大疾病。一项“全国糖尿病流行病学调查(2007-2008)”显示，在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6％和8.8％，总体糖尿病患病率为9.7％，由此，推算出全国糖尿病总患病人数约为9200万人，成为世界上糖尿病患者最多的国家。
5.根据病理学特点，糖尿病可以分为ⅰ型糖尿病和ⅱ型糖尿病。ⅱ型糖尿病也称为成人发病型糖尿病，其多发病于中老年人群。占目前糖尿病患者的90％以上。ⅱ型糖尿病是一种目前发病机制部分获知的复杂代谢混乱疾病。其在临床表现上胰岛素功能下降及肝糖原代谢异常。ⅱ型糖尿病初期可通过饮食控制和运动进行适当控制，但ⅱ型糖尿病随着时间推移，其血糖控制会呈现恶化趋势。故对于饮食控制及运动无法控制时，会使用相关降糖药物进行控制。
6.盐酸二甲双胍是双胍类的降糖药物，是目前世界各国家广泛使用的口服抗高血糖药物，可改善ⅱ型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度。盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。
7.二肽基肽酶ⅳ(dpp
-ⅳ
)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，其通过抑制dpp
-ⅳ
的活性，来降低胰高血糖样肽i glp-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗ⅱ型糖尿病功能。且对体重无明显影响。
8.现有文献和专利公开许多dpp
-ⅳ
抑制剂，且dpp
-ⅳ
抑制剂西他列汀(mk-0431)和维格列汀(laf-237)目前已分别在美国和欧洲上市，用于治疗ⅱ型糖尿病。但是现有技术中这些dpp
-ⅳ
抑制剂对二肽基肽酶的抑制活性不够令人满意，且其活性也没有二甲双胍强
[medicinal research review,2009,29(1),125-195]。
[0009]
由于ⅱ型糖尿病其体内胰岛素效果呈现随时间增长而恶化的趋势，相对应的需要采用具有更高活性的降糖药物来进行血糖控制。
[0010]
澳格列汀(augliptin)是一种新型二肽基肽酶(dpp
-ⅳ
)抑制剂，其化学结构式如下：
[0011][0012]
化学名称为：(r)-3-氨基-1-((3as,6as)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2h)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮。澳格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同。澳格列汀是一种有效和高度选择性的dpp-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与dpp-4密切相关的dpp-8、dpp-9或fap。
[0013]
现有技术下尚无澳格列汀与其它降糖药物联用的研究报道。


技术实现要素：

[0014]
本发明的目的是提供一种治疗ⅱ型糖尿病药用组合物，以二甲双胍或其可药用盐和澳格列汀或其可药用盐为活性成分，进一步的，还可以包括药学上可接受的辅料。
[0015]
本发明所述的二甲双胍和澳格列汀的可药用盐为酸式盐，包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐等，优选二甲双胍盐酸盐和澳格列汀盐酸盐。
[0016]
本发明所述药用组合物的主要形式是口服制剂。口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、咀嚼片、泡腾片和泡腾颗粒剂中任意一种固体口服剂型。其中优选片剂和胶囊剂。
[0017]
本发明所述药用组合物中活性成分含量为520mg-1050mg/单位剂量的药物组合物，其中盐酸二甲双胍的单位制剂含量为500mg-1000mg，盐酸澳格列汀的单位制剂含量为20mg-50mg。对于上述的盐酸二甲双胍和澳格列汀的药用组合物，优选盐酸二甲双胍和盐酸澳格列汀的质量比为20～50：1。口服制剂的单位剂量特别优选组合为盐酸二甲双胍+盐酸澳格列汀：500mg+25mg，850mg+25mg，1000mg+25mg。
[0018]
本发明所述的药用组合物适用于：
[0019]
(1)无法通过调节饮食和运动控制血糖的ⅱ型糖尿病的治疗。
[0020]
(2)单独服用盐酸二甲双胍或dpp
-ⅳ
抑制剂类药物，治疗效果不理想或无法得到控制的ⅱ型糖尿病的治疗。
具体实施方式
[0021]
通过以下实例对本发明的盐酸二甲双胍和盐酸澳格列汀制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。
[0022]
实施例1盐酸二甲双胍和盐酸澳格列汀片剂
[0023][0024]
制备方法：
[0025]
将盐酸二甲双胍、盐酸澳格列汀分别过60目筛，再将盐酸二甲双胍、羟丙基纤维素与盐酸澳格列汀混合均匀、用流化床制粒干燥，过30目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，选用合适冲模压制片剂，即得。
[0026]
对上述压制所得片剂选择合适包衣材料，则得到包衣片剂，包衣片剂可为薄膜衣片、肠溶片等。
[0027]
实施例2盐酸二甲双胍和盐酸澳格列汀胶囊剂
