以五种果蔬为原料的通便组方增加肠道粘液层、保护肠道的新应用的制作方法

本发明涉及通便组方及其新用途，属于中药领域。
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：一、胃粘膜胃作为人体重要消化器官，一旦出现问题将会直接影响人体健康。所以胃不好的人，这4件事不要做，尤其是第一件，十分损伤胃黏膜。胃不好的主要原因为：饮食不规律，时常熬夜，常吃辛辣刺激食物所致。这些不良习惯通过损伤胃黏膜、增多胃酸，从而使胃酸长期腐蚀胃壁，这时，胃壁会逐渐出现炎症与溃疡，进而导致更为严重的胃部疾病产生。胃粘膜是由上皮、固有层及粘膜肌层三部分组成。粘膜表面有许多浅小的凹陷，称为胃小凹，由上皮向固有层凹陷而成。胃腔内面的黏膜为胃粘膜，是胃壁的最内层。新鲜胃粘膜呈淡粉色。胃在空虚时或半充盈时，胃粘膜形成许多皱壁。胃小弯处约有4～5条纵行皱壁；胃大弯处多为横行或斜行皱壁；其他部分的皱壁形状不规则。胃粘膜由上皮、固有层及粘膜肌层3层组成。临床所见的各型胃炎(及溃疡)主要为胃粘膜的病变。胃粘膜病变较多见，尤以炎症、溃疡、粘膜脱垂、癌等为重要。胃粘膜上皮：系胃粘膜层内面部分。胃粘膜上皮是单层柱状上皮，很薄，其下面的血色可透过上皮映现出来，使上皮亦呈现淡玫瑰色。胃上皮下陷构成大量的胃腺，如胃底腺、贲门腺、幽门腺，这3种腺都存在于固有膜内，其分泌液到胃混合后叫胃液，对消化有重要意义。胃粘膜上皮可受多种理化因素及微生物感染的影响，其中萎缩型胃炎可使腺上皮萎缩。胃黏膜屏障：指胃黏膜具有防止氢离子迅速由胃腔侵入粘膜本身以及防止钠离子从黏膜内迅速向胃腔内弥散的特性。在结构上，黏膜屏障是由胃上皮细胞顶部的细胞膜和临近细胞的紧密连接构成的一层脂蛋白层，离子物质不能透过。系胃黏膜细胞顶部的细胞膜与相邻细胞间的紧密连接构成的脂蛋白层。胃黏膜屏障可防止胃腔内的h+侵入胃黏膜及胃黏膜内的na+扩散入胃腔。一定量的酒精、阿司匹林、胆酸和乙酸等药物作用于胃粘膜后，可破坏胃黏膜屏障，胃腔内的h+侵蚀破坏胃黏膜，造成胃黏膜肿胀、出血，引起胃溃疡等疾病。在胃腔和胃黏膜间隙之间存在一道十分严密的屏障，称为胃黏膜屏障，它是由上皮顶部细胞膜和相邻细胞间的紧密连接构成的。在正常情况下，此屏障可阻止胃腔中的h+顺浓度差向黏膜内扩散而侵蚀粘膜层，防止酸度极高的胃液损伤胃黏膜。某些物质或药物，如阿司匹林、消炎痛、乙醇、醋酸和胆酸等，可破坏胃黏膜屏障。此屏障一旦受到损伤，则h+便会迅速向黏膜内侵袭，而引起一系列病理过程，导致黏膜水肿、出血，甚至坏死，形成溃疡。某些物质如前列腺素(pg)具有防止或明显减轻有害物质对黏膜损伤的作用。胃黏膜上皮细胞不断地合成和释放大量的内源性pg，某些胃肠激素如生长抑素等都对胃黏膜有一定的保护作用。其保护机制与抑制胃酸分泌，促进胃黏膜分泌粘液和hco3-，促进黏膜细胞更新，改善黏膜血流等因素有关。1与胃黏膜相关的疾病1.1、胃黏膜脱落：胃黏膜脱垂，为胃幽门前庭黏膜脱垂于十二指肠冠部而引起腹痛、腹胀为主要表现的一种消化系统疾病。本病发生与胃黏膜的解剖上的特点和生理上的特点有关，相当中医学中的“胃脘痛”范围。本病可因饮食不节、脾胃受损，或情志因素，致使肝气不疏，横逆犯胃而发病。