本发明涉及中医药制剂领域，特别涉及一种用于治疗冠心病、脑血栓的速释片剂和制备工艺。
背景技术：
：随着生活的日趋现代化，心脑血管疾病已成为威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤。心脑血管疾病可分为心血管疾病和脑血管疾病。心血管疾病以冠心病为主，冠心病又称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是由于供应心肌血液的冠状动脉粥样硬化，使动脉血管变窄，心肌供血不足造成。脑血管疾病则是指脑血管破裂出血或血栓形成，引起的脑部出血性或缺血性损伤症状为主要临床表现的一组疾病，俗称脑中风。利脑心片是一种已经上市的中成药，具有活血祛瘀，行气化痰，通络止痛。用于治疗气滞血瘀，痰浊阻络，胸痹刺痛、绞痛，固定不移，入夜更甚，心悸不宁，头昏头痛，以及冠心病，心肌梗塞，脑动脉硬化，脑血栓等见上述证候者。活血祛瘀，行气化痰，通络止痛的功效。配方组成为：丹参、川芎、葛根、地龙、赤芍、红花、郁金、制何首乌、泽泻、枸杞、酸枣仁(炒)、远志、九节菖蒲、牛膝、甘草。该药对于心脑血管疾病有着显著的疗效，但该品种为传统的片剂，日服用剂量较大，起效慢，不利于心脑血管疾病的急性治疗。速释片剂是一种能够迅速崩解、分散剂型，药物快速释放，病人不需要水或只需要少量水即可顺利服用的片剂。该剂型能大大减少药物对食管和胃肠道的刺激作用，降低药物对胃黏膜的刺激，适用于老年患者。现有中成药制备成速释片剂难度较大，品种较少。本发明采用现有技术方法进行速释药物的实验研究，在现有技术的基础上经过配方筛选得到一种可以用于急性心脑血管疾病的中药速释片剂。技术实现要素：本发明的目的是针对原利脑心片，进行的剂型改变，采用处方药材中有效成份的提取、纯化技术，最大限度的保留了药物有效成份，其中利脑心速释片药物中，处方的组成和用量按《国家药品标准ybz04282005-2011z》颁布的标准配置。为此，本发明提供一种治疗冠心病、脑血栓的速释片剂的制备方法，其由以下中药原料药制备而成：丹参、何首乌、枸杞子、赤芍、葛根、地龙、泽泻、炒酸枣仁、远志、九节菖蒲、牛膝、甘草，所述方法包括：将其中的川芎、红花、郁金提取挥发油并制成包合物，其余药物用水提取得到水提物，将包合物和水提物合并后加入药用辅料，制备成速释片剂。其中，所述川芎、红花、郁金提取挥发油并制成包合物，所用包合辅料为β-环糊精。其中，所述水提物经过喷雾干燥制备成细粉，包合物制备成细粉，两者混合得到药粉，在药粉中加入低取代羟丙纤维素，交联聚乙烯吡烙烷酮，微晶纤维素，阿斯巴甜，预胶化淀粉，微粉硅胶制备成片剂。优选的，本发明的制备方法，步骤如下：取以下重量比例的丹参20-80g、何首乌20-60g、枸杞子20-60g、赤芍20-60g、葛根20-60g、地龙20-60g、泽泻20-60g、炒酸枣仁20-60g、远志20-60g、九节菖蒲20-60g、牛膝20-60g、甘草10-50g用15-24倍量的水分煎煮三次，煎煮6小时，提取液初滤后合并浓缩至相对密度为1.08(70℃)，静置沉淀，取上清液，喷雾干燥得细粉①；取川芎20-60g、红花20-60g、郁金1-20g药材粗粉碎，用5倍量水润湿30分钟后，加8-14倍量的水提取挥发油(6小时)收集挥发油备用，取挥发油4-6倍量的β-环糊精，溶于10倍量的65℃的蒸馏水中，制成β-环糊精饱和水溶液，取挥发油，用7倍量95％乙醇与之搅拌，溶解，制成挥发油乙醇溶液，将挥发油乙醇溶液缓缓滴入β-环糊精饱和水溶液，加完后，保温(40-60℃)搅拌90分钟，将搅拌后的溶液冷却后，冷藏过夜，抽滤，抽滤出的包合物冷冻干燥并粉碎，过120目筛，得细粉②；将细粉①、细粉②混合，得药粉，在药粉中加入低取代羟丙纤维素5-15g，交联聚乙烯吡烙烷酮5-15g，微晶纤维素8-30g，阿斯巴甜0.3-1.0g，预胶化淀粉1-10g，微粉硅胶0.4-5g，过筛，混匀，直接压片。