[0028][0029]
制备方法：
[0030]
将盐酸二甲双胍、盐酸澳格列汀分别过60目筛，再将盐酸二甲双胍、羟丙基纤维素与盐酸澳格列汀混合均匀、用流化床制粒干燥，过30目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，灌装，即得。
[0031]
灌装用胶囊壳为普通胶囊壳。
[0032]
实施例3盐酸二甲双胍和盐酸澳格列汀分散片
[0033][0034]
制备方法：
[0035]
将盐酸二甲双胍、盐酸澳格列汀、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，加入75％乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒。加入剩余辅料混合均匀，选用合适冲模压制片剂，即得。
[0036]
实施例4本发明药理实验研究证明了本发明所述药用组合物的适用性和优越性。
[0037]
1、体外酶抑制活性实验
[0038]
参照文献j.med.chem.2006,49,3520-3535所公开的方法：应用昆虫表达系统，表达得到dpp-4、dpp-7、dpp-8、dpp-9和fap的重组蛋白。采用荧光底物检测的方法对上述5种酶在盐酸二甲双胍和盐酸澳格列汀单位剂量为850mg+25mg的药用组合物的抑制下评价化合物的抑制效果。同时采用的阳性参照药物为盐酸二甲双胍和维格列汀(laf237)单位剂量为850mg+25mg的药用组合物。
[0039]
表1药用对5种二肽酶的ic
50
值(μm)
[0040][0041]
体外试验结果表明，盐酸二甲双胍+澳格列汀对dpp-4的ic
50
值为0.024
±
0.002μm。抑制强度与其他二肽酶的抑制活性选择比则均大于250倍，对dpp-4的选择性明显优于其他二肽酶家族成员。
[0042]
2、实验方法：糖尿病大鼠模型的建立：选用成年wistar大鼠，实验中用ph4.5的0.01mmol
·
l柠檬酸盐缓冲液配制链脲佐菌素(streptozotocin,stz)溶液，浓度为10mg/ml。在大鼠禁食16h后，称重大鼠，以上述链脲佐菌素溶液按每千克55mg比例，一次性腹腔注射。7天后，从大鼠眶静脉取血测血糖值。将空腹血糖≥11.11mmol/l者选为糖尿病鼠。选用
①
本发明所述方法制得的盐酸二甲双胍与澳格列汀的复方片(盐酸二甲双胍与澳格列汀比例为850mg：25mg)按体重以10.5mg/kg、35mg/kg、105mg/kg灌胃为模型组
②
澳格列汀片按体重以3mg/kg灌胃为澳格列汀组
③
盐酸二甲双胍片按体重102mg/kg灌胃为二甲双胍组，对空白对照组(正常大鼠)、模型对照组(糖尿病大鼠)、模型组、二甲双胍组和澳格列汀组按每3天体重称重、每4周测定血糖并适时观察胰岛变化。并同时观察正常大鼠的口服葡萄糖耐量，得到以下结果：
[0043]
(1)盐酸二甲双胍与澳格列汀的复方片剂(盐酸二甲双胍与澳格列汀比例为850mg：
[0044]
25mg)能有效降低糖尿病模型动物的血糖水平，改善葡萄糖耐量，且降糖作用呈现剂量相关性。单次灌胃给药也显著降低正常大鼠的口服葡萄糖耐量曲线下面积auc(p<0.01-0.001)，且存在剂量相关性。在105mg/kg的复方片剂给药可获得与对照组相比具有统计学差异的治疗效果，表现出很强的降糖活性；105mg/kg视为最优药效剂量。
[0045]
(2)对于糖尿病模型动物，各剂量的盐酸二甲双胍与澳格列汀的复方片剂多次给药，均可改善试验动物的胰岛形态，使胰岛体积增大，边界清晰。该作用可能与澳格列汀有效的降低血糖，减少高糖环境对β细胞的损害；同时抑制dpp-4酶的活性，抑制glp-1的降解，从而发挥glp-1刺激β细胞增生和分化，抑制β细胞凋亡的作用有关。
[0046]
(3)盐酸二甲双胍+澳格列汀降糖作用迅速，而且低血糖的风险比较低。
[0047]
对于正常大鼠，盐酸二甲双胍与澳格列汀的复方片剂灌胃给药后15min、30min、2h、4h，无降低空腹血糖作用，与给药自身前后对比也没有统计学差异。但在在葡萄糖刺激下，盐酸二甲双胍与澳格列汀的复方片剂单次灌胃给药15min后即可显著降低血浆中dpp-4的活性，从而显著降低正常大鼠的口服葡萄糖耐量曲线下面积auc(p<0.01-0.001)。说明在无葡萄糖刺激的情况下，盐酸二甲双胍与澳格列汀的复方片剂对正常大鼠无降血糖作用。
[0048]
(4)复方盐酸二甲双胍澳格列汀对糖尿病大鼠血糖的对比情况如下表：
[0049]
表2复方制剂对糖尿病大鼠血糖的影响(n＝15)
[0050][0051]
由表2可以看出，给予复方盐酸二甲双胍澳格列汀治疗后，糖尿病大鼠空腹血糖显著降低，且降糖作用迅速、平稳和持久。
[0052]
(5)复方盐酸二甲双胍澳格列汀多次、长期使用能抑制糖尿病体重下降趋势且不会出现“体重增加”的不良反应。
[0053]
表3复方制剂对糖尿病大鼠体重影响(n＝15)
[0054][0055]
链脲佐菌素诱导糖尿病模型大鼠每天灌胃给药1次，连续给药2月，糖尿病大鼠组体重显著低于模型组，且随着病程延长体重呈下降趋势(p＜0.01)。给予复方制剂后糖尿病大鼠体重能够有所恢复。大鼠灌胃给药长期毒性试验的伴随毒代动力学研究结果显示：大鼠灌胃给予复方制剂，每天1次，连续1月，药物的体内暴露量与首次给药比较没有显著差异，表明复方盐酸二甲双胍澳格列汀不会在体内产生明显的蓄积，对体重的影响是中性的，不会出现“体重增加”的不良反应。