主症为胃脘痛、腹胀、纳差嗳气等。治疗功法常用有内养功、虚阴功等。内养功强调取左侧卧位，用第一种呼吸法，以调和胃气。每日练功3次，每次40～60分钟。虚明功取仰卧位或左侧卧位，行聚散呼吸法，引意运丹，以化滞解郁，调和脾胃。每日练功3次，每次40分钟。症状较轻者可辅以保健功、行步功等。幽门黏膜松弛，垂入十二指肠者称为胃黏膜脱垂。发病机制尚不清楚。幽门黏膜较松弛，附着于黏膜下层，与肌层缺乏坚固的连接，黏膜下层水肿或黏膜受慢性刺激引起炎症性肥大时，强烈的胃蠕动波和胃内容物的压力，使幽门区黏膜脱垂到十二指肠球部。有人指出，胃黏膜脱垂是功能性状态，症状可随胃蠕动的强弱加剧或缓解。也有认为与幽门括约肌功能失调和幽门管的过度宽大有关。脱垂的胃黏膜有充血、水肿、糜烂或出血，可并发溃疡。幽门壁肥厚，幽门腔正常或狭窄，脱垂的黏膜可使幽门管部分梗阻。缺乏典型症状。上腹部偏右突然发作疼痛，为胀痛或灼痛，多呈间歇性，阵发性加剧，不向他处放射。黏膜的炎症、充血或合并溃疡，导致反复小量或大量出血。上腹部饱胀感于进食后加重，有恶心、呕吐和幽门梗阻现象。幽门区有时触得可活动块物。病儿有消化不良，病程长者有消瘦和体重下降。幽门管宽、长度有改变。钡餐检查见十二指肠球部中央有充盈缺损，外形光滑，可见胃黏膜皱纹，脱垂的黏膜周围有钡剂包裹，略呈蕈伞状。黏膜回缩到胃内后，十二指肠球部的充盈缺损消失。十二指肠球部无激惹现象。从临床症状的轻重、出血量的多寡和体检的结果不能鉴别出血来自胃黏膜脱垂，溃疡或憩室。内科疗法包括安静休息和合理的饮食制度。有明显症状时给镇静及解痉药。多数可获缓解。手术适应证：①反复出血或有继发性贫血。②多次呕吐有幽门梗阻症状。③症状顽固，有持续疼痛和体重减轻者。幽门成形术、胃肠吻合术或切除多余的胃粘膜，疗效均不满意；胃部分切除的疗效较好。1.2、急性胃黏膜病变：急性胃黏膜病变又称急性糜烂性胃炎或急性出血性胃炎，约占上消化道出血病例的20％。2、保护胃粘膜的食物胃贵于“养”而非“治”，适当的饮食内容及良好的饮食习惯是防治胃粘膜损伤的重要措施。应限制对胃粘膜有强烈刺激的饮食，并利用饮食减少或增加胃酸的分泌，调节胃功能。2.1、对胃酸分泌过少或缺乏的患者，可给予富氮浸出物的浓缩鱼汤、鸡汤、蘑菇汤等食物刺激胃酸分泌。2.2、胃酸分泌过多的患者则应避免上述原汁浓汤、采用煮过后去除原汤的瘦肉、鱼、鸡肉，以及藕粉、淡茶、各种甜的煮水果、浓米汤、米粥等，使胃液分泌减少，并可食用鲜牛奶、豆浆、带碱的馒头干以中和胃酸。大米或小米熬成的粥具有调理肠胃功能。3、药物保健：3.1、醇溶谷蛋白具有修复胃粘膜作用。醇溶谷蛋白中的物质可以定向刺激人体胃肠道的肌肉蛋白和糖原的合成，可以提高人体胃黏膜的生成，促进胃动力，是已知的对解决顽固性胃炎胃溃疡等胃肠疾病对有效的天然蛋白，临床效果显著。3.2、以健脾益气养胃作用的中草药为原料的保健食品。常用的有健脾益气类的山药、理气类的砂仁、清热类的栀子等。3.3、猴头菇对胃粘膜有很好的保护作用，黄芪、党参、人参所含的总皂甙具抗菌、抗病毒及提高免疫力作用，对感染所致的胃粘膜损伤有效。