最优选的，本发明的制备方法，步骤如下：取丹参12.5kg、何首乌10kg、枸杞子10kg、赤芍10kg、葛根10kg、地龙10kg、泽泻10kg、炒酸枣仁10kg、远志10kg、九节菖蒲10kg、牛膝10kg、甘草7.5kg用24倍量的水(8倍、8倍、8倍)分煎煮三次，第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时，提取液初滤后合并浓缩至相对密度为1.08(70℃)，静置沉淀，取上清液，喷雾干燥得细粉①；取川芎10kg、红花10kg、郁金2.5kg药材粗粉碎，用5倍量水润湿30分钟后，加14倍量的水提取挥发油(6小时)收集挥发油；取挥发油4倍量的β-环糊精，溶于10倍量的65℃的蒸馏水中，制成β-环糊精饱和水溶液；取挥发油，用7倍量95％乙醇与之搅拌，溶解，制成挥发油乙醇溶液，将挥发油乙醇溶液缓缓滴入已放至50-55℃的β-环糊精饱和水溶液，加完后，保温(40-60℃)搅拌90分钟；将搅拌后的溶液冷却后，冷藏过夜，再取出，进行抽滤，抽滤出的包合物放于不锈钢盘内，冷冻干燥并粉碎成细粉，过120目筛，得细粉②，将细粉①、细粉②混合，得复方药粉，在复方药粉中加入5.0kg低取代羟丙纤维素，5.0kg交联聚乙烯吡烙烷酮，适量微晶纤维素，0.5％(总量)阿斯巴甜，1％(总量)预胶化淀粉，和0.4％(总量)微粉硅胶，过筛，混匀，用平冲压片(25万片)，片重为0.10g。本发明的辅料和制备方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：现有技术主要采用水提法制备利脑心片，本发明经过研究，处方中丹参、何首乌、枸杞子、赤芍、葛根、地龙、泽泻、炒酸枣仁、远志、九节菖蒲、牛膝、甘草水溶性成分比较容易释放入血，川芎、红花、郁金的水溶性成分释放入血困难。经过研究，将挥发性成分提取出来作为它们的有效成分，和其他药物的水提物合并在一起，疗效更佳，快速释放效果更好，所以，我们对丹参、何首乌、枸杞子、赤芍、葛根、地龙、泽泻、炒酸枣仁、远志、九节菖蒲、牛膝、甘草进行水煎煮提取的工艺，考虑到此类有效成分对热较为稳定，因此直接采用喷雾干燥的方式制备药物细粉；对川芎、红花、郁金则是提取其挥发油，为避免成分损失，采用β-环糊精包合这些挥发油的工艺保留其挥发性成分。并通过加入本发明特别选定的辅料成分，通过直接压片的工艺，制备成利脑心口服速释片。利脑心口服速释片制备工艺筛选：不同制备工艺的主要成分转移率比较：测定本发明速释片和普通片药材中的关键成分——丹参中的丹参素钠、葛根中的葛根素、芍药中的芍药苷、制何首乌中的二苯乙烯苷，以观察哪种制备工艺损耗少，可获得更好药性。从上述表格中原工艺和速释片工艺关键成分对比得知，速释片中四味药材的主要成分损失较小，各味药材可保持最优的药效。辅料的筛选：辅料名称辅料在处方中的作用低取代羟丙纤维素崩解剂、粘合剂微晶纤维素稀释剂、粘合剂阿斯巴甜矫味剂预胶化淀粉粘合剂、稀释剂、崩解剂微粉硅胶润滑剂低取代羟丙基纤维素，是一种多用途的辅料，主要用作固体制剂崩解和粘合剂，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，用于片剂时，使片剂快速崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度。微晶纤维素，主要在口服片剂中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片。还有一定的润滑和崩解作用，在片剂制备中非常有用。预胶化淀粉是改性淀粉，将淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得。在片剂中常用做粘合剂、稀释剂和崩解剂。微粉硅胶，主要用作润滑剂，可以明显改善颗粒的流动性。本发明实施例1和现有利脑心片剂比较，检验结果如下：成品检验对比：由上述检验对比可以看出，本发明速释片的主要成分(丹参素钠、葛根素)与利脑心片无明显的差异，但是释放时间(崩解时限)较利脑心片快上近12倍，由于川芎、红花、郁金采用挥发油入药，其吸收速度快，血液中的有效成分释放速度大大提高。同时，采用局灶性脑缺血模型，对利脑心速释片和原剂型进行抗缺血性脑血管疾病的对比药效研究，报告如下：动物：健康wistar大鼠，雌雄各半，体重250～350g药物：本发明实施例1利脑心速释片180901，原剂型利脑心片180807仪器：低温超速离心机,可调高速匀浆器,紫外可见分光光度计模型制作：参考改良后的zealonga线栓法，建立大鼠大脑中动脉梗死(mcao)模型,待大鼠清醒后观察其行为和神经症状,参照神经学分级方法，选取提尾悬空时向对侧转圈的大鼠进行实验研究。实验结果：结论：本发明实施例1利脑心速释片组和利脑心片组与模型组比较，都有提高血浆和脑组织中sod活力，降低mda含量的作用，且差异具有统计学意义，利脑心速释片组效果比原剂型更优。