以这些成分为原料的保健食品具有较好的保护胃粘膜二、杯状细胞杯状细胞(gobletcell)，亦称杯细胞，是一种分布于黏膜柱状上皮细胞之间的黏液分泌细胞。细胞呈上大下小的形态，宛如高脚杯，故有此名。杯状细胞是一种单细胞腺，其主要功能是合成并分泌黏蛋白，形成黏膜屏障以保护上皮细胞。杯状细胞的细胞核和大部分细胞器集中在长柄状的基部，电镜观察下发现其中含有丰富的粗面内质网和游离核糖体。而细胞顶端存在发达的高尔基体，并储存有大量含黏蛋白的颗粒，使顶端从边缘部分膨大。细胞顶端的细胞膜上还存在少量的微绒毛，可以增加分泌的表面积。杯状细胞颗粒中含有的黏蛋白是一种糖蛋白，可用高碘酸-无色品红染色法(pas染色法)染成紫红色，醛复红染色呈紫色。杯状细胞在进行he染色时，黏原颗粒被染料溶解，多呈现出空泡状。杯状细胞广泛分布在许多器官(如呼吸道和消化道)的上皮细胞中。在呼吸道中，它们作为单个细胞散布在气管、支气管和大的细支气管的假复层柱状上皮内。同样，在消化道内它们也存在于胃、小肠和大肠的单层柱状上皮中。杯状细胞还在结膜中有分布，它散布在复层扁平上皮之间。杯状细胞最重要的功能是分泌黏液。这种黏液呈凝胶状，主要由黏蛋白和黏多糖组成。黏蛋白为高度糖基化的糖蛋白，其富含丝氨酸、苏氨酸的蛋白骨架与多种o-型寡糖侧链结合，而典型的寡糖链占成熟黏蛋白干重的70％左右。消化道消化道中的杯状细胞主要分泌黏蛋白muc2，在消化道内与水、无机盐、抗菌肽等共同组成黏稠的凝胶型网状结构黏液层，即肠道黏液屏障。肠道黏液屏障在肠内容物和肠上皮之间起着润滑和物理屏障的双重作用，是胃肠道抵抗内外源性刺激剂以及致病菌侵入的第一防线。肠道黏液屏障是一个复杂的结构，分为两层，外层为疏松黏液层，是肠道菌群定居的部位；而内层为紧密附着黏液层，以“过滤器”形式阻止的微生物渗入，为肠上皮提供一个无菌的环境。小肠中的一些杯状细胞还能够捕获肠腔内的抗原并将其递呈给黏膜下层中的cd103+树突状细胞。此外，杯状细胞还可以在感染时受到细胞因子，如白细胞介素-13(il-13)，的调控而增生并分泌更多的黏液。呼吸道消化道中的杯状细胞主要分泌黏蛋白muc5ac和muc5b，这些黏蛋白与其他蛋白质、脂质和糖基化因子结合形成气道表面液体(asl)，又称为黏液毯。黏液毯也为双层，外层为黏稠的黏液层，与吸入的空气接触；内层为较稀的浆液层，与呼吸道上皮相邻。黏液毯能够黏住空气中的颗粒和病原体，并在气道纤毛的摆动下将其中包裹的物质向口中移动，随后吞下，从而保护呼吸道上皮免受吸入的颗粒和病原体的侵害。杯状细胞在呼吸系统的免疫反应也有重要作用。通常，杯状细胞在呼吸道上皮细胞中较为稀少，但若受到过敏原的刺激或有炎症产生则会迅速增加，同时分泌大量黏液，这是应对感染或过敏而产生的正常生理反应。结膜结膜杯状细胞主要分泌黏蛋白muc5ac，以及一些非黏蛋白的蛋白质，包括过氧化物酶，三叶因子，防御素等，共同形成泪膜。黏液覆盖在眼球表面形成薄胶样黏液丝，随眨眼而均匀分布于眼表，从而使眼睑与眼球间始终保持一定润滑程度，减少眼睑结膜与眼球表面之间活动的摩擦力，维持结膜和角膜上皮湿润的微环境。同时，结膜杯状细胞也是眼表先天免疫系统的一部分，能够对il-13做出应答。il-13可刺激结膜杯状细胞产生黏蛋白muc5ac和muc2，并对眼表中的许多免疫细胞进行调控，共同维持眼表免疫稳定。三、黏液层结肠存在一种内粘液层，这层粘液由杯状细胞中产生，可以有效的将肠道寄生菌与肠粘膜上皮细胞分开，muc2是一种大分子o-糖基化凝胶形成粘液，可以通过c端-二聚化或n端-三聚化形成巨大的聚合物网，从而形成肠粘膜上皮的保护层。而在该粘液层上还有许多其他的附加蛋白，发挥重要的作用。如fcgbp可以增加粘液层的稳定性并可形成交互。这层内粘液层可能与肠道寄生菌并不对肠粘膜上皮细胞造成损伤有关。在人类中是否也有发挥同样作用的粘液层存在仍不清楚。为了进一步探讨这一问题并明确究竟是何种粘液性质可以发挥保护作用，瑞典哥德堡大学的johanssonme及其团队在不同自发性肠炎的小鼠模型、正常人群以及溃疡性结肠炎、急性肠炎患者中进行了深入研究，发现在人类同样有着与小鼠类似的能够分隔肠道寄生菌与上皮细胞的保护性粘液层，在病理条件下，细菌可穿透该粘液层直接作用于上皮细胞引起肠粘膜损伤。这一结果发表在2013年2月的gut上。作者利用muc2粘液素、core1o-glycans、tlr5、il-10、slc9a3表达缺失的小鼠及用葡聚糖硫酸钠处理后的溃疡性结肠炎小鼠模型中(muc2粘液素是形成肠道粘液层的主要成分；core1o-glycans为扩展粘蛋白的前体，可以合成分泌性糖蛋白，与粘液形成及内环境稳态均相关；tlr5是toll样受体家族成员之一，可以识别病原体并活化固有免疫及nf-κb通路，引起炎症反应；il-10为重要的炎症相关分子，一般发挥抑制炎症、控制炎症过度进展的作用；slc9a3主要发挥调节ph值，影响内环境稳定)，分别分析不同肠道炎症小鼠模型肠粘膜中muc2染色情况、粘液中细菌定植情况。所有上述小鼠模型中的肠粘膜上皮细胞内均可见细菌侵袭。进一步在敲出il-10(炎症过程被阻断)的模型中发现粘液层厚度明显超过野生型对照小鼠，但属性有所不同。所有的肠炎小鼠模型中体内实验均可发现细菌穿透粘膜层，体外实验用与细菌大小的荧光微球进行实验，发现在炎症存在的肠粘膜中，荧光微球可穿透粘膜层。在人乙状结肠活检标本中可见清晰的粘液层将细菌或荧光微球与上皮细胞分隔开来，而在存在溃疡性结肠炎或急性肠炎的患者的结肠粘膜活检标本中则可发现细菌明显穿透了粘液层。若溃疡性结肠炎患者的肠粘膜表面有与对照相似的无法穿透的粘液层，则患者的症状明显缓解。通过上述研究表明，在正常人群中乙状结肠粘膜表面存在细菌无法穿透的粘液层。在自发性肠炎的小鼠模型以及患有溃疡性结肠炎的患者体内，结肠粘膜表面的粘液层变薄或消失，使细菌可以侵袭上皮细胞，造成损害。不同性质粘液发挥的作用不同，但粘液的属性均可调整。四、便秘是临床常见的一种症状，而不是一种具体的疾病，主要是指排便次数减少、粪便量减少、粪便干结及排便费力等。上述症状同时存在2种以上时，可诊断为症状性便秘。便秘通常以排便频率减少为主，一般每2～3天或更长时间排便1次(或每周<3次)。食物被消化吸收后，食物残渣留在大肠内，其中一部分水分被大肠粘膜吸收，同时经过细菌的发酵和腐败变为粪便，再通过肠道的蠕动讲粪便排出体外。一旦肠道健康出了问题，肠道无法正常工作，就容易出现便秘。