具体实施方式：④实施例1：取丹参12.5kg、何首乌10kg、枸杞子10kg、赤芍10kg、葛根10kg、地龙10kg、泽泻10kg、炒酸枣仁10kg、远志10kg、九节菖蒲10kg、牛膝10kg、甘草7.5kg用24倍量的水(8倍、8倍、8倍)分煎煮三次，第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时，提取液初滤后合并浓缩至相对密度为1.08(70℃)，静置沉淀，取上清液，喷雾干燥得细粉①。⑤取川芎10kg、红花10kg、郁金2.5kg药材粗粉碎，用5倍量水润湿30分钟后，加14倍量的水提取挥发油(6小时)收集挥发油备用。③挥发油β-环糊精的的制备a.取挥发油4倍量的β-环糊精，溶于10倍量的65℃的蒸馏水中，制成β-环糊精饱和水溶液。b.取挥发油，用7倍量95％乙醇与之搅拌，溶解。制成挥发油乙醇溶液。将挥发油乙醇溶液缓缓滴入已放至50-55℃的β-环糊精饱和水溶液，加完后，保温(40-60℃)搅拌90分钟。c.将搅拌后的溶液冷却后，冷藏过夜，再取出，进行抽滤。抽滤出的包合物放于不锈钢盘内，冷冻干燥并粉碎成细粉，过120目筛，得细粉②。速释片的制备：将细粉①、细粉②混合，得复方药粉。在复方药粉中加入5.0kg低取代羟丙纤维素，5.0kg交联聚乙烯吡烙烷酮，适量微晶纤维素，0.5％(总量)阿斯巴甜，1％(总量)预胶化淀粉，和0.4％(总量)微粉硅胶，过筛，混匀。用平冲压片(25万片)，片重为0.10g.。实施例2①取丹参5kg、何首乌5kg、枸杞子5kg、赤芍5kg、葛根5kg、地龙5kg、泽泻5kg、炒酸枣仁5kg、远志5kg、九节菖蒲5kg、牛膝5kg、甘草2.5kg用18倍量的水(8倍、6倍、4倍)分煎煮三次，第一次2小时、第二次2小时、第三次2小时，提取液初滤后合并浓缩至相对密度为1.08(70℃)，静置沉淀，取上清液，喷雾干燥得细粉①。②取川芎5kg、红花5kg、郁金0.25kg药材粗粉碎，用5倍量水润湿30分钟后，加10倍量的水提取挥发油(6小时)收集挥发油备用。③挥发油β-环糊精的的制备a.取挥发油5倍量的β-环糊精，溶于10倍量的65℃的蒸馏水中，制成β-环糊精饱和水溶液。b.取挥发油，用7倍量95％乙醇与之搅拌，溶解。制成挥发油乙醇溶液。将挥发油乙醇溶液缓缓滴入已放至50-55℃的β-环糊精饱和水溶液，加完后，保温(40-60℃)搅拌90分钟。c.将搅拌后的溶液冷却后，冷藏过夜，再取出，进行抽滤。抽滤出的包合物放于不锈钢盘内，冷冻干燥并粉碎成细粉，过120目筛，得细粉②。速释片的制备：将细粉①、细粉②混合，得复方药粉。在复方药粉中加入10.0kg低取代羟丙纤维素，10.0kg交联聚乙烯吡烙烷酮，适量微晶纤维素，0.5％(总量)阿斯巴甜，1％(总量)预胶化淀粉，和0.4％(总量)微粉硅胶，过筛，混匀。用平冲压片(25万片)，片重为0.10g.。实施例3①取丹参0kg、何首乌15kg、枸杞子15kg、赤芍15kg、葛根15kg、地龙15kg、泽泻15kg、炒酸枣仁15kg、远志15kg、九节菖蒲15kg、牛膝15kg、甘草12.5kg用15倍量的水(5倍、5倍、5倍)分煎煮三次，第一次3小时、第二次2小时、第三次1小时，提取液初滤后合并浓缩至相对密度为1.08(70℃)，静置沉淀，取上清液，喷雾干燥得细粉①。②取川芎15kg、红花15kg、郁金5kg药材粗粉碎，用5倍量水润湿30分钟后，加8倍量的水提取挥发油(6小时)收集挥发油备用。③挥发油β-环糊精的的制备a.取挥发油6倍量的β-环糊精，溶于10倍量的65℃的蒸馏水中，制成β-环糊精饱和水溶液。b.取挥发油，用7倍量95％乙醇与之搅拌，溶解。制成挥发油乙醇溶液。将挥发油乙醇溶液缓缓滴入已放至50-55℃的β-环糊精饱和水溶液，加完后，保温(40-60℃)搅拌90分钟。c.将搅拌后的溶液冷却后，冷藏过夜，再取出，进行抽滤。抽滤出的包合物放于不锈钢盘内，冷冻干燥并粉碎成细粉，过120目筛，得细粉②。速释片的制备：将细粉①、细粉②混合，得复方药粉。在复方药粉中加入5.0kg低取代羟丙纤维素，15.0kg交联聚乙烯吡烙烷酮，适量微晶纤维素，0.5％(总量)阿斯巴甜，1％(总量)预胶化淀粉，和0.4％(总量)微粉硅胶，过筛，混匀。用平冲压片(25万片)，片重为0.10g.。当前第1页12