肠道就是人体系统中最大、最主要的排毒器官。人体90％以上的毒素经由肠道排出体外，肠道排毒最关键、最有效的途径就是排便。人体内每天产生的有毒、有害物质多达1000多种，人体只有不断将这些危害健康的毒素排出体外，才能保持身体各种机能的正常运行。如果人不能做到每天排便，人体内脂肪、糖、蛋白质等物质新陈代谢产生的废物和肠道内的食物残渣，就会积存在肠道内，形成腐败的陈便，我们将之称为宿便。中老年习惯性便秘的人，最容易患直肠癌。由于胃肠蠕动减慢，消化能力减弱，干燥的粪便可在肠道内滞留较长时间，这样以来，加重了粪便内致癌物对肠道黏膜的刺激，诱发直肠癌。1、以单纯通便为目的，属于“头痛医头脚痛医脚”，不能调节肠道健康，并没有彻底的解决产生便秘的根本原因，所以说出现“用就通，不用就不通”的现象也就不足为奇了。2、很多长期便秘的患者，单纯的追求通便的速度快，从而选择一些含有番泻叶、大黄、决明子等泻药成分的刺激性导泻药。这些导泻药在我们肠道内的作用就像是高压水枪一样，虽然能够带走宿便，但是同时也会将肠道内的益生菌一同带走破坏了肠道内的菌群结构，一旦停用，便秘会更加严重，而且长期服用，还会引发更多的肠道疾病。3、而以中药为组方的产品，由于中药材使用人群的局限性，并不适合所有类型的便秘。本发明通便组方是金建文教授研制发明的果蔬组合物，针对便秘的发病机理，首创运用“通调养”理论：组方中的芦荟起到通的作用，因为芦荟中中含有丰富的芦荟甙，芦荟甙被称为肠道清道夫，帮助排出肠道内毒素，净化肠道血液，促进肠道蠕动，快速排出肠道内的宿便。南瓜、茯苓、银耳，均富含粗多糖，可以润滑肠道，软化干硬的宿便，同时修复受损的肠黏膜，恢复肠道的自主排便能力。其中南瓜独有的保健功能因子，还可以能改善肠道微循环，血液循环旺盛了，肠蠕动就正常了。茯苓和银耳具有滋阴、健脾、扶正固本、保护大肠的作用。低聚木糖可以大量增殖肠道内的双歧杆菌等有益菌，同时抑制有害菌的繁殖，使肠道内菌群结构更加合理。大量的有益菌可以形成健康的肠道内环境，使肠道始终处于健康状态。技术实现要素：本发明的目的是在现有技术的基础上提供变通胶囊的几种新临床用途。下面对本发明涉及的内容逐一进行详细说明我们经过动物实验和临床研究，发现本发明组合物具有以下的临床新用途，并最终通过科学试验得到证明，从而完成本发明，其具体的新用途包括以下几种：1、本发明组合物在制备增殖杯状细胞的药物或食品中的应用。2、本发明组合物在制备增加肠道粘液层药物或食品中的应用3、本发明组合物在制备保护粘膜药物或食品中的应用。附图说明图1he染色观察天天胶囊对便秘模型大鼠的结肠组织病理学变化影响；正常组(a)，模型组(b)，阳性药组(c)，低剂量组(d)，高剂量组(e)；红色箭头表示杯状细胞图2结肠组织中粘液层的检测，黑色箭头指示的位置为粘液层的位置图3实验造模图具体实施方式下面通过具体的药理和临床实施例对本发明所提供的新用途予以进一步的说明实施例1杯状细胞增殖药理实验1、大鼠的分组、饲养及给药将sd大鼠适应性喂养1周，称重，按体重将其随机分配为5组(n＝10)。模型组和给药组经皮下注射给予洛哌丁胺(lop)2周，诱导大鼠便秘模型；从第2周起，分别将给药组灌胃给予阳性药麻仁胶囊(mrc)和变通胶囊(ttc)，为期1周。ttc和mrc混悬于0.3％的羧甲基纤维素钠(cmc-na)溶液中。具体的造模及治疗方式如下：第1组：正常组(nc)，皮下注射生理盐水(10ml/kg),给与0.3％cmc-na(10ml/kg/d)。第2组：模型组(cp)，lop(10ml/kg),给与0.3％cmc-na(10ml/kg/d)。第3组：阳性药组(mrc)，皮下注射lop(10ml/kg),给与mrc(126mg/kg/d)。第4组：ttc低剂量组(ttcl)，皮下注射lop(10ml/kg),给与ttc(36mg/kg/d)。第5组：ttc高剂量组(ttch)，皮下注射lop(10ml/kg),给与ttc(72mg/kg/d)。2、生理状况、摄食量和体重实验期间，每日观察并记录大鼠的饮食量、日常活动情况、精神状态、毛发颜色等。每周称量大鼠的体重并记录。3、he染色结果(图1)显示：与正常组相比，模型组的杯状细胞数量显著降低；与模型组相比，阳性组的杯状细胞数量并没有显著性差异，天天胶囊低、高剂量组都显著增加。上述数据表明：便秘大鼠结肠组织中的杯状细胞数量降低，而天天胶囊可以增加便秘大鼠杯状细胞的数量。实施例2黏液层药理实验结肠粘液的检测方法组织样本：实验3周后，大鼠禁食12h，称重，然后用10％水合氯醛(0.3ml/100g)麻醉，立即取出结肠组织，在10％缓冲的福尔马林中固定48小时并包埋在石蜡中，切成5μm厚的切片，并用阿尔新蓝染色，以评估结肠粘液层的厚度。结肠粘液的实验结果研究发现，在慢性便秘患者中粘附直肠粘液层显著降低。而使用鲁比前列酮可增加粘液和粘蛋白的分泌。因此，便秘可能与粘液和粘蛋白的分泌有关。在本实验中为了验证便秘与粘液的相关性，我们检测了结肠组织的粘液层的厚度(图2)。与正常组相比，模型组的粘液层厚度显著变薄；与模型组相比，天天胶囊治疗组粘液层显著增厚，特别是在天天胶囊高剂量组中粘液层的厚度最高。结果表明天天胶囊可增加粘液层的厚度。实施例3临床试验1胃溃疡属于临床常见的消化系统疾病，主要发病人群多为老年人。前期的临床症状并不明显，胃溃疡严重时主要症状为穿孔或者出血，如不及时就医，将严重影响日常生活和生存质量，最后导致癌症的出现。我公司2018年5月-2018年10月对89例胃溃疡患者的临床资料进行了分析并总结，报告如下：1、患者资料：男62例，女27例，年龄40-65岁，平均年龄(53.6±2.8)岁；体重44-75kg，平均(57.3±3.8)kg；病程0.5-15年。主要临床表现为胃痛且具有胃胀感，食欲不振，精神不振。恶心、反胃、呕吐、反酸、嗳气、日常排便不畅、黑便等症状。2、检查结：胃镜检查，全部患者均具有胃溃疡症状。3、方法给予患者变通牌天天胶囊，每天两次，每次两粒。服用两个月后随访疗效。4、疗效评价标准根据临床医学对于胃溃疡的临床疗效标准分析，分为三种临床疗效。显效：患者的临床疼痛症状消除，经过胃镜检查发现溃疡消失或者出现疤痕组织；有效：患者胃胀感症状缓解，胃镜检查显示溃疡明显好转和改善；无效：经过治疗后患者的临床表现并未出现改善。5、结果表1临床疗效统计n显效有效无效总有效率896518693.3％